CN103479845B - 使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，它是由芦荟粉和三七粉制备而成，首先将芦荟粉和三七粉按比例配制，加蒸馏水制成混合溶液；静置过夜后取上清液过滤澄清；加盐酸调整pH值6.3~6.5，加热灭菌后冷却；再将冷却液的pH值调至4.2~4.5，经超滤膜超滤，截留得分子量≤10000Da的含药溶液，分装入安瓿瓶中冻干即可。本发明突破了传统将芦荟仅当做排毒养颜、通便降脂产品的使用范围，将芦荟、三七配伍制成注射液冻干粉，使其药用领域拓宽到促进雌激素分泌治疗方面。试验证明，本发明冻干粉制剂可促进雌雄性激素的分泌，治疗效果突出且无毒副作用，大大拓宽了芦荟的药物治疗领域。
Description
技术领域
本发明涉及冻干粉针剂，尤其是涉及一种使用芦荟制备促进雌激素分泌的注射液冻干粉针剂的方法。
背景技术
芦荟(Aloe)是一种多年生百合科肉质的草本植物，是一种具有食用、美容、保健、医药以及观赏等功能的植物。芦荟化学成分复杂，已发现的成分超过160多种,主要有多糖、蒽醌类化合物、有机酸、氨基酸、酶和多肽、维生素、甾族化合物、矿物质、微量元素等有效活性成分。目前芦荟行业只有芦荟（芦荟丁）罐头、芦荟液、全叶芦荟粉、芦荟凝胶粉等基础原料，可以制造成芦荟胶、芦荟胶囊、芦荟片剂、芦荟口服液等口服芦荟产品。口服芦荟制品具有排毒养颜，润通肠胃，增强免疫功能等作用，但实际效果主要集中在通便功能上，对其他人体疾病没有明显改善和治疗作用。
植物三七（学名：Panax pseudo-ginseng）的主产地在中国的云南及广西深山中，是人们熟知的止血、活血化瘀的中药。《本草纲目》中记载：三七性温，味甘微苦，入肝、胃、大肠经。三七的功能主治化瘀止血，活血消肿定痛，主治各种出血症，跌扑瘀肿，胸痹心痛，中医历来都是以三七作为伤科金疮药使用的。
从目前情况看，对芦荟产品进行的更深层次的研究和将其与三七一起配伍作为药物应用方面的研究还尚显欠缺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，它是由芦荟粉、三七粉按照下述重量份配比和方法制备而成：
第一步，将芦荟粉50~99份，三七粉1~50份混合成原料药，按100份原料药添加2000份蒸馏水的比例配制成混合水溶液；
第二步，将混合水溶液搅拌至芦荟粉和三七粉完全溶解后，静置过夜分离；
第三步，将第二步分离得到的上清液过滤澄清；
第四步，将第三步得到的滤液加盐酸，调整pH值至6.3~6.5，加热到110~120℃灭菌30分钟，然后自然冷却；
第五步，用盐酸将第四步得到的冷却液的pH值调至4.2~4.5，经超滤膜超滤，截留获得分子量≤10000Da的含药溶液；
第六步，将第五步得到的药液分装入安瓿瓶中冻干即可。
为保证本发明制备的针剂的疗效，所述芦荟粉的制备方法为：
第一步，将新鲜芦荟叶浸泡30-60分钟，清洗干净后去皮粉碎成芦荟浆汁；
第二步，将芦荟浆汁倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至8-12℃，同时按芦荟浆汁总重量的0.125%加入果胶酶或蛋白酶，50-60分钟后，将温度升至75-80℃，保温3-5个小时进行灭活处理；
第三步，将第二步经过灭活处理后的的溶液过滤、浓缩、干燥后得到外观为淡黄色的芦荟粉成品。
所述三七粉的制备方法为：
第一步，将三七根浸泡30-60分钟，清洗干净后烘干粉碎成0.02-15微米的超微粉；
第二步，将第一步得到的三七超微粉，按100:2000重量份之比例加入蒸馏水溶解，然后倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至75-80℃，保温3-5个小时，浓缩、干燥后即可得到外观为淡黄色的三七粉成品。
所述芦荟粉和三七粉的重量份配比为：芦荟粉: 三七粉=50:50。
所述芦荟粉和三七粉的重量份配比可以为：芦荟粉: 三七粉=70:30。
所述芦荟粉和三七粉的重量份配比也可以为：芦荟粉: 三七粉=90:10。
所述芦荟粉和三七粉的重量份配比还可以为：芦荟粉: 三七粉=99:1。
