CN103476423A - 用于治疗或预防纤维肌痛或慢性疲劳综合症的含有二胺氧化酶的组合物 - Google Patents

用于治疗或预防纤维肌痛或慢性疲劳综合症的含有二胺氧化酶的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的含二胺氧化酶的组合物。

Description

用于治疗或预防纤维肌痛或慢性疲劳综合症的含有二胺氧化酶的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防纤维肌痛或慢性疲劳综合症的含有二胺氧化酶（DAO）的组合物。 
背景技术
纤维肌痛（词源学上此术语衍生自拉丁语和希腊语：结缔组织肌肉的疼痛）被定义为一类这样的症状和肌骨骼病症：其根本特征在于极度疲劳、持续性疼痛、肌肉、肌腱和周围软组织的不等量僵硬、和宽泛范围的常常阻碍受试者的日常机能的其它心理症状，例如睡眠困难、晨僵、头痛和记忆问题（所谓的“失忆”）。 
总体患病率是2.37％，主要影响女性（比例为8/1至20/1），特别是年龄为20至50岁的年轻女性。 
诊断是有争议的，这是因为在体格检查、目标实验室检查或用于诊断确认的医学图像的研究中未发现存在异常情况。它的起源是由于影响中枢神经系统的大脑区域中的异常，其可能与临床症状相关联。 
纤维肌痛的主要特点是影响至少3个解剖学位置超过3个月的弥漫性全身性肌肉骨骼痛或突出的僵硬，在没有上述特点的情况下不能确诊疾病。疼痛通常是强烈且往往难以描述，且一般随着剧烈的体育锻炼、寒冷和情绪应激而变得更严重。 
纤维肌痛的症状经常出现的位置是腰区（下背部）、颈部、胸部和大腿。肌肉紊乱是指有时与其他问题（例如妊娠）相关的疼痛的局部痉挛。有时观察到局部肌肉痉挛。 
其他额外的症状可包括尿失禁、头痛、偏头痛、四肢的异常周期运动（阵发性运动）、尤其是脚的异常周期运动（触发腿综合症）、注意力难以集中并且很难记住事情（记忆力差）；同样常见的是触觉灵敏度增加、全身瘙痒、眼睛和嘴巴干涩、在耳朵中嗡嗡声和鸣震（耳鸣）、视觉障碍（光幻视）和某些缺乏运动协调的神经症状。已经将雷诺氏现象与这种疾病的过程中偶然发现的临床表现相关联。 
70％至90％的患有纤维肌痛的患者还有睡眠障碍，表现为非重振精神的、轻的和不稳定的睡眠。往往还关联一组异质性症状，包括严重（衰弱）甚至失能（无力）虚弱、肠道节律的紊乱、上肢或下肢僵硬、以及——极经常地——伴随有惊恐发作的抑郁发作。睡眠障碍在具有该病状的病患中非常常见。这种障碍主要由频繁的梦魇、非重振精神的睡眠（这可为称作昼夜嗜睡的疾病的原因），和在睡眠过程中肌肉的大量疼痛释放组成。 
极度疲劳存在于患有纤维肌痛的人群所开展的所有活动中，所以不可避免地阻碍了日常任务。根据严重性和不同程度，这种疲劳的范围可以从可忍受的缺陷至限制家庭以及工作中的任务的几乎不可克服的缺陷。 
与该疲劳相关（作为引起条件或恶化条件）的是睡眠质量差，这使得患有该疾病的患者无法获得重振精神的睡眠，因此阻碍了休息，这加重了将来的疲劳和疲惫。 
就治疗而言，认为目前无法治愈纤维肌痛，并且引起症状缓解的治疗需要多学科综合团队的干预。所使用的治疗包括抗抑郁剂、肌松剂、5-羟色胺抑制剂、NSAID等。此外，康复、触发点（肌筋膜）按摩、颅骶疗法、脊椎指压治疗、骨疗法、牵张训练和/或有氧训练、替代疗法、姿势训练、职业疗法、松弛疗法、行为疗法、营养、针灸等被认为是适合的。 
慢性疲劳综合征是一种被世界卫生组织（WHO）认定为严重的神经学疾病的疾病，该疾病可逐步地影响免疫系统、神经系统和心血管系统和内分泌系统。其特征在于包括以下的表现：严重疲劳、发烧或发热、非重振精神的睡眠、不能忍受光、声音和温度的变化、肌肉疼痛、关节疼痛、多种化学物质敏感、电磁敏感、对其他环境因素的敏感、持久性流感的感觉、慢性咽炎、注意力和记忆力的大幅下降、空间定向障碍、不能忍受情绪紧张和体力活动。 
