CN103450214A - 吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的化合物4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基取代的吡喃醇衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是具有式I所示的吡喃醇衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法和含有该衍生物的药物组合物以及作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途，其中式I中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本申请要求于2012年05月29日提交中国专利局、申请号为201210170773.5、发明名称为“吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，以及于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116891.2、发明名称为“吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的化合物4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基取代的吡喃醇衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是具有式I或式I-a所示结构化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。
背景技术
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在缺欠，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-dependentglucose transporters,SGLTs）；另一类是葡萄糖转运蛋白（glucose transporters,GLUTs）。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLT以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90%的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10%的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排除，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本发明提供的吡喃葡萄糖基衍生物可作为SGLT-2抑制剂使用，是一种新型的SGLT-2抑制剂。
本发明提供了一种具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA00003270454600031
式I
其中：
n和m相同或者不同，各自独立为1，2，3或4；
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
Ra1为C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基C1-6烷基或杂芳烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、C1-6烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R4为氢、羟基、羧基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、C1-6烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
X和Y相同或者不同，各自独立为氧、氮或硫；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-、-C(Rb1Rb2)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rb3)-；
Rb1、Rb2和Rb3相同或者不同，各自独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I，羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基的取代基所取代；或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O或S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基的取代基所取代。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，其中化合物的结构如式I-a所示：
Figure BDA00003270454600041
式I-a
其中：
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br或-I；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
在另一些实施例中，本发明提供的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其中化合物的结构如式I-b所示：
Figure BDA00003270454600051
式I-b
其中：
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br或-I；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氨基、氰基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡啶基。
在另一些实施例中，本发明提供的的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其中化合物具有如式I-c所示：
式I-c
其中：
R1、R2和R3为羟基；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
在某些实施例中，本发明提供的的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其中化合物具有如式I-d～式I-j所示结构：
Figure BDA00003270454600071
本发明还提供了具有如式I-c所示结构化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取式II所示结构化合物在碱性条件下，与二卤化物X-CH2-W-CH2-X反应得到具有式III所示结构的化合物；
步骤2：取具有式III所示结构的化合物在钯/碳催化下经氢气氢化，即得；
Figure BDA00003270454600072
式II 式III
Figure BDA00003270454600073
式I-c
其中，X为-Cl、-Br或-I；
Ar为
Figure BDA00003270454600081
P1、P2、P3独立地为苄基、乙酰基、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；
R1、R2和R3为羟基；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物包含本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
其中一些实施例是，如本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，所述的附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中一些实施例是，如本发明所述的药物组合物，其中所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、DPP-IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
其中一些实施例是，如本发明所述的药物组合物，其中所述抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、DPP-IV抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
其中一些实施例是，如本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
其中一些实施例是，如本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的药物组合物来制备SGLT-2抑制剂的用途。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的药物组合物来抑制SGLT-2活性的方法，所述方法包含给予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的或药物组合物用于抑制SGLT-2的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或本发明提供的或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
发明详细说明
本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
定义和一般术语
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。
“C1-n烷基”指含有1至n个碳原子的直链或者支链饱和烃基，在一些实施例中，n为1至20的整数，在另外一些实施例中，n为1至10的整数，在另外一些实施例中，n为1至6的整数，在另外一些实施例中，n为1至4的整数。C1-n烷基的实例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。C1-n烷基可被取代或未被取代，当被取代时，C1-n烷基可任选由一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。本发明所有含烷基部分的术语，其烷基部分定义与C1-n烷基所述定义相同。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“烷氧基”指C1-n烷基-O-，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、新-戊氧基等。
“羟烷基”指被一个或多个羟基基团所取代的烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于羟乙基、2-羟基丙基、羟甲基等。
