CN103467356A

CN103467356A - 一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用

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Publication number: CN103467356A
Application number: CN2013103471435A
Authority: CN
Inventors: 齐陈泽; 张富仁; 李春梅
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2033-08-12
Also published as: CN103467356B

Abstract

本发明公开了一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用，属于化学合成技术领域。本发明以1,3-环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，L-脯氨酸为催化剂，以水为溶剂，微波辐射下一锅高产率的制备四氢吲哚化合物。本发明中所使用的原料为非过渡金属催化剂价格低廉，大大降低合成成本，在该催化体系下反应条件温和易控，通过多米诺环化的多组分反应一步得到产物，具有实验程序绿色无污染，实验操作简单有效，产物结构多样等优点。本发明以水作为溶剂，后处理简单，对环境的污染小，不损害操作工人的身体健康，易于实现工业化生产。

Description

一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用

技术领域：

本发明涉及一种四氢吲哚化合物及其制备方法与应用，特别是指一种用L-脯氨酸催化的通过多米诺环化反应制备四氢吲哚化合物，属于化学合成技术领域。

技术背景：

吲哚母核是一类重要的杂环骨架，广泛地存在于天然产物中，具有许多重要的生物活性，如抗焦虑、降压、血管扩张、抗阻胺、消炎、抗肿瘤等。尽管目前合成吲哚化合物的方法很多，但是目前常用的方法仍具有其局限性：(1)Fischer吲哚合成法通常产率较低，易发生副反应，区域选择性较差。（2）还原环化或缩合反应常常用一些金属催化剂，后处理麻烦，环境不友好，通用性差。（3）吲哚官能化主要是在吲哚母核的1位，2位或3位，对其它位置的官能化研究相对较少。吲哚骨架取代区域的多样性和取代形式的多样性有待进一步探索。因此，发展吲哚骨架的构筑方法，实现吲哚结构的多样性、取代区域的多样性和取代形式的多样性，实现吲哚环的不同位置的官能化对于发展有机合成方法学和药物化学具有重要意义。

近年来，通过构建四氢吲哚来合成多取代吲哚化合物已经发展成为构建吲哚骨架一种重要的方法。Tu等人在微波辐射下利用烯胺酮，通过一步多组分的多米诺环化反应成功的合成出了多取代的吲哚化合物（Jiang,B.;Yi,M.S.;Shi,F.;Tu,S.J.;Pindi,S.;McDowell,P.Chem.Commun.,2012,48,808.）。Masaki Arai等人利用醋酸钠催化1,3-二羰基化合物与硝基烯得到呋喃类化合物，进而又在130℃条件下与苄胺反应得到四氢吲哚，随后通过氧化将其转变成多取代吲哚化合物（Arai,M.;Miyauchi,Y.;Miyahara,T.;Ishikawa,T.;Saito,S.Synlett,2009,1,122.）。另外，Andreev等人利用炔烃化合物合成中间体四氢吲哚（Andreev,I.A.;Belov,D.S.;Kurkin,A.V.;Yurovskaya,M.A.Eur.J.Org.Chem.2013,649-652.），Rueping等人利用溴代硝基烯合成了四氢吲哚化合物（Rueping,M.;Parra,A.Org.Lett.2010,12,5281-5283.），两者均为合成多取代吲哚化合物提供的前提条件。因此，开展四氢吲哚化合物的合成研究对于具有药物活性的吲哚骨架的构筑具有重要的意义。

发明内容：

本发明的第一方面目的是提供一种四氢吲哚化合物，其结构式如式1所示：

式1

式1中：

R₁为甲基或氢；

R₂为芳基或杂芳基；

R₃为甲基或氢；

R₄为芳基或环烷基。

本发明的第二方面目的是提供一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以1,3-环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，L-脯氨酸为催化剂，微波辐射下水中80℃进行反应制备四氢吲哚化合物，