该症状就严重性和时间阈值（temporal presentation）而言变化非常大，从具有各种类似流感的症状的持续异常疲劳状态到具有许多症状的非常严重的慢性疾病，这会影响全身并且使患者卧床很长一段时间，甚至导致多年完全不能进行任何活动。 
在严重的情况下，以下所有症状都可能存在：非常严重的疲惫、全身 疼痛、在轻微的体力劳动、脑力劳动或情绪影响下感到虚弱、失眠等。 
目前，据估计这种疾病影响约0.5％的世界人口，按性别计的比例是九名女性/一名男性。 
目前，无论是对于纤维肌痛或慢性疲劳，都还没有有效的药物治疗。 
常见于患有纤维肌痛和慢性疲劳的人群的肌肉骨骼痛以及这两种疾病的其他额外症状是由于血管扩张造成的，该血管扩张是通过一些血管扩张物质（主要是组胺）作用于人体或通过组胺在肌肉组织中的积累所导致的。因此，组胺对常见于患有纤维肌痛和慢性疲劳的人群的各种疼痛表现具有直接的影响，组胺在疼痛过程中发挥关键作用。 
组胺[2-(4-咪唑基)乙胺]是许多生物过程的重要介质，所述生物过程包括发炎、胃酸分泌、神经调节和免疫功能调节。由于其有效的药理活性，即使在非常低的浓度下，也必须非常小心地调节组胺的合成、转运、储存、释放和降解，以避免不良反应。已经描述了循环中的高浓度的游离组胺导致不良影响，例如头痛、鼻塞或流涕、阻碍呼吸途径、心搏过速、胃肠疼痛、眼睑肿胀、皮肤红斑、动脉压降低、支气管痉挛等。 
组胺是由人类产生的并且以非活性形式存储在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的异染粒——可供组胺立即释放的场所——中。在肺部测得最高的组胺浓度。释放后，组胺成为大量生理和病理过程的特别有效的介质，经常通过与细胞因子相互作用进行。 
组胺也可以从外部进入人体，因为组胺在加工食品的过程中通过微生物作用产生，因此，组胺在许多发酵食物和饮料（例如葡萄酒、香槟和大部分的酒精饮料）中大量存在。 
因此，在摄取某些食物之后，循环的组胺显著增加。摄入的组胺的失活的主要途径是由二胺氧化酶（DAO）催化的伯氨基的氧化脱氨，以产生咪唑乙醛。 
DAO的主要功能是防止由食物中摄入的组胺从肠进入血液循环。 
除了组胺之外，DAO可以降解其他生物胺，例如腐胺、亚精胺和尸胺。DAO具有约182kDa的分子量和11％的碳水化合物比例。它属于催化伯胺氧化脱氨得到醛、氨和过氧化氢的含铜的胺氧化酶类。DAO使用分子氧使得组胺氧化脱氨为咪唑乙醛、氨和过氧化氢。 
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DAO主要存在于小肠、肝、肾和血液中的粒细胞中。在孕妇血液中的DAO水平比非孕妇高约500倍至1000倍，这是因为孕妇还额外在胎盘中形成DAO。组胺在人体内连续产生，并通过肠道排出，当穿过肠黏膜时由其中存在的DAO降解。 
DAO是一种敏感的酶，其可以被不同物质例如其他生物胺、醇类及其降解产物醛类和多种药物所抑制。 
除了通过某些类型的物质抑制DAO之外，存在显著比例的这样的人群：其血液DAO水平异常低，从而导致血液中的组胺水平处于比认为正常的水平（2-20微克/0.1L）更高的水平。高水平的血液组胺导致在这类受试者中出现一系列的病症。 
在这种情况下，补充量的DAO的预防性给药和治疗有助于过量的组胺降解。 
专利EP132674记载了一种通过在分子氧的存在下使用胺氧化酶（特别是由黑曲霉(Aspergillus niger)获得的DAO）从含有高的胺含量的食物（例如巧克力、奶酪、尤其是干酪、意大利香肠、葡萄酒和酵母提取物）中酶法分离游离胺的方法。认为在某些食品中存在的这些游离胺导致了偏头痛。 
