CN103479587B - 头孢克肟分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢克肟分散片，以1000片计，由如下重量份的原料制成：40～70g头孢克肟、5～20g预胶化淀粉、5～20g乳糖、5～10g低取代羟丙基纤维素、1～5g润滑剂、适量聚乙烯吡咯烷酮。本发明还提供了一种头孢克肟分散片的制备方法，该制备方法采用一步制粒法制粒，将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成，该工艺方法不仅避免了湿法制粒过程中溶媒残留而发生色变，以及干燥过程中药物成分受热而损失。还避免了干法制粒过程中压片时“逸尘”严重、易造成交叉污染等问题。

Description

头孢克肟分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及头孢克肟分散片及其制备方法。

背景技术

头孢克肟（Cefixime）是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢产品，1987年在日本上市。1998年在欧洲五个发达国家中，头孢克肟已超过头孢辛酯和头孢克洛成为市场占有率最高的口服头孢菌素。1999年全世界已有超过80个国家在临床上应用头孢克肟。

我国于1994年开始进口头孢克肟原料及制剂。头孢克肟原料在中国申请的行政保护于2001年初到期，而由于其临床效果明显，疗效确切且副作用小，因此，其市场需求在近几年一直处于快速上升的通道。临床验证表明，头孢克肟具有抗菌谱广、杀菌力强、病灶组织药物浓度高、对β－内酰胺酶极其稳定、安全性高、不良反应发生率低等特点。对于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、宫颈炎或尿道炎等的治疗效果显著。并且，通过临床用药监测情况显示，近年来，作为口服抗生素的头孢克肟的临床用药量一直呈上升趋势。目前，头孢克肟具备了成熟的产业化工艺路线，仍处于市场导入期，拥有比一、二代头孢更高的利润。这些因素，使得头孢克肟得以从众多头孢类产品中脱颖而出。作为第三代口服头孢产品，头孢克肟在临床应用上已普遍被认可，制剂需求量也逐年增长，尤其是在2007年销售上表现不错，2007年在样本医院的销售额达到了13940万元，预计未来几年，头孢克肟的市场份额还将持续增长。

中国专利CN101401810A公开了头孢克肟分散片及其制备方法，每片含头孢克肟25～250mg，淀粉0～200mg，微晶纤维素0～200mg，低取代羟丙纤维素0～200mg，交联聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，交联羧甲基纤维素钠0～200mg，微粉硅胶0～15mg，硬脂酸镁0.1～20mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊素0～15mg，该方法在制备过程中“滴加5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材”，其中“滴加”多用于实验室操作，难于在大生产中推广应用。而十二烷基硫酸钠质轻，在生产过程中容易产生粉尘，该粉尘对眼及上呼吸道有一定的刺激性，因此对生产工人的健康有一定影响。

中国专利CN101606913A公开了每片含头孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、预胶化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纤维素0～150mg、羧甲基纤维素钠10～60mg mg、聚维酮K30 2～20mg、硬脂酸镁0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg。该方法在制备过程中采用流化沸腾干燥法，该方法烟尘率高、热利用率低且易粘壁，造成物料损失。

中国专利CN102670536A公开了每片含头孢克肟500g、微晶纤维素850g、预胶化淀粉190g、羟甲淀粉钠300g、2%羟丙甲纤维素水溶液800g、硬脂酸镁15g、十二烷基硫酸钠20g。所述工艺采用干法制粒，干法制粒虽然相对简单，但颗粒引湿性强、流动性差。

根据头胞克肟的性质，同时考虑到生产工艺简单、操作易行，适合现在设备，故采用一步制粒工艺法制备。一步制粒(亦称流化床制控和沸腾制粒)是用洁净的热空气把密闭容器的固体粉粒从底部吹沸，粉粒由固定床到流化床作规则复杂的上下流化，并达到混合目的，然后由喷枪喷入润湿和粘附剂，使其结成小颗粒，并在流化床内干燥。它将传统制粒中的混合、润湿、制软材、刮颗粒、干燥等多道工序合并在同一容器中进行，在理想的环境中完成制备头孢克肟分散片。

发明内容

本发明提供了一种头孢克肟分散片及其制备方法，该头孢克肟分散片有关物质和水分含量低，并且崩解时限短；该制备方法避免了湿法制粒过程中溶媒残留而发生色变，干燥过程中药物成分受热而损失，还避免了干法制粒过程中压片时“逸尘”严重、易造成交叉污染等问题。

一种头孢克肟分散片，其特征在于，以1000片计，由如下重量的原料制成：

所述的低取代羟丙基纤维素为每葡萄糖单元的羟丙氧基的平均取代摩尔数为大于0.05且小于或等于0.1的羟丙基纤维素，充当崩解剂的作用，所述的预胶化淀粉作为填充剂，所述的聚乙烯吡咯烷酮作为粘结剂。通过选择上述特定的组分，制备得到的头孢克肟分散片有关物质和水分含量低，并且崩解时限短。