本发明涉及的反应式如下：

进一步的设置在于:

所述的反应原料，当选择为1,3-环己二酮、硝基烯和胺摩尔比为1:1:1时，具有最佳的收率；

所述的反应的温度为80℃，反应的时间为8-15分钟，具有最佳的反应效果，温度过低是转化率较低，温度过高则有较多的副产物生成，因此，综合控制反应的温度和时间，可以有效提高产物的收率和纯度。

本发明以L-脯氨酸为催化剂，其它的催化剂如三乙胺、吡啶、DMAP等为催化剂时反应的效果均较差，尤其催化剂L-脯氨酸的用量为底物的10mol%时，催化效果最好。

本发明优选以水为溶剂，通过实验发现，选择其它的溶剂如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇等，不但反应效果不佳，而且对溶剂回收和环境的污染较大。采用水为溶剂，反应的收率较好，而且不用回收溶剂，以及带来环境污染问题。

本发明优选在微波辐射下进行反应，由于微波辐射下有机反应具有反应速度快、副反应少、产率高、环境友好、操作方便、产品易纯化等优点。

本发明优选采用一锅法合成多取代四氢吲哚化合物，即通过一锅三组分来完成反应，这样使反应操作简单、更易控制。

综上，本发明以1,3-环己二酮类化合物、硝基烯化合物和胺化合物为原料，通过L-脯氨酸催化的多米诺环化反应，合成四氢吲哚化合物的方法。原料廉价易得，通过溶剂、反应温度、反应时间的控制，使产物的收率和纯度有较大提高，本方法无需金属催化剂，后处理简单，反应条件温和易控，具有很好的实用性和经济价值。

更进一步的：本发明的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）硝基烯化合物的制备：

在100ml的烧瓶中，将0.01mol芳醛、0.02mol的硝基乙烷、0.012mol醋酸铵溶于2ml醋酸中，将混合物加热到90℃搅拌过夜，TLC跟踪反应进程，待反应完成后，将混合物倒入冰水中，遂析出固体，过滤，将固体用乙醇重结晶，得到无色到黄色晶体，过滤，得到分析纯硝基烯化合物。

（2）L-脯氨酸催化的多米诺环化反应：

分别将0.5mmol步骤（1）制备的硝基烯化合物、0.5mmol的1,3-环己二酮、0.5mmol的胺，和0.05mmol的L-脯氨酸溶于3ml的水中，微波辐射，反应8-15分钟，TLC跟踪实验进程，待反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯提纯后通过柱层析提纯即得分析纯产品。

本发明第三方面目的是提供一种四氢吲哚化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明的有益效果如下：

1、原料和催化剂廉价易得，实验程序绿色无污染，实验操作简单有效，产物结构多样，具有很高的实用价值和学术价值。

2、该反应不需要任何金属催化剂，反应条件温和易控，反应产率高，经简单的后处理就能得到产品。

3、该反应在水中，通过多米诺环化一步就能得到产物，避免中间体的分离而带来的资源浪费，体现原子经济性、合成效率的有效性。

4、本发明制备的四氢吲哚化合物，经实验证明，在制备抗肿瘤药物方面具有显著的作用。

以下结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式：

实施例1：

分别称取0.5mmol5,5-二甲基-1,3-环己二酮、0.5mmol的苯胺、0.5mmol的(E)-β-硝基-β-甲基对氯苯乙烯和0.05mmol的L-脯氨酸加入反应器中，再加入3mL的水，在微波下作用10分钟。待反应完毕后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析分离，得分析纯产品，产率为83%。

产物确认：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.58-7.50(m,4H,ArH),7.40-7.33(m,5H,ArH),2.45(s,2H,CH₂),2.44(s,2H,CH₂),2.38(s,3H,CH₃),1.08(s,6H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ=194.5,146.2,143.2,137.1,132.0,131.7,129.6,129.0,128.8,128.7,128.2,127.8,127.7,53.1,37.0,35.2,28.5,11.1.HRMS(ESI)C₂₃H₂₃ClNO:[M+H]⁺calcd364.1468,found:364.1463。