本发明的优点在于突破了传统的将芦荟仅当做排毒养颜、通便降脂产品的使用范围，运用现代医药学手段，将芦荟、三七配伍制成注射液冻干粉用于静脉注射，使其药用领域拓宽到促进雌激素分泌治疗方面，试验证明，本发明冻干粉制剂可促进雌雄性激素的分泌，替代了现有的雌雄性激素产品，治疗效果突出且无毒副作用，大大拓宽了芦荟的药物治疗领域。
具体实施方式
本发明所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法包括下述步骤：
第一步，制备芦荟粉：
将新鲜芦荟叶浸泡30-60分钟，清洗干净后采用食品用不锈钢破碎机将其粉碎成芦荟浆汁；粉碎时可将芦荟叶去皮粉碎，或将芦荟叶不去皮全叶进行粉碎均可；将芦荟浆汁倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至8-12℃，同时按芦荟浆汁总重量的0.125%加入果胶酶或蛋白酶，以促进芦荟的降解，50-60分钟后，将温度升至75-80℃，保温3-5个小时进行灭活处理；然后将溶液用振筛、硅藻土或板框过滤，也可将两种方式相结合进行过滤，如果需要脱色，还可加入活性炭进行脱色处理；浓缩后（浓缩汁的可溶性固形物控制在10%以内）采用喷雾干燥或冻干的方法将其制成外观为淡黄色的芦荟粉基础原料。
第二步，制备三七粉：
将三七根浸泡30-60分钟，清洗干净后烘干粉碎成0.02-15微米的超微粉；将三七超微粉按100:2000的重量份加入蒸馏水溶解，然后倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至75-80℃，保温3-5个小时，浓缩后真空干燥或冷冻干燥，得到外观为淡黄色的三七粉成品。
第三步，制备注射液冻干粉针剂
1、取上述芦荟粉和三七粉按50~99:1~50之比例混合成基础原料（实际制作时，芦荟粉和三七粉可以按50:50之比例混合, 也可以按70:30,90:10或 90:10之比例混合），按照每100g基础原料加蒸馏水2000g的比例进行配制，工业生产时可按比例放大，得到混合水溶液；
2、将混合溶液搅拌均匀或超声溶解15分钟，至芦荟粉和三七粉完全溶解，得到浅棕色溶液，静置过夜分离（可使用上海东华高压均质机设备）；
3、将上述分离得到的上清液过滤澄清；
4、将所得滤液用37%的盐酸调整pH值至6.3~6.5，然后加热到110~120℃高温灭菌30分钟，然后自然冷却；
5、用37%的盐酸将上述得到的冷却液的pH值调至4.2~4.5，使用超滤工艺，经超滤膜超滤，截留获得分子量≤10000Da的含药溶液（工业生产可使用合肥风云膜分离技术有限公司生产的全自动膜分离超滤设备，实验室使用4号滤斗）；
6、将上述药液分装入10mm的安瓿瓶中，-30℃冻干即可得到促进雌激素分泌注射液粉针剂（可使用兰州科近真空冻干技术有限公司生产的JDG-100F全自动真空冻干机）。
注射使用时，将本发明制备的促进雌激素分泌注射液冻干粉针剂用0.9%生理盐水稀释溶化成注射液即可。
本发明制备的促进雌激素分泌注射液冻干粉针剂分为两种：
1、采用去皮芦荟制得的注射液冻干粉针剂，呈淡棕色，规格：每瓶含可溶性芦荟有效成分0.75克，以下简称J01。
2、采用不去皮芦荟（全叶芦荟）制得的注射液冻干粉针剂，呈棕色，规格：每瓶含可溶性芦荟有效成分0.9克，以下简称J02。
本发明制备的促进雌激素分泌注射液冻干粉针剂的试验结果如下：
一、J01和1J02拟雌激素样作用研究
1. 目的
应用小鼠双侧卵巢切除模型，考察J01和J02受试样品的拟雌激素样作用。
材料
动物：雌性ICR小鼠，18-22g左右，由南京医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK（苏）2013-0005。
J01，注射粉针形式，呈淡棕色，规格：每瓶含可溶性成分0.75克。J02，注射粉针形式，呈棕色，规格：每瓶含可溶性成分0.9克。给药时直接用注射用无菌生理盐水溶解，并稀释成所用浓度。
己烯雌酚注射液，规格：1ml ：3mg，批号：20120516，上海通用药业股份有限公司提供。
方法
3.1 切除双侧卵巢小鼠模型