作为优选，所述的预胶化淀粉为部分预胶化淀粉，以重量计，含有4～6％的游离态直链淀粉，14～16％的游离支链淀粉，78～82％非游离态淀粉。所述的部份预胶化淀粉可以通过现有技术制备（Starch-2013，65，461–468，Material properties of partially pregelatinized cassava starchprepared by mechanical activation），也可以直接从市场上购得，进一步优选为Colorcon公司的starch1500。

作为优选，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油或其混合物中的一种或是几种。

作为进一步的优选，所述的润滑剂由质量比为1：0.5～1的滑石粉和硬脂酸镁组成。采用滑石粉与硬脂酸镁的组合，便于活性组分于辅料的混合，便于压片。

作为优选，所述的头孢克肟分散片，以1000片计，如下重量的原料制成：

此时，得到的头孢克肟分散片的崩解时间最合适，而且得到的头孢克肟分散片的药物溶出度好。

本发明还提供了一种头孢克肟分散片的制备方法，包括以下步骤：

（1）粘合剂的配制：配制2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置喷雾罐中备用；

（2）过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；

（3）制粒：将所述的处方量的头孢克肟和辅料投入一步制粒机的料车内，开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，调整进液速度、雾化压力、进风温度、物料温度，直至黏合剂全部喷入，干燥，降温出料，得颗粒物；

（4）压片：将步骤（3）制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的头孢克肟分散片。将得到的头孢克肟分散片进行铝塑铝泡罩包装，即得头孢克肟分散片的产品。

采用该制备方法能够有效地避免“逸尘”现象，操作环境好，对操作工人的健康影响较小，得到的头孢分散片相关物质含量和水分含量少。

作为优选，步骤（3）中，所述的进液速度为25～32ml/min，此时，得到的颗粒物的粒径合适。

作为优选，步骤（3）中，所述的雾化压力为0.10～0.12MPa，此时，对前述处方量的组合物进行制粒，可以使得到的颗粒物的大小合适，颗粒合格度大大增加。

作为优选，步骤（3）中，所述的进风温度为75～90℃，该进风温度得到的颗粒物的合格率高。

作为优选，步骤（3）中，所述的物料温度为43～47℃。

同现有技术相比，本发明的优点如下：

1）本发明采用一步制粒将混合、制粒、干燥等多步工序在一台设备中完成，减少了工序并降低了被污染及吸潮的几率。

2）该工艺方法不仅避免了湿法制粒过程中溶媒残留而发生色变，干燥过程中药物成分受热而损失。还避免了干法制粒过程中压片时“逸尘”严重、易造成交叉污染等问题。

3）可控制颗粒的水分，制粒完成后，干燥时可适当升高进风温度或延长干燥时间，防止片剂在贮存期间发霉、变质。

4）通过辅料的精心筛选，所制成的颗粒粒度均匀，片子硬度，释放度，片子光洁度方面都有优于传统工艺制成的颗粒。

5）该方法制备时间短、物料损耗少、劳动强度低、受外界污染低和成品颗粒整齐，只需配备少量人员，更合适以规模化生产。

具体实施方式

实施例1

处方：以1000片计

制备方法：

1）粘合剂：先将聚乙烯吡咯烷酮加入到总体积1/5～1/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积，制成2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置于喷雾罐备用。

2）过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用。

3）制粒：打开锅盖，将取上述处方量头孢克肟50g、预胶化淀粉starch1500 10g、乳糖15g、低取代羟丙基纤维素6.5g、滑石粉2g、硬脂酸镁1.25g投入一步制粒机在料车内。开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温至50℃，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，进液速度25～32ml·min，雾化压力0.10～0.12MPa，进风温度随后控制在75～90℃，物料温度随后控制在43～47℃，密切观察物料流化状态，直至黏合剂全部喷入，继续干燥8～10min，降温出料。

4）压片：将以上步骤制得置于压片机中压片，即得片剂。

5）包装：对药片进行铝塑铝泡罩包装，即得992片头孢克肟分散片。

实施例2

处方：以1000片计

制备方法：

1）粘合剂：先将聚乙烯吡咯烷酮加入到总体积1/5～1/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积，制成2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置于喷雾罐备用。

2）过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用。

3）制粒：打开锅盖，将取上述处方量头孢克肟60g、预胶化淀粉starch1500 10g、乳糖10g、低取代羟丙基纤维素6.5g、滑石粉2g、硬脂酸镁1.25g投入一步制粒机在料车内。开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温至50℃，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，进液速度25～32ml·min，雾化压力0.10～0.12MPa，进风温度随后控制在75～90℃，物料温度随后控制在43～47℃，密切观察物料流化状态，直至黏合剂全部喷入，继续干燥8～10min，降温出料。

4）压片：将以上步骤制得置于压片机中压片，即得片剂。

5）包装：对药片进行铝塑铝泡罩包装，即得1006片头孢克肟分散片。

实施例3

处方：以1000片计

制备方法：

1）粘合剂：先将聚乙烯吡咯烷酮加入到总体积1/5～1/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积，制成2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置于喷雾罐备用。