实施例2：

分别称取0.5mmol的5,5-二甲基-1,3-环己二酮、0.5mmol的对氯苯胺、0.5mmol(E)-β-硝基-β-甲基对甲基苯乙烯和0.05mmol的L-脯氨酸加入反应器中，再加入3mL的水，在微波下作用15分钟。待反应完成后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析分离，得分析纯产品，产率为79%。

产物确认：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.54-7.52(m,2H,ArH),7.32(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.24(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.19(d,J=7.6Hz,2H,ArH),2.43(s,2H,CH₂),2.38(s,3H,CH₃),2.37(s,2H,CH₂),2.01(s,3H,CH₃),1.09(s,6H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ=193.0,142.6,135.9,135.8,134.7,131.3,130.2,129.8,129.1,128.4,128.2,120.6,116.7,53.1,37.1,35.2,28.5,21.3,11.1.HRMS(ESI)C₂₄H₂₅ClNO:[M+H]⁺calcd378.1625,found:378.1619。

实施例3：

分别称取0.5mmol的5,5-二甲基-1,3-环己二酮、0.5mmol的环丙胺、0.5mmol(E)-β-硝基-β-甲基苯乙烯和0.05mmol的L-脯氨酸加入反应器中，再加入3mL的水，在微波下作用8分钟。待反应完成后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析分离，得分析纯产品，产率为85%。

产物确认：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.37-7.34(m,4H,ArH),7.26-7.24(m,1H,ArH),3.03-3.00(m,1H,CH),2.80(s,2H,CH₂),2.32(s,2H,CH₂),2.28(s,3H,CH₃),1.91(s,3H,CH₃),1.17-1.13(m,8H,CH₃,CH₂),1.00-0.96(m,2H,CH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ=193.0,144.1,134.8,130.4,129.9,127.5,126.1,120.0,115.9,53.0,37.6,35.1,28.7,26.0,11.3,7.6.HRMS(ESI)C₂₀H₂₄NO:[M+H]⁺calcd294.1858,found:294.1852。

实施例4：

分别称取0.5mmol的1,3-环己二酮、0.5mmol的邻甲氧基苯胺、0.5mmol(E)-β-硝基-β-甲基苯乙烯和0.05mmol的L-脯氨酸加入反应器中，再加入3mL的水，在微波下作用8分钟。待反应完成后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析分离，得分析纯产品，产率为82%。

产物确认：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.49-7.45(m,3H,ArH),7.40-7.36(m,2H,ArH),7.26-7.23(m,2H,ArH),7.11-7.08(m,2H,ArH),3.85(s,3H,CH₃),2.55-2.48(m,4H,CH₂),2.11-2.06(m,2H,CH₂),1.96(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ=193.7,155.4,144.8,134.9,130.5,130.4,129.6,128.9,127.5,126.1,125.7,120.9,119.9,117.4,112.1,55.7,39.1,23.5,22.6,10.5.HRMS(ESI)C₂₂H₂₂NO₂:[M+H]⁺calcd332.1651,found:332.1645。

实施例5：

分别称取0.5mmol的1,3-环己二酮、0.5mmol的邻甲基苯胺、0.5mmol(E)-β-硝基-β-甲基对甲氧基苯乙烯和0.05mmol的L-脯氨酸加入反应器中，再加入3mL的水，在微波下作用10分钟。待反应完成后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，用石油醚/乙酸乙酯进行柱层析分离，得分析纯产品，产率为81%。