“氨烷基”指被一个或多个氨基所取代的直链或支链烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、氨己基等。
“酰基”指通式为R-M(O)-的基团，其中R为氯、碘、氨基等，通常M都为碳，但硫、磷、氙等原子也可以形成类似的酰基化合物。这样的实施例包括，但并不限于ClC(=O)-、NH2C(=O)-、ClS(=O)2-、NH2S(=O)2-等。
“胺酰C1-6烷基”指C1-6烷基被一个NH2C(=O)-所取代的基团。这样的实施例包括，但并不限于NH2C(=O)-甲基、NH2C(=O)-乙基等。
“烷氨基”指具有一个或者两个烷基取代基的氨基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氨基的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-正丙基-氨基等。
“烷酰基”指C1-n烷基酰基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷酰基的实例包括，但并不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“烷氨基羰基”指具有一个或者两个烷基取代的氨基羰基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氨基羰基的实例包括，但并不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基-氨基羰基、N–甲基-N-正丙基-氨基羰基、N–甲基-N-异丙基-氨基羰基等。
“烷基亚磺酰基”指C1-n烷基亚磺酰基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷基亚磺酰基的实例包括，但并不限于二甲基亚磺酰基、甲基乙基亚磺酰基、甲基正丙基亚磺酰基、甲基异丙基亚磺酰基、甲基正丁基亚磺酰基、乙基异丁基亚磺酰基、甲基叔丁基亚磺酰基、甲基环丙甲基亚磺酰基等。
“烷氧基羰基”指烷氧基-羰基，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基羰基的实例包括，但并不限于甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基，新-戊氧羰基等。
“烯基”指含有2至10个碳原子且至少有一个双键的直链或者支链烃基，在一些实施例中，烯基为2至6个碳原子的直链或者支链烃基，在另外一些实施例中，烯基为1至4个碳原子的直链或者支链烃基。烯基的实例包括，但并不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、顺-2-丁烯基、反-2-丁烯基、异丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、环戊烯基等。烯基可被取代或未被取代，当被取代时，烯基可任选由一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、低级烷基、羟基、氰基、氨基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。
“炔基”指含有2至10个碳原子且至少有一个叁键的直链或者支链烃基，在一些实施例中，炔基为2至6个碳原子的直链或者支链烃基，在另外一些实施例中，炔基为1至4个碳原子的直链或者支链烃基。炔基的实例包括，但并不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。烯基可被取代或未被取代，当被取代时，烯基可任选由一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、低级烷基、羟基、氰基、氨基、羧基或羧酸酯的取代基所取代。
“环烷基”指含有3至n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括稠合、桥连和/或螺型环体系)的非芳香性碳环基团。在一些实施例中，n为3至30的整数，在另外一些实施例中，n为3至15的整数，在另外一些实施例中，n为3至10的整数，在另外一些实施例中，n为3至8的整数。环烷基的实施例包括，但并不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、降胩烷、金刚烷基、双环[3.2.1]辛烷基，螺环[4.5]癸烷基等。环烷基可被取代或未被取代，当被取代时，环烷基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基或低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，环烷基指未经取代的饱和单环。
“杂烷基”指烷基链中可以插入一个或多个氧、硫、硒、氮、磷和硅杂原子，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1～10个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1～9个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1～3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CHOCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-等。
“杂环烷基”和“杂环基”在本发明中可以交叉使用，指含有3至n个碳原子构成且环骨架原子含有一个或者多个为氧、硫、氮、磷、硅杂原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括含有稠合、桥连和/或螺型环体系)的非芳香性环基团。在一些实施例中，n为3至20的整数，在另外一些实施例中，n为3至15的整数，在另外一些实施例中，n为3至10的整数，在另外一些实施例中，n为3至6的整数。杂环烷基的实施例包括，但并不限于环氧丁烷、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代-2（1H）-吡啶基等。杂环烷基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、杂烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，杂环烷基指未经取代的饱和单环。
“芳基”指一个或者多个芳族烃环稠合（具有共用的键）和/或联（单键或者双键直接相连）在一起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和/或杂环烷基稠合的芳族单环烃环体系或者多环体系。在一些实施例中，芳基为单环芳基、含有8至16个碳原子的多环芳基、苯并环烷基、苯并杂环烷基。芳基的实例包括，但并不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基苯甲基、对氨基苯基、2-氨基苯基、酚基、对羧酸苯基、2-羧基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、2,6-二硝基苯基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吲哚基等。芳基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在另外一些实施例中，取代基为一个或者二个卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、环杂烷基、芳基。
“杂芳基”指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个为氧、硫、硒、氮、磷和硅杂原子替代的芳族环基。杂芳基的实例包括，但并不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、噻唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、四唑基、2-甲酸基呋喃基、3-甲酸基吡啶基、4-甲基咪唑基、5-甲基噻唑基、2,5-二甲基呋喃基、3-乙酸基吲哚基，苯并吡喃基、苯并吡咯基、苯并呋喃基等。杂芳基可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基低级烷基亚磺酰基、杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在一些实施例中，取代基为一个或者二个卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基。
“芳烷基”指含有一个或者多个芳基的烷基。芳烷基的实例包括，但并不限于苄基、苯乙基、苯丙基等。
“杂芳烷基”指含有一个或者多个杂芳基的烷基，其中杂芳基基团和烷基基团具有如本发明所述的含义。
“螺环”指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊环，螺环骨架可以是碳环，也可以是含有一个或者多个为氧、氮、硫或者磷原子组成的杂环。在一些实施例中，螺环含有5至30个原子，在另外一些实施例中，螺环含有5至20个原子，在另外一些实施例中，螺环含有5至15个原子。螺环的实例包括螺[2.4]庚烷、螺[4.5]癸烷、1-甲基螺[4.5]癸烷、二螺[5.2.5.2]十六烷、三螺[5.2.2.5.2.2]二十一烷、2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、二氮杂螺[5.6]十二烷，等等。螺环可任选由一个或者多个独立为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基低级烷基亚磺酰基、芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基低级烷基亚磺酰基、杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。
“巯基”指-SH。
“硝基”指-NO2。
“羟基”指-OH。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“羧酸”指-COOH。
“羧酸酯”指-C(=O)O-烷基，n为大于或等于0的任意整数。
“TBS”指叔丁基二甲基硅基。
“TMS”指三甲基硅基。
“Bn”指苄基。
“PMB”指对甲氧基苄基。