2）过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用。

3）制粒：打开锅盖，将取上述处方量的头孢克肟40g、预胶化淀粉starch1500 20g、乳糖10g、低取代羟丙基纤维素6.5g、滑石粉2g、硬脂酸镁1.25g倒入锅内。开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温至50℃，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，进液速度25～32ml·min，雾化压力0.10～0.12MPa，进风温度随后控制在75～90℃，物料温度随后控制在43～47℃，密切观察物料流化状态，直至黏合剂全部喷入，继续干燥8～10min，降温出料。

4）压片：将以上步骤制得置于压片机中压片，即得片剂。

5）包装：对药片进行铝塑铝泡罩包装，即得995片头孢克肟分散片。

实施例4

处方：以1000片计

制备方法：

1）粘合剂：粘合剂：先将聚乙烯吡咯烷酮加入到总体积1/5～1/3的热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积，制成2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置于喷雾罐备用。

2）过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用。

3）制粒：打开锅盖，将取上述处方量的头孢克肟70g、预胶化淀粉starch1500 10g、乳糖10g、低取代羟丙基纤维素6.5g、滑石粉2g、硬脂酸镁1.25g倒入锅内。开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温至50℃，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，进液速度25～32ml·min，雾化压力0.10～0.12MPa，进风温度随后控制在75～90℃，物料温度随后控制在43～47℃，密切观察物料流化状态，直至黏合剂全部喷入，继续干燥8～10min，降温出料。

4）压片：将以上步骤制得置于压片机中压片，即得片剂。

5）包装：对药片进行铝塑铝泡罩包装，即得1027片头孢克肟分散片。

对比例1

（a）称取头孢克肟250g、淀粉50g、甘露醇60g、微晶纤维素60g、羧甲淀粉钠12g，过筛，混合均匀，得混分；

（b）在60%乙醇溶液中加入聚维酮K30 4g、甜菊素0.3g，调整50%乙醇量，得粘合剂溶液69g，在上述混粉中加入粘合剂溶液，用上海信谊制药设备公司制造的KJZ-10型快速搅拌制粒机制粒；

（c）调整DLB-3多功能制粒包衣机（重庆广厦）进风温度为60℃，物料温度为40℃，将药粒流化沸腾干燥6分钟；

（d）取干燥后的颗粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉钠10g、甜橙香精1.5g、硬脂酸镁2.5g，混合均匀；

（e）用旋转式压片机压片，压成1000片。

对比例2

（a）称取头孢克肟120g、淀粉70g、甘露醇30g、羧甲淀粉钠10g，过筛，混合均匀，得混分；

（b）在50%乙醇溶液中加入聚维酮K30 3.6g、甜菊素0.3g，调整60%乙醇量，得粘合剂溶液86.4g，在上述混粉中加入粘合剂溶液，用上海信谊制药设备公司制造的KJZ-10型快速搅拌制粒机制粒；

（c）调整DLB-3多功能制粒包衣机（重庆广厦）进风温度为70℃，物料温度为50℃，将药粒流化沸腾干燥2分钟；

（d）取干燥后的颗粒，整粒后加入剩余的羧甲淀粉钠48g、甜橙香精0.5g、硬脂酸镁4.8g，混合均匀；

（e）用旋转式压片机压片，压成1000片。

对比例3

除将实施例1中的预胶化淀粉换成微晶纤维素之外，其他操作与实施例1相同。

对比例4

除将实施例1中的低取代羟丙基纤维素替换为羧甲淀粉钠之外，其他的操作与实施例1相同。

对比例5

除将实施例1中的预胶化淀粉starch1500替换为全预胶化淀粉之外，其他的操作与实施例1相同。

将实施例1～4对比例1～5进行检验结果(中国药典2010版二部附录)，如下：

由以上数据得知，实施例1～4有关物质、水分、崩解时限均优于对比例1～2。可见，本发明均优于现有技术，对比例3表明将填充剂换成预胶化淀粉之后，即使采用相同的操作方法，水分和崩解时限都显著升高；对比例4表明将崩解剂换成预胶化淀粉之后，即使采用相同的操作方法，水分和崩解时限都显著升高，由此可见，选择特定的崩解剂和填充剂对得到的分散片的性能影响较大。

Claims (1)

1.一种头孢克肟分散片的制备方法，其特征在于，以1000片计，由如下重量的原料制成：

包括如下步骤：

(1)粘合剂的配制：配制2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，置喷雾罐中备用；

(2)过筛：头孢克肟过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；

(3)制粒：将处方量的头孢克肟和辅料投入一步制粒机的料车内，开启风机并加热，使物料在流化状态下均匀升温，开启喷雾按钮，喷入黏合剂，调整进液速度、雾化压力、进风温度、物料温度，直至黏合剂全部喷入，干燥，降温出料，得颗粒物；

(4)压片：将步骤(3)制得的颗粒物置于压片机中压片，得到所述的头孢克肟分散片；

步骤(3)中，所述的进液速度为25～32ml/min，所述的雾化压力为0.10～0.12MPa，所述的进风温度为75～90℃，所述的物料温度为43～47℃。