选取健康雌性ICR小鼠，体重量(20±2)g，乙醚麻醉后，腹位固定，肋骨下背部中线两侧切口摘除双侧卵巢，缝合伤口，常规饲养，待伤口充分愈合后，进行阴道涂片检查，1次/d，连续5 d，检查卵巢是否摘除完全。连续5 d呈间情期(阴道涂片镜下细胞学检查，见大量多核白细胞，少量上皮细胞)的小鼠作为合格鼠。选取合格鼠48只，随机均分6组，每组8只，模型组(给予等体积注射生理盐水)，己烯雌酚组(1 mg/kg)，J01（144 mg/kg、288 mg/kg），J02（180 mg/kg、360 mg/kg），同时选取不切除双侧卵巢的小鼠6只作为正常对照组(给予等体积注射生理盐水)，腹腔注射1次/d，连续14 d。末次注射后1 h，眼眶后静脉丛取血，3000 r/min离心10 min，分离血清，用ELISA法测定血清E2、LH、FSH的水平。迅速剖开腹腔，分离、剪下胸腺、脾脏和子宫，然后称量质量，计算胸腺、脾脏和子宫系数。
给药方式及时间
采用腹腔注射给药，5ml/kg，每天一次，共给药14天。
评价指标
脏器指数：胸腺、脾脏和子宫指数。脏器指数=脏器重/小鼠体重*10。血清指标：E2（雌二醇）、LH（促黄体生成素）、FSH（卵泡生成素）。
统计方法
计量数据采用SPSS10.0进行ANOVA T-TEST检验组间差异。
结果
雌性小鼠被切去卵巢后，子宫指数及E2水平明显下降（p < 0.01），而LH及FSH水平则有增加（p < 0.01）。J01\J02干预后，小鼠变化不同。J01作用小鼠两周，144 mg/kg和288 mg/kg两剂量组小鼠子宫指数明显增加，与模型组小鼠比较有显著性差异（p < 0.01）（见表1）；同时，该两剂量小鼠血清E2也有明显增加（见表2），说明J01具有明显的拟雌激素样作用，可促进去卵巢小鼠恢复部分雌性特征；对其它激素方面，J01能明显降低雌性小鼠血清LH的水平，与模型组比较p < 0.05（见表3）；J01对血清FSH没有明显影响作用（见表4）。
J02干预去卵巢小鼠后，高剂量组（360mg/kg）小鼠的子宫指数有明显升高，与模型组比较有明显差异（p < 0.05），但低剂量组（180mg/kg）小鼠的子宫指数未见明显变化（见表1）。同时从雌激素水平看，J02干预雌小鼠后，小鼠E2水平有一定的升高，但与模型组比较均未见显著性差异（p > 0.05）（见表2）。此外LH与FSH的血清水平在J02的干预下也未见明显变化（见表3、4）。说明J02对去除卵巢小鼠没有明显的刺激作用，拟雌激素作用未能体现。
表1 J01和J02对去卵巢小鼠脏器指数的影响(M±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | 胸腺指数(mg/10g) | 脾脏指数(mg/10g) | 子宫指数(mg/10g) |
| 正常组 | -- | 28.61±8.31 | 55.27±4.20 | 41.35±8.71 |
| 模型组 | -- | 30.90±8.21 | 88.10±1.94 | 28.72±7.99$$ |
| 己烯雌酚 | 1mg/kg | 32.99±8.11 | 66.67±16.93 | 62.67±11.89** |
| J01低剂量 | 144 | 26.60±12.71 | 117.33±33.84 | 45.98±11.87** |
| J01高剂量 | 288 | 27.16±11.90 | 136.44±21.54 | 46.04±16.41** |
| J02低剂量 | 180 | 31.69±9.04 | 96.17±15.61 | 30.26±9.40 |
| J02高剂量 | 360 | 23.75±10.24 | 109.28±35.03 | 45.17±24.02* |
表2 J01和J02对去卵巢小鼠E2的影响(M±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | E2 （雌激素）（pg/ml） |
| 正常组 | -- | 126.35±30.62 |
| 模型组 | -- | 61.18±18.76$$ |
| 己烯雌酚组 | 1mg/kg | 113.81±33.85 |
| J01低剂量 | 144 | 85.66±27.39* |
| J01高剂量 | 288 | 96.05±24.91** |
| J02低剂量 | 180 | 72.12±20.61 |
| J02高剂量 | 360 | 80.82±23.56 |