“Ac”指乙酰基。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“药物组合物”表示一种或多种本发明所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于JohannssonJ.Clin.Endocrinol.Metab.,1997;82,727-734中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(IA)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugsof Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of OrganicCompounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物（例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯）的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构）：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeet al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明的药物组合物包括式I所示结构化合物或式I-a～I-j所示结构的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1～7的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters,SGLTs）的活性。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂包括，但并不限于双胍类药物（例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)）、磺酰脲类药物（例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖）、格列吡嗪（glipizide,吡磺环已脲）、格列齐特（gliclazide,达美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(gliclazide)、格列喹酮(glisolamide)、妥拉磺脲基甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide)）、格列奈类药物（例如瑞格列奈及那格列奈）、葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖(acarbose)、酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)）、PPAR激动剂（例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(rosiglitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)）、PPARα/γ双激活剂（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994）、DPP-IV抑制剂（西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)）、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂（曲度奎明、海提索、萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物）、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖糖酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物（例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)）、磺酰脲类药物（例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖）、格列吡嗪（glipizide,吡磺环已脲）、格列齐特（gliclazide,达美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(gliclazide)、格列喹酮(glisolamide)、妥拉磺脲基甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide)）、格列奈类药物（例如瑞格列奈及那格列奈）、葡糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖(acarbose)、酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)）、PPAR激动剂（例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(rosiglitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)）、PPARα/γ双激活剂（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994）、DPP-IV抑制剂（西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)）、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂（曲度奎明、海提索、萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物）、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖糖酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-拮抗剂（例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625）、肠-选择性MTP抑制剂（例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)）、CCKa激动剂、5HT2c激动剂（例如洛卡色林(lorcaserin)）、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂（例如替丽斯特(Cetilistat)）、PYY3-36、类阿片拮抗剂（例如纳曲酮(naltrexone)、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)）、普拉林肽(pramlintide)、提索吩辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉葡肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、依泽那太(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓（Vaccinium macrocarpon）与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂等。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters,SGLTs）的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压。
此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供的如I-c所示结构化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA00003270454600251
式II 式III
(a)式II所示结构化合物在碱性条件下，与二卤化物X-CH2-W-CH2-X反应得到式III所示结构化合物；和
式III 式I-c
(b)式III所示结构化合物在钯/碳催化下使用氢气氢化，脱去P1～3保护基团，得到式I-C所示结构化合物；其中，X为卤素；Ar为
Figure BDA00003270454600253
P1、P2、P3独立为Bn、Ac、TBS或者TMS；W、R1、R2、R3和R4的定义如本发明所述。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或者氘代DMSO-d6。
MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
激酶IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35°C PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈流速：1.0mL/min
实施例1：(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-1,8,12-三氧螺[5.7]十三烷-3,4,5-三醇的制备
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-1,8,12-三氧螺[5.7]十三烷-3,4,5-三醇即为式I-d所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600271
式I-d
其制备流程如下式所示：
Figure BDA00003270454600272
式IV 式V
Figure BDA00003270454600273
式VI 式VII
Figure BDA00003270454600274
式X 式XI
Figure BDA00003270454600275
式I-d
步骤1)(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7,8-二醇的制备
Figure BDA00003270454600276
式V
将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯甲]-6-(羟甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇（式IV所示结构化合物）(5.02g,12.2mmol,天津药物研究院)、一水合对甲苯磺酸(0.91g,5.02mmol,广州华大化学试剂有限公司)溶解于乙腈(50mL)中，加入苯甲醛二甲基缩醛(5.60g,12.7mmol,阿拉丁)的乙腈溶液(40mL)，在室温下搅拌反应20分钟，然后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷(50mLx2)萃取，合并得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物用石油醚(20mL)重结晶，得到白色固体状的具有式V所示结构的化合物(6.02g,99.0%)。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(m,2H),7.40(m,4H),7.22(m,2H),7.10(m,2H),6.83(m,2H),5.57(s,1H),4.35(m,1H),4.24(d,1H),4.08(d,1H),4.02(m,3H),3.90(t,1H),3.78(t,1H),3.65(m,3H),2.80(s,1H),2.20(s,1H),1.40(t,3H).