产物确认：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ=7.54-7.52(m,2H,ArH),7.43-7.36(m,4H,ArH),7.31-7.25(m,3H,ArH),2.60-2.59(m,2H,CH₂),2.51-2.50(m,2H,CH₂),2.14-2.10(m,2H,CH₂),2.01(s,3H,CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ=193.6,143.8,135.7,134.8,134.4,130.3,129.8,129.1,128.3,127.6,126.4,120.8,117.8,39.0,23.6,23.1,11.0.HRMS(ESI)C₂₃H₂₄NO₂:[M+H]⁺calcd346.1807,found:346.1802。

表1、化合物列表：

Compd.	R₁	R₂	R₃	R₄	Yield(%)
						1	Me	4-ClC₆H₄	Me	C₆H₅	83
2	Me	4-MeC₆H₄	Me	4-ClC₆H₄	79
						3	Me	C₆H₅	Me	Cyclopropyl	85
4	H	C₆H₅	Me	2-OMeC₆H₄	82
						5	H	4-OMeC₆H₄	Me	2-MeC₆H₄	81

实施例6：抗增殖活性测试。

将前述制备的化合物对胃癌细胞进行抗增殖活性测试，实验方法如下：

取刚刚长成完整单层细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打几次，使细胞均匀分布，取两滴细胞悬液用台盼蓝（Trypan Blue）染色，在显微镜下计数活细胞数目（死细胞数目不得超过5%），用完全培养液调整细胞数目至1×10⁵个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO₂培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加12μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为40.0、20.0、10.0、5.0、1.0和0.1μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作为对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO₂培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入20μL4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养12h。加入每孔100μL SDS裂解液（90mL三蒸水＋10g SDS＋5mL异丙醇＋2mL浓盐酸）后培养18h。用酶标仪测定各孔光吸收（OD值），测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率。

实验中通过酶标仪测定的各孔光吸收（OD值），计算药物对细胞增殖的抑制率：

抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100

按如下公式计算被测样品的IC₅₀值（寇式法）：

lgIC₅₀=Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]

其中Xm：设计的最大浓度的对数值；I：最大剂量比相临剂量的对数值；P：阳性反应率之和；Pm:最大阳性反应率；Pn最小阳性反应率。

表2、生物活性。

Compd.	IC₅₀(μg/mL)
		1	17±0.5
2	19±0.9
		3	16±0.5
4	23±0.9
		5	26±0.7

Claims

1.一种四氢吲哚化合物，其结构如式1所示：

Figure 2013103471435100001DEST_PATH_IMAGE001

式1

式1中：

R₁为甲基或氢；

R₂为芳基或杂芳基；

R₃为甲基或氢；

R₄为芳基或环烷基。

2.一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以1,3-环己二酮类化合物、硝基烯和胺为原料，L-脯氨酸为催化剂，微波辐射下水中进行反应合成四氢吲哚化合物。

3.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述的1,3-环己二酮、硝基烯和胺物质的量比为1:1:1。

4.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为80℃。

5.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为8-15分钟。

6.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：所述L-脯氨酸催化剂的用量为底物的10 mol%。

7.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：采用一锅三组分反应合成多取代四氢吲哚酮化合物。

8.根据权利要求2所述的一种四氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）硝基烯化合物的制备：

在100ml的烧瓶中，将0.01mol芳醛、0.02mol的硝基乙烷、0.012mol醋酸铵溶于2ml醋酸中，将混合物加热到90℃搅拌过夜，TLC跟踪反应进程，待反应完成后，将混合物倒入冰水中，遂析出固体，过滤，将固体用乙醇重结晶，得到无色或黄色晶体，过滤，得到分析纯硝基烯化合物；

（2）L-脯氨酸催化的多米诺环化反应：

分别将0.5mmol步骤（1）制备的硝基烯化合物、0.5mmol 的1,3-环己二酮、0.5mmol的胺，和0.05mmol的L-脯氨酸溶于3ml的水中，在微波作用下，反应8-15分钟，TLC跟踪实验进程，待反应完成后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，通过柱层析提纯即得分析纯产品。

9.一种权利要求1所述四氢吲哚化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。