专利US4725540记载了一种由产生DAO的微生物制备DAO的方法，所述微生物例如克鲁斯假丝酵母（Candida crusei）或在营养培养基中产生乳酸的细菌，从而使所制备的DAO能够在中性至约4之间的pH下降解组胺。2001年的专利申请WO02/43745记载了植物来源的DAO用于治疗由组胺介导的疾病的全身性用途，特别用于治疗一般的变态反应和具体的过敏反应的全身性用途。也存在包含DAO作为活性成分的药物组合物，包括相应的剂量和给药方案。所使用的DAO来源于植物。没有提及DAO组合物用于预防和治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合症的可能用途。 
2005年的专利申请WO2006003213涉及用于治疗组胺诱导的疾病的包含动物来源的DAO的药物组合物，其中该组合物以用于口服或经口给药的耐胃酸的形式存在。该组合物特别用于治疗荨麻疹、异位性皮炎和鲭毒素中毒。该专利申请倾向使用非植物来源的DAO，因为其认为，这种形式具有存在于植物中的过敏原对DAO的给药不会有负面影响的优势，这是因为过敏原主要促进内源性组胺的释放。所使用的DAO优选从猪肾获得或通过重组技术获得。没有提及DAO组合物用于预防和治疗纤维肌痛或慢性疲劳综合症的可能用途。 
定义
“DAO”是用于负责催化组胺的伯氨基氧化脱氨以得到咪唑乙醛的酶二胺氧化酶的缩写。它负责组胺失活的主要途径。 
“纤维肌痛”是一组肌肉骨骼症状和疾病，其主要特征在于： 
·极度疲劳 
·持续性疼痛 
·肌肉、肌腱和周围软组织的各种强度的僵硬 
·宽范围的妨碍受试者的日常机能的其他生理症状，例如难以入睡、晨僵、头痛和记忆问题（所谓的“失忆”） 
“慢性疲劳”是一种通过休息也不能得到缓解的强烈的长时间的疲倦或疲惫（疲劳）的感觉，其症状与最常见的病毒疾病的大部分症状（肌肉疼痛、头痛和疲劳）相似。这些症状可能出现几个小时或几天，并可能持续6个月或更长。 
“非植物来源”是指不是从植物而是从动物有机体或其它非植物有机体获得的所有DAO。因此，所有从活体分离出的DAO落入该定义。 
“植物来源”是指从植物有机体获得的所有DAO。 
“生物技术来源”是指由细胞培养或在任何类型的非植物有机体（其中用于DAO的DNA已经被分离）中重组制备的所有DAO。 
“预防”是指避免出现涉及任何类型由纤维肌痛或慢性疲劳所引起的疼痛的症状和疾病。 
“治疗”是指意图来改变纤维肌痛或慢性疲劳的自然病程的临床干预，临床干预在临床病理过程中进行。理想的治疗效果包括减轻症状、减少疾病的任何直接或间接的病理现象、减慢疾病的进展速度、改善或 部分治愈病理状态并且缓和或改善预后、以及预防疾病的复发。 
发明内容
本发明所解决的问题是治疗和预防涉及任何种类的疼痛的症状以及特征在于纤维肌痛或慢性疲劳综合症的症状和疾病。 
直至本发明，尚未描述过纤维肌痛或慢性疲劳的症状和组胺的积累之间的关系。因此，尚未尝试使用DAO治疗来治疗该症状。本发明的出人意料的效果是，DAO给药降低了组胺在血液中的浓度，这导致了特征在于纤维肌痛和慢性疲劳综合症的症状和疾病的显著改善。 
本发明的第一个方面是，DAO在制备用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳引起的症状和疾病的组合物中的用途，或者，用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳引起的症状和疾病的含有DAO的组合物。 
本发明的第二个方面是DAO结合咖啡因以制备用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳引起的症状和疾病（特别是由组胺所产生的动脉血管扩张所派生的纤维肌痛的症状）的组合物的用途，或者，用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳引起的症状和疾病（特别是由组胺所产生的动脉血管扩张所派生的纤维肌痛的症状）的含有DAO进一步含有咖啡因的组合物。 
本发明的第三个方面是以片剂、胶囊剂和药囊（sachets）形式的任选包含咖啡因的口服DAO制剂。 