步骤2)(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英的制备
Figure BDA00003270454600281
式VI
在0°C，往搅拌着的(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7,8-二醇（式V所示结构化合物）(2.1g,4.23mmol)四氢呋喃(20mL)中，分批加入60%氢化钠(677mg,16.9mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，然后依次加入溴化苄(2.9g,16.94mmol)和四丁基碘化铵(0.23mg,0.63mmol)，然后升温至40°C，并在该温度下搅拌反应2小时，加入5mL饱和氯化铵水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向得到的黄色固体中，加入石油醚(50mL)，超声使固体分散，过滤，干燥，得到白色固体状具有式VI所示结构的化合物(2.11g，73.7%)。
MS m/z(ESI):678.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(m,2H),7.37(m,6H),7.28(m,3H),7.21(m,5H),7.02(d,2H),6.88(m,2H),6.75(m,2H),5.62(s,1H),4.97(d,1H),4.79(d,1H),4.48(d,1H),4.35(dd,1H),4.26(d,1H),4.04(m,1H),3.97(m,5H),3.78(m,2H),3.56(m,1H),3.52(m,1H),1.39(t,3H).
步骤3)[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇的制备
Figure BDA00003270454600291
式VII
在0°C下，往(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英（式VI所示结构化合物）(13.5g,20.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(100mL，1M，南京化学试剂有限公司)。将混合物在室温下搅拌反应5小时，冷却到0°C，用10mL饱和氯化铵水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，得到白色固体状的具有式VII所示接哦股的化合物（12.2g，90.1%)。
MS:m/z(ESI):701.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(m,11H),7.20(m,5H),7.03(m,2H),6.87(m,2H),6.75(m,2H),4.90(m,3H),4.67(m,1H),4.38(d,1H),4.18(d,1H),4.05(m,1H),3.97(m,3H),3.84(m,1H),3.81(m,1H),3.77(m,1H),3.67(m,1H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),1.38(t,3H).
步骤4)(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛的制备
Figure BDA00003270454600292
式VIII
在0°C下，往[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇（式VII所示结构化合物）(12.2g,18.0mmol)的二氯甲烷(50mL)中分批加入戴斯-马丁氧化试剂(15.2g,35.2mmol,北京奥凯德生物医药科技有限公司)，然后自然恢复至室温，在室温下搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到白色固体状的具有式VIII所示结构的化合物(12.2g,100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.62(d,1H),7.45(d,1H),7.29(m,12H),7.20(m,3H),7.04(m,2H),6.85(m,2H),6.74(m,2H),4.80(s,2H),4.75(d,1H),4.65(d,1H),4.39(dd,2H),4.13(m,1H),3.99(m,2H),3.93(m,2H),3.84(m,3H),3.58(m,1H),1.28(t,3H).
步骤5)[(3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-2-基]甲醇的制备
Figure BDA00003270454600301
式IX
往(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛（式VIII所示结构化合物）(1.21g,1.81mmol)的异丙醇(8mL)溶液中加入37%甲醛水溶液(2.88g,35.5mmol)和氢氧化钠(114mg,2.84mmol)。所得的混合物在室温下搅拌反应24小时，然后加入8mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去异丙醇。得到的残余物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的粗品用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到白色固体的具有式IX所示结构的化合物(200mg,16.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40-7.27(m,11H),7.21-7.14(m,5H),7.03(m,2H),6.88(m,2H),6.77(m,2H),4.92(d,2H),4.85(d,1H),4.70(d,1H),4.46(d,1H),4.36(d,1H),4.03(m,2H),3.98(m,6H),3.84(m,1H),3.77(m,1H),3.52(m,1H),3.44(t,1H),1.38(t,3H).