表3 J01和J02对去卵巢小鼠LH的影响(M±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | LH (促黄体生成素) （ng/ml） |
| 正常组 | -- | 13.27±4.8 |
| 模型组 | -- | 52.58±5.77$$ |
| 己烯雌酚组 | 1mg/kg | 31.33±4.51 |
| J01低剂量 | 144 | 42.62±5.13* |
| J01高剂量 | 288 | 37.71±6.22* |
| J02低剂量 | 180 | 46.39±7.45 |
| J02高剂量 | 360 | 47.87±7.04 |
表4 J01和J02对去卵巢小鼠FSH的影响(M±SD)
| 组别 | 剂量mg/kg | FSH（卵泡刺激素）（ng/ml） |
| 正常组 | -- | 4.81±1.35 |
| 模型组 | -- | 32.23±5.35$$ |
| 己烯雌酚组 | 1mg/kg | 22.54±6.97 |
| J01低剂量 | 144 | 30.15±8.83 |
| J01高剂量 | 288 | 25.94±7.41 |
| J02低剂量 | 180 | 33.17±10.02 |
| J02高剂量 | 360 | 31.39±9.77 |
结论
J01对去除卵巢小鼠的雌性器官（子宫）有显著刺激作用，并能部分恢复小鼠雌性激素水平，表现出明显的拟雌激素样作用。J02干预数据显示仅360mg/kg对雌性小鼠雌性器官有一定的刺激作用，对小鼠的雌性激素水平无明显恢复作用。
Claims (5)
1.一种使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，其特征在于：它是由芦荟粉、三七粉按照下述重量份配比和方法制备而成：
第一步，将芦荟粉50~99份，三七粉1~50份混合成原料药，按100份原料药添加2000份蒸馏水的比例配制成混合水溶液；
第二步，将混合水溶液搅拌至芦荟粉和三七粉完全溶解后，静置过夜分离；
第三步，将第二步分离得到的上清液过滤澄清；
第四步，将第三步得到的滤液加盐酸，调整pH值至6.3~6.5，加热到110~120℃灭菌30分钟，然后自然冷却；
第五步，用盐酸将第四步得到的冷却液的pH值调至4.2~4.5，经超滤膜超滤，截留获得分子量≤10000Da的含药溶液；
第六步，将第五步得到的药液分装入安瓿瓶中冻干即可；
所述芦荟粉的制备方法为：
第一步，将新鲜芦荟叶浸泡30-60分钟，清洗干净后去皮粉碎成芦荟浆汁；
第二步，将芦荟浆汁倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至8-12℃，同时按芦荟浆汁总重量的0.125%加入果胶酶或蛋白酶，50-60分钟后，将温度升至75-80℃，保温3-5个小时进行灭活处理；
第三步，将第二步经过灭活处理后的的溶液过滤、浓缩、干燥后得到外观为淡黄色的芦荟粉成品；
所述三七粉的制备方法为：
第一步，将三七根浸泡30-60分钟，清洗干净后烘干粉碎成0.02-15微米的超微粉；
第二步，将第一步得到的三七超微粉，按100:2000重量份之比例加入蒸馏水溶解，然后倒入加热反应罐中导入蒸汽加热至75-80℃，保温3-5个小时，浓缩、干燥后即可得到外观为淡黄色的三七粉成品。
2.根据权利要求1所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，其特征在于：所述芦荟粉和三七粉的重量份配比为：芦荟粉:三七粉=50:50。
3.根据权利要求1所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，其特征在于：所述芦荟粉和三七粉的重量份配比为：芦荟粉:三七粉=70:30。
4.根据权利要求1所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，其特征在于：所述芦荟粉和三七粉的重量份配比为：芦荟粉:三七粉=90:10。
5.根据权利要求1所述的使用芦荟、三七制备促进雌激素分泌的冻干粉针剂的方法，其特征在于：所述芦荟粉和三七粉的重量份配比为：芦荟粉:三七粉=99:1。
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