本发明的第四个方面是由游离DAO制备的口服DAO制剂，其为含DAO和任选地咖啡因的粉末、冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或脂质体形式。 
本发明的第五个方面是由游离DAO制备的口服DAO制剂，其为含DAO和任选地还含有咖啡因的粉末、冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或护胃脂质体形式。 
详细说明
第一个方面是包含DAO的口服组合物用于制备预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的组合物的用途。 
在本发明中使用的DAO可以是生物技术来源，或可以是从动物或植物中提取的。 
如果所使用的DAO是非植物来源的，则其优选为冻干粉末的形式。 如果所使用的DAO是植物来源的，则其也可以是液体形式。 
用于制备用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状或疾病的组合物的包含DAO的不同组合物是片剂、胶囊剂或药囊的形式，其中含有游离DAO、以粉末、冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或脂质体形式的具有护胃作用的DAO。 
包含DAO的不同组合物也可能含有咖啡因，以增强预防和治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的效果。 
咖啡因是一种具有血管收缩能力的黄嘌呤类生物碱。组胺产生血管扩张且该血管扩张产生疼痛。咖啡因有助于血管收缩，因此减轻了疼痛。 
在本发明的组合物中的DAO含量是每剂量0.1至50mg，优选为2至20mg。 
在本发明的组合物中的咖啡因含量是每剂量1至100mg，优选为5至50mg。 
用于预防和治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的包含DAO的组合物可在餐前、餐后或期间服用。 
本发明的包含DAO的组合物的使用直接影响血液中组胺的水平，从而由于累积的组胺水平影响由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病。 
本发明的组合物由游离DAO、以具有保护DAO不受胃酸酸度影响的肠溶包衣层的粉末、冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或脂质体形式的DAO制备，上述形式具有保护DAO不受胃酸酸度影响的肠溶包衣层，使得不同的形式可以被直接封装在药囊中或置于胶囊中或压缩得到片剂。包覆不同形式的肠溶包衣层在中性或碱性介质中迅速崩解或溶解。 
在微粒的情况下，芯可以是基于糖或类似基底物的惰性芯，DAO可以施用于其上，或者这些芯已经包含混有其他赋形剂的DAO。这些赋形剂可以是单独或混合物形式的粘合剂、表面活性剂、填充材料、崩解剂、碱性添加剂或其它药学上可接受的成分。粘合剂可以是纤维素类（例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉和其它药学上可接受的具有粘性的物质。合适的表面活性剂可以选自离子型或非离子型的可接受的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。 
或者，DAO可以与碱性化合物混合，并且另外与适于在芯材料中配制的成分混合。这些芯材料可通过挤压/滚圆或通过采用不同的加工设备压缩来生产。 