步骤6)(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲烯基-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷的制备
式X
在50°C下，往氢化钠(193mg,8.05mmol)和四丁基碘化铵(119mg,0.32mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入[(3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-2-基]甲醇（式IX所示结构化合物）(1.14g,1.61mmol)和3-氯-2-氯甲基丙烯(201mg,1.61mmol,南京康满林化工实业有限公司)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液，2小时内滴加完毕。所得的反应液在50°C下反应1小时，冷却到室温，加入8mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水（30mL）稀释，用乙酸乙酯(40mLx3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的粗品用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1]纯化，得到黄色油状的具有式X所示结构的化合物(350mg,29.0%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(m,11H),7.21(m,5H),7.03(d,2H),6.90(m,2H),6.76(m,2H),5.17(s,2H),4.80(m,4H),4.45(d,1H),4.37(d,1H),4.25(d,1H),4.18(m,2H),4.15(m,2H),4.00(m,4H),3.86(m,4H),3.67(d,1H),3.47(d,1H),3.34(t,1H),1.37(t,3H).
步骤7)[(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷-10-基]甲醇的制备
Figure BDA00003270454600311
式XI
在-10°C下，往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲烯基-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷（式X所示结构化合物）(300mg,0.40mmol)的四氢呋喃(10mL)中加入硼烷二甲硫醚(60mg，0.79mmol)。恢复到室温，搅拌反应2小时。冷却至0°C，加入氢氧化钠(95mg，2.40mmol)水溶液(0.2mL)，搅拌反应10分钟后，再加入30%双氧水(0.24mL,2.40mmol,广东光华科技股份有限公司)。反应物回流反应30分钟，冷却至室温，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的粗品用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到白色油状的具有式XI所示结构化合物）(200mg,65.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(m,10H),7.18(m,6H),7.03(d,2H),6.91(m,2H),6.75(m,2H),4.85(m,2H),4.80(d,1H),4.65(dd,1H),4.44(m,1H),4.35(m,1H),4.25(m,1H),4.05(m,1H),3.96(m,4H),3.86(m,5H),3.73(m,1H),3.61(m,2H),3.51(m,1H),3.37(m,3H),2.04(m,2H),1.38(t,3H).
步骤8)(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-1,8,12-三氧螺[5.7]十三烷-3,4,5-三醇
式I-b
往[(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷-10-基]甲醇（式XI所示结构化合物）(0.20g,0.26mmol)的四氢呋喃/甲醇(v/v=1/4,10mL)溶液加入邻二氯苯(0.4mg,0.0026mmol,阿拉丁)，10%钯/碳(26mg,0.022mmol,陕西开达化工有限责任公司)，反应物在室温下氢化反应6小时，过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)=9/1]纯化，得到白色固体状的具有式I-d所示结构的化合物(0.10g,76.0%,HPLC:83.62%）。
MS m/z(ESI):553[M+HCOO]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(m,1H),7.19(m,2H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.11(m,1H),4.31(m,2H),4.05(m,2H),3.94(m,6H),3.80(m,2H),3.54(m,5H),3.34(m,1H),1.35(t,3H).
实施例2：(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3,10-四醇的制备
(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3,10-四醇即为式I-e所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600322
式I-e
其制备流程如下式所示：
式I-e
步骤1)(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-醇的制备
Figure BDA00003270454600332
式XII
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲烯基-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷（式X所示结构化合物）(1.02g,1.32mmol,见实施例1步骤6))的二氯甲烷(16mL)溶液中加入N-甲基-N-氧化吗啉(0.185g,1.58mmol)和四氧化锇(3mg,0.013mmol,上海凌凯化工科技有限公司)，得到的混合溶液在室温下搅拌反应2小时，加入5mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(5mL x2)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3]纯化，得到浅黄色油状的具有式XII所示接哦股的化合物(0.98g,94.2%)。
MS m/z(ESI):795.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,10H),7.24(m,6H),7.05(m,2H),6.92(m,2H),6.77(m,2H),4.94(m,1H),4.85(m,1H),4.65(m,1H),4.40(m,3H),3.99(m,4H),3.86(m,4H),3.72(m,1H),3.67(m,1H),3.55(m,3H),3.41(m,2H),3.24(m,2H),3.10(m,1H),1.40(t,3H).
步骤2)(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3,10-四醇的制备
式I-e
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-醇（式XII所示结构化合物）(100mg,0.126mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,5mL)溶液中加入邻二氯苯(93mg,0.630mmol)和10%钯/碳(13mg,0.011mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。反应物在室温下氢化反应2.5小时，过滤。滤饼用甲醇洗涤(1mLx3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)=12/1]纯化，得到白色固体状的具有式I-e所示结构的化合物(56mg,84.8%,HPLC:99.84%)。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.35(m,1H),7.29(m,2H),7.09(m,2H),6.83(m,2H),5.20(m,1H),5.00(m,1H),4.87(m,1H),4.49(m,1H),4.35(d,1H),4.24(m,2H),4.09(s,1H),3.97(m,4H),3.83(d,1H),3.69(m,2H),3.58(m,1H),3.43(m,4H),3.20(m,1H),3.08(m,1H),2.95(m,1H),1.29(t,3H).