DAO还可以与以下物质混合：其它药学上可接受的碱性物质，例如磷酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐，碳酸、柠檬酸或其他合适的弱的有机酸或无机酸的盐；氢氧化铝/碳酸氢钠的共沉淀物；通常用于耐酸制剂的物质，例如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质诸如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O或类似化合物；pH缓冲物质，例如三（羟甲基）氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐，或其它药学上可接受的pH缓冲物质。 
肠溶包衣层可以包含药学上可接受的增塑剂以获得所需的机械性能、柔韧性和硬度性能。这些增塑剂可以是例如三乙酸甘油酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。 
本发明还涉及根据本发明的任一实施方案的用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的包含DAO的组合物。 
本发明还涉及一种治疗方法，包括将根据本发明的任一实施方案的包含DAO的组合物以治疗有效量给药至表现出由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病的患者或存在患有上述症状和疾病风险的患者。 
实施例
实施例1
根据以下配方由含有4％的DAO的微粒制备DAO片剂： 
DAO 4mg
甘露醇 40mg
微晶纤维素 25mg
羟丙基纤维素 10mg
玉米淀粉 10mg
柠檬酸 6mg
将所述微粒用羟丙基甲基纤维素包衣。 
为了制备所述片剂，将DAO微粒与微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠一起压缩。 
实施例2
根据以下配方由含有4％DAO和10％咖啡因的微粒制备DAO片剂： 
DAO 4mg
咖啡因 10mg
甘露醇 35mg
微晶纤维素 15mg
羟丙基纤维素 10mg
羟丙基甲基纤维素 10mg
抗坏血酸 6mg
所述微粒用甲基丙烯酸共聚物包衣。 
为了制备所述片剂，将DAO微粒与微晶纤维素和硬脂酸镁一起压缩。 
实施例3
制备含有100mg或150mg的根据实施例1的第一部分制备的DAO微粒的DAO药囊。 
实施例4
制备含有100mg或150mg的根据实施例2的第一部分制备的DAO微粒的DAO和咖啡因药囊。 
实施例5
制备含有100mg或150mg的根据实施例1的第一部分制备的DAO微粒并且用该微粒填充软明胶胶囊的DAO胶囊。 
实施例6
制备含有100mg或150mg的根据实施例2的第一部分制备的DAO微粒并且用该微粒填充软明胶胶囊的DAO和咖啡因胶囊。 
实施例7
测定DAO组合物（本发明的一个目的）在诊断患有纤维肌痛且显示出DAO不足的受试者中的功效。 
在总计65名诊断患有纤维肌痛的受试者（作为门诊患者）中测试仅含有DAO或含有DAO和咖啡因的口服组合物（本发明的一个目的）。 
分配受试者进行研究之前，测定血液中的组胺水平，以及血浆中的DAO活性水平。将那些血液中的组胺值超过20微克/分升且DAO活性水平低于40HDU/mL的受试者纳入本研究中。 
首次分析后，所选的42名受试者（38名女性和4名男性，年龄介于21至45岁）被随机分配DAO组合物或安慰剂。 
下表显示结果，与给予安慰剂的21名受试者相比，以一天两次的4 毫克DAO的剂量方案给药至21名诊断患有纤维肌痛且DAO不足的受试者后，由纤维肌痛所引起的症状和疾病减少。 
表1：在服用实施例1的DAO片剂的受试者和未服用DAO的受试者之间的由纤维肌痛所引起的症状和疾病的对比结果。 
在纤维肌痛的初步诊断中，以及在用DAO治疗组和安慰剂组的监测过程中，疼痛程度均使用用于测定疼痛质量的McGill疼痛量表和用于测定疼痛强度的视觉模拟量表（VAS）进行测定。 
McGill疼痛问卷表——其能够测量疼痛质量——是这样的一份调查问卷：其中患者必须选择对每一个标度的一个最能代表他们的痛苦体验的描述符，决定疼痛是否是搏动疼痛、掣痛、剧痛等；和测量情感成分的第二类调查问卷：其中患者在诸如“累人的”、“折磨的”或“难受的”等形容词中选择词语描述疼痛。 
视觉模拟量表（VAS）是临床研究中用于评估纤维肌痛的疼痛强度的最常用的手段。向患者示出水平或垂直的线条，该线条的末端标记为没有疼痛以及可能的或可想象的最严重的疼痛；要求他们在该线条上标记一个反映他们的疼痛的点，然后测量从没有疼痛的一端至由患者标记的点之间的距离（以毫米计）。 
“疼痛图谱（pain maps）”也用于确定症状的位置和空间展布；然而，该图谱仅是一种辅助手段，不能取代良好的临床评价。通常情况下，图谱与纤维肌痛的敏感点一起使用，其中系列评估是否可在这些点中的每一个上连续测量以评估疼痛是降低还是增加。这些图谱对监测疼痛非常有用。 
疼痛测量试验还基于对使用橡胶探头施加于受疼痛影响的点的压力的耐受性。与健康患者相比，纤维肌痛患者需要少得多的压力以激活大脑中与剧痛相关联的神经元。使用探究性扫描仪（MRI）在受试者中比较疼痛大小、对疼痛的敏感性和抑郁症状。 
Figure DEST_PATH_GDA0000394117840000101
Figure DEST_PATH_GDA0000394117840000111
表2：在服用实施例2的DAO和咖啡因片剂的受试者和未服用DAO和咖啡因的受试者之间的由纤维肌痛所引起的症状和疾病的对比结果。这项试验所选的受试者被诊断患有纤维肌痛，但没有相关的睡眠障碍。 
Figure DEST_PATH_GDA0000394117840000112
实施例8
测定本发明的DAO组合物对被诊断患有慢性疲劳综合症且显示出DAO不足的受试者的功效。在总计46名诊断患有慢性疲劳综合症的受试者（作为门诊患者）中测试本发明的含有DAO的口服组合物。 
为了评估慢性疲劳综合症对候选研究对象的影响程度，使用4个连续等级（I，II，III和IV）的简单量表和用于临床的标准来评估这些受试者的生活质量。该量表用于医院门诊部的慢性疲劳综合症（CFS）功能单元。 
门诊部量表包括根据疲劳对生活质量的影响将患有慢性疲劳综合症的患者划分为四个不同机能影响等级： 
I级：患者有时或偶尔疲劳，对工作或日常生活活动没有显著限制（<50％）。 
II级：持续存在疲劳、振荡而没有改善，显著影响工作和日常生活活动（>50％）。 
III级：明显的疲劳，不允许甚至偶尔进行任何类型的工作，这限制了超过80％的自主性和日常生活活动。 
IV级：极度疲劳，需要其他人的帮助来进行基本个人活动，这使得不可能进行自主性和日常生活活动。 
当患者从较高等级到达较低等级时，从改善等级的数目方面评估该改善。 
下表显示结果，与给予安慰剂的23名受试者相比，以一天两次的4毫克DAO的剂量方案给药至23名诊断患有等级为II、III和IV的慢性疲劳综合症且DAO不足的受试者后，在门诊部量表上的改善等级数。 
改善等级数 服用DAO的受试者:23 未服用DAO的受试
[0115] 
  名 者:23名
1 16/23 2/23
2 4/23 0/23
血液中组胺的水平 2-20微克/0.1L >>20微克/0.1L

Claims (7)

1.含有二胺氧化酶(DAO)的组合物，用于预防或治疗由纤维肌痛或慢性疲劳综合症所引起的症状和疾病。
2.权利要求1的组合物，其特征在于DAO以片剂、胶囊剂或小袋的形式口服给药。
3.权利要求1和2中任一项的组合物，其特征在于DAO以0.1至50mg的剂量给予。
4.权利要求1至3中任一项的组合物，其特征在于该组合物还含有咖啡因。
5.权利要求4的组合物，其特征在于咖啡因以1至100mg的剂量给予。
6.权利要求1至5中任一项的组合物，其特征在于所述剂型具有胃保护作用。
7.权利要求1至6中任一项的组合物，其特征在于DAO以游离形式，以粉末、冻干粉末、微胶囊、纳米胶囊或脂质体的形式使用。
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