实施例3：(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,2,3-三羟基-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮
(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,2,3-三羟基-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮即式I-f所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600342
式I-f
其制备流程如下式所示：
Figure BDA00003270454600351
式XII 式XIII
式I-f
步骤1)(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮的制备
Figure BDA00003270454600353
式XIII
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-(羟甲基)-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-醇（式XII所示结构化合物）(1.36g,1.71mmol，见实施例2步骤1))的1,4-二氧六环/水(v/v=3/1,15mL)溶液中加入高碘酸钠(0.44g,2.1mmol,泰坦化学有限公司)。室温下搅拌反应1.5小时后，冷却到0°C，用20mL饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)=1:5]纯化，得到黄色油状的具有式XIII所示结构的化合物（1.14g,87.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30(m,10H),7.21(m,6H),7.02(m,2H),6.89(m,2H),6.75(m,2H),4.88(d,2H),4.79(d,1H),4.60(d,1H),4.46(m,2H),4.33(d,1H),4.21(m,2H),4.01(m,9H),3.82(d,1H),3.58(d,1H),3.35(m,2H),1.38(t,3H).
步骤2)(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,2,3-三羟基-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮的制备
Figure BDA00003270454600361
式I-f
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮（式XIII所示结构化合物）(0.15g,0.21mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=1/4,5mL)溶液中加入邻二氯苯(0.15mg,1.02mmol)和10%钯/碳(21mg,0.018mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。室温下氢化反应4小时后，过滤，滤饼用甲醇洗涤(1mL x3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)=10/1]纯化，得到白色固体状的标题化合物3(54mg,54.9%,HPLC:97.70%)。
MS m/z(ESI):537.2[M+HCOO]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(m,1H),7.15(m,2H),7.07(m,2H),6.81(m,2H),4.33(d,1H),4.26(d,1H),4.23(m,1H),4.12(m,4H),4.00(m,5H),3.74(m,2H),3.43(d,1H),3.33(t,1H),1.38(t,3H).
实施例4(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-3,4,5,10-四醇
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-3,4,5,10-四醇即式I-g所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600362
式I-g
其制备流程如下式所示：
Figure BDA00003270454600371
式XIII 式XIV
Figure BDA00003270454600372
式I-g
步骤1)(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-醇的制备
Figure BDA00003270454600373
式XIV
在0°C下，往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮（式XIII所示结构化合物）(0.38g,0.50mmol,见实施例3步骤1))的甲醇/四氢呋喃(,v/v=4/1,5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.04g,0.10mmol)，在室温下搅拌反应30分钟，然后恢复到室温，继续搅拌3小时。用5mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃。得到的残余物用乙酸乙酯(10mL x2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状的式XIV所示结构化合物(0.32g,100%,HPLC:100%)。粗产物直接用于下一步。
步骤2)(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-3,4,5,10-四醇的甄别
Figure BDA00003270454600374
式I-g
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-醇（式XIV所示结构化合物）(0.38g,0.50mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,10mL)溶液中加入邻二氯苯(0.37g,2.50mmol)和10%钯/碳(53mg,0.045mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。室温下氢化反应4小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤(1mL x3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)=5/1]纯化，得到白色固体状的式I-g所示结构化合物(0.21g,83.1%,HPLC:98.31%)。
MS m/z(ESI):495.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,1H),7.20(m,2H),7.08(m,2H),6.80(m,2H),4.31(m,1H),4.25(d,1H),4.10-3.85(m,6H),3.80-3.5(m,7H),3.20(d,2H),1.38(t,3H).
实施例5：(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲基-1,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-3,4,5-三醇
(2S,3R,4R,5S)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲基-1,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-3,4,5-三醇即式I-h所示结构化合物，
Figure BDA00003270454600381
式I-h
其制备流程如下式所示：
Figure BDA00003270454600382
式X 式I-h
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-甲烯基-5,8,12-三氧螺[5.7]十三烷（式X所示结构化合物）(1.02g,1.32mmol,见实施例1步骤6))的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,15mL)溶液中加入邻二氯苯(0.2mg,0.0013mmol)和10%钯/碳(14mg,0.011mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。反应物在室温下氢化反应4小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤(1mL x3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(100%乙酸乙酯)，得到白色固体状的具有式I-h所示结构的化合物(0.434g,67.1%,HPLC:84.80%)。
MS m/z(ESI):510.3[M+H3O]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.39(m,1H),7.29(m,2H),7.12(m,2H),6.81(m,2H),4.41(m,1H),4.38(m,1H),4.11(m,1H),4.00(m,3H),3.95(m,1H),3.80(m,3H),3.65(m,3H),3.46(m,1H),3.26(m,2H),1.85(m,1H),1.33(t,3H),0.89(m,3H).
实施例6：(1S,2R,3R,4S)-10-氨基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇
(1S,2R,3R,4S)-10-氨基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇即为具有式I-i所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600391
式I-i
其制备流程如下式所示：
式XII 式XV
Figure BDA00003270454600393
式I-i
步骤1)(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-氨基的制备
Figure BDA00003270454600394
式XV
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮（式XII所示结构化合物）(0.10g,0.13mmol,见实施例2步骤1))的1,2-二氯乙烷(5mL)中加入醋酸铵(0.05g,0.65mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g,0.71mmol)和乙酸(0.025mg,0.43mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应24小时，然后加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(5mL x2)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=2/7]纯化，得到无色油状的具有式XV所示结构的化合物(0.034g,34.0%)。
MS m/z(ESI):787.6[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(m,4H),7.31(m,4H),7.24(m,5H),7.20(m,3H),7.02(m,2H),6.89(m,2H),6.74(m,2H),4.88(m,2H),4.77(d,1H),4.60(d,1H),4.49(d,1H),4.40(d,1H),4.33(d,1H),4.02(m,2H),3.96(m,3H),3.92(m,1H),3.86(m,4H),3.70(m,2H),3.60(m,2H),3.41(m,1H),3.33(m,1H),1.38(t,3H).
步骤2)(1S,2R,3R,4S)-10-氨基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇的制备
式I-i
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-氨基（式XV所示结构化合物）(0.083g,0.109mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,5mL)溶液中加入邻二氯苯(0.082g,0.544mmol)和10%钯/碳(12mg,0.010mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。反应物在室温下氢化反应2小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤(1mL x3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/15]纯化，得到黄色油状的具有式I-i所示结构的化合物(0.040g,75.0%,HPLC:98.68%)。
MS m/z(ESI):538.6[M+HCOO]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(m,1H),7.20(m,1H),7.15(m,1H),7.07(m,2H),6.79(m,2H),4.31(m,1H),4.22(d,1H),3.98(m,7H),3.75(m,5H),3.45(d,1H),3.25(m,2H),1.38(t,3H).
实施例7：(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-吗啉-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇
(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-吗啉-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇即为具有式I-j所示结构的化合物，
Figure BDA00003270454600411
式I-j
Figure BDA00003270454600412
式I-j
步骤1)4-[(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-基]吗啉
Figure BDA00003270454600413
式XVI
往(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-酮（式XIII所示结构化合物）(0.25g,0.33mmol,见实施例2步骤1))的1,2-二氯乙烷(5mL)中加入吗啉(43mg,0.49mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g,0.66mmol)和乙酸(0.03mg,0.49mmol)。在50°C下搅拌反应24小时，然后加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(5mLx2)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/3]纯化，得到黄色油状的具有式XVI所示结构的化合物(0.17g,62.3%)。
MS m/z(ESI):834.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.31(m,9H),7.21(m,7H),7.01(m,2H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),4.88(t,2H),4.77(d,1H),4.58(d,1H),4.43(m,2H),4.33(d,1H),4.13(m,2H),3.98(m,2H),3.96(m,2H),3.90(m,1H),3.82(m,2H),3.73(m,2H),3.68(m,1H),3.61(m,1H),3.57(m,1H),3.38(m,1H),3.30(m,4H),2.78(m,1H),2.31(m,4H),1.38(t,3H).
步骤2)(1S,2R,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-10-吗啉-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-1,2,3-三醇的制备
式I-j
往4-[(1S,2R,3S,4S)-1,2,3-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8,12-三氧螺环[5.7]十三烷-10-基]吗啉（式XVI所示结构化合物）(0.15g,0.18mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,7.5mL)溶液中加入邻二氯苯(0.13g,0.90mmol)和10%钯/碳(39mg,0.033mmol,陕西开达化学试剂有限公司)。在30°C下氢化反应4小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤(1mL x3)。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/10]纯化，得到黄色固体状的式I-j所示结构化合物(0.062g,61.0%,HPLC:99.81%)。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.35(d,1H),7.29(s,1H),7.15(m,1H),7.06(d,2H),6.82(d,2H),5.21(d,1H),5.01(d,1H),4.82(d,1H),4.31(d,1H),4.17(d,1H),4.10(d,1H),3.96(m,4H),3.82(m,2H),3.47(m,5H),3.06(m,6H),2.68(m,1H),2.20(m,4H),1.28(t,3H).
实施例8：SGLT-1和SGLT-2活性测定
测定操作：
下面的方法是用来测定本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。
试验材料：
14C-AMG溶液购于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；
α-甲基葡萄糖苷购于Sigma，Cat.No.M9376-100G；
N-甲基-D-葡糖胺购于Sigma，Cat.No.M2004-100G；
根皮甙购于Sigma，Cat.No.P3449-1G；
96孔细胞培养板购于Corning，Cat.No.3903。
试验方法：
将3×104个Mock-转染的FIP-in CHO细胞和表达人SGLT1/SGLT2基因的CHO细胞分别接种至96孔细胞培养板；培养12小时后，每孔加入150μL无钠缓冲液洗涤细胞1次；每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[14C]-AMG，并在37°C培养箱中孵育1小时，每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；继续用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，在900rpm下震荡5分钟；每孔加入80μL闪烁液，在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板，其结果如表1所示：
表1本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性测定结果
实施例编号 IC50(SGLT-2)/μM IC50(SGLT-1)/μM
1 0.021 4.7
2 0.307 5.58
3 0.104 2.75
4 0.036 4.06
5 0.143 2.06
6 0.224 N/A
7 ＞3 ＞3
结论：本发明化合物对SGLT-2有较高的选择性，对SGLT-2有明显的抑制作用。
应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA00003270454500011
式I
其中：
n和m相同或者不同，各自独立为1，2，3或4；
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br、-I、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
Ra1为C1-6烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基C1-6烷基或杂芳烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、C1-6烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R4为氢、羟基、羧基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基；其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、C1-6烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
X和Y相同或者不同，各自独立为氧、氮或硫；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-、-C(Rb1Rb2)-、-S(=O)-、-S(=O)2-或-N(Rb3)-；
Rb1、Rb2和Rb3相同或者不同，各自独立为-H、-F、-Cl、-Br、-I，羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基的取代基所取代；或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O或S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烯基、炔基、巯基、C1-6烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、羟烷基或氨烷基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式I-a所示：
Figure FDA00003270454500021
式I-a
其中：
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br或-I；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式I-b所示：
Figure FDA00003270454500031
式I-b
其中：
R1、R2和R3相同或者不同，各自独立为羟基、-F、-Cl、-Br或-I；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、甲基、乙基、丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、氨基、氰基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式I-c所示：
Figure FDA00003270454500032
式I-c
其中：
R1、R2和R3为羟基；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的具有如式I所示结构的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的化合物具有如式I-d～式I-j所示结构：
Figure FDA00003270454500041
式I-d， 式I-e，
Figure FDA00003270454500042
式I-f， 式I-g，
式I-h， 式I-i，
Figure FDA00003270454500044
式I-j。
6.如权利要求4所述具有如式I所示结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取式II所示结构化合物在碱性条件下，与二卤化物X-CH2-W-CH2-X反应得到具有式III所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有式III所示结构的化合物在钯/碳催化下经氢气氢化，即得；
Figure FDA00003270454500051
式II 式III
Figure FDA00003270454500052
式I-c
其中，X为-Cl、-Br或-I；
Ar为
Figure FDA00003270454500053
P1、P2、P3独立地为苄基、乙酰基、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基；
R1、R2和R3为羟基；
R4为-H、羟基或C1-6烷氧基；
W为-C(=O)-、-CH(Rb1)-或-C(Rb1Rb2)-；
Rb1和Rb2相同或者不同，各自独立为-H、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C3-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6胺酰烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-4羟烷基、羧基、氨基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代，或
Rb1和Rb2形成3至8元的环，其中所述的3至8元的环内含有一个或者多个N、O、S，并且3至8元的单环任选地进一步被一个或者多个独立为-F、-Cl、-Br、-I、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、巯基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、胺酰C1-6烷基、-C(=O)NH-C1-6烷基、C1-4羟烷基或C1-6氨烷基的取代基所取代。
7.一种药物组合物包含如权利要求1～5任意一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中任一种或两者以上的组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
13.一种使用如权利要求1～5任意一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药，或权利要求7～12任意一项所述的药物组合物来制备SGLT-2抑制剂的用途。
14.一种使用如权利要求1～5任意一项所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或药学上可接受的盐或前药或权利要求7～12任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压。
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