CN103449999A - 杯4芳烃下缘1，3-二酮双取代类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)表示的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物及其制备方法和应用。其中R和R1定义如说明书中所述。其制备方法是以对叔丁基苯酚为原料合成对叔丁基杯[4]芳烃，再经脱除叔丁基得到杯[4]芳烃。对叔丁基杯[4]芳烃、杯[4]芳烃与卤代乙酸酯反应得到25,27-二(乙氧基羰基甲氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-取代杯[4]芳烃，再与取代苯乙酮经缩合反应得到本发明化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物，制备方法及其作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。
背景技术
艾滋病（AIDS）是一种由人类获得性免疫缺陷病毒（HIV-1）引起的逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病。根据流行病学统计，在过去近30年间，全球约有3000万人因艾滋病导致死亡，还有1000万人正在等待治疗。中国现存活艾滋病病毒感染者和病人约80万人，据专家估计实际数字可能是这个数字的3-5倍。所以遏制艾滋病的发展将直接关系到国民经济的健康和可持续发展。
迄今为止，美国FDA批准上市的26种艾滋病治疗药物中逆转录酶抑制剂（核苷类和非核苷类）有13种，蛋白酶抑制剂有10种。联合运用这两种酶抑制剂，也就是高效抗逆转录病毒联合疗法（HAART），虽能使感染个体血浆病毒浓度降低到检测水平以下，但是无法根除病毒，长期服用易产生耐药性以及严重的毒副作用使得该疗法受到限制。因此寻找新的作用靶点创制高疗效、高生物利用度和高安全性的药物是抗HIV药物研究的迫切要求。HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组过程中必不可少的一种酶，由于人体内没有相同功能的酶类似物存在，作用于整合酶的药物将不会损坏正常的细胞，从而降低了药物毒性。因此，HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶标。
大量文献表明，二酮酸类及其衍生物由于在细胞水平表现出的对整合酶具有较强的抑制活性，如化合物S-1360、L870,810、MK-0518以及GS-9137等作为整合酶抑制剂被广泛地进行研究。这些二酮酸类及其衍生物结构中基本上都含有1,3-二酮药效团结构片段，实验表明该类整合酶抑制剂主要是在“链转移”过程中1,3-二酮结构片段与IN–DNA在二价金属离子的催化下形成螯合物，从而阻断了宿主DNA与病毒DNA的整合过程。二酮酸类衍生物MK-0518作为唯一一种整合酶抑制剂（Isentress）于2007年被美国FDA批准上市。
随着超分子化学的发展,杯芳烃衍生物以及以杯芳烃平台设计的化合物所具有的抗菌活性、抗癌活性以及抗病毒活性等愈来愈引起研究者的注意。早在1994年Hwang等（WOPatent 9403164,1994）报道了杯[4]芳烃衍生物同时对HIV和疱疹病毒表现出较好的抑制作用。Coveney等（U.S.2005,113,454,2005）报道以间苯二酚、间苯三酚构建的杯芳烃化合物对HIV 融合过程和整合酶具有较高的抑制活性。最近，Maxime等（Bioorg.Med.Chem.,2010,18:36–45）和Lun等（Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20:2137–2139）分别报道了杯芳烃衍生物对HIV病毒表现出很好的抑制活性，同时对测试细胞基本上没有毒性或毒性很低。因此，依据二酮酸类化合物抑制整合酶活性的螯合作用机理，以杯[4]芳烃作为先导化合物设计平台，在杯[4]芳烃下缘构建1,3-二酮药效团结构片段，设计合成了杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂，目前国内外尚未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物，制备方法及其作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。
本发明提供了式(I)表示的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物，
其中，R表示-H或t-Bu-，R1表示：
其中R2表示-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3，可以在邻位、间位或对位。
本发明化合物均具有抑制HIV-1整合酶抑制作用。
本发明所提供的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)氮气保护下，以式(II)表示的对叔丁基苯酚与甲醛在氢氧化钠溶液中反应，升温至115～120℃分水反应1～2小时，随后继续在二苯醚溶液中加热回流反应3-4小时，得到式(III)表示的5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃，对叔丁基苯酚、甲醛和氢氧化钠物质的量之比为22:23～28:1；
(b)氮气保护下，将式(III)化合物与苯酚和无水三氯化铝在甲苯溶液中反应，室温下反应4-12小时，得到式(IV)表示的杯[4]芳烃，式(III)化合物、苯酚和无水三氯化铝物质的量之比为2:2:1～2；
(c)氮气保护下，将式(III)化合物或式(IV)化合物与卤代乙酸酯在无机或有机碱以及催化剂存在下于有机溶剂中加热回流反应24-48小时，得到式(V)表示的25,27-二(乙氧基羰基甲氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-取代杯[4]芳烃，式(III)化合物或式(IV)化合物、卤代乙酸酯和碱物质的量之比为1:2～4:2～3，其中卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯，无机和有机碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠，催化剂为碘化钾，所用有机溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；
其中，R表示-H或t-Bu-。
(d)在冰浴条件下，式(VI)取代苯乙酮在有机溶剂中和无机碱反应，然后加入式(V)化合物，再缓慢加热至回流，反应时间1.5-5小时，得到如权利要求1所述的式(I)化合物。式(V)化合物、取代苯乙酮和无机碱物质的量之比为1:2～3:3～4，所用无机碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；
其中，R2同权利要求1所述。
上述步骤(c)中式(III)化合物或式(IV)化合物、卤代乙酸酯和无机或有机碱物质的量之比为1:2～4:2～3。其中卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯，优选溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯；无机或有机碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠，优选碳酸 钾作为碱；催化剂为碘化钾，所用有机溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选乙腈、丙酮作为反应溶剂。
上述步骤(d)中式(V)化合物与式(VI)化合物的物质的量之比为1:2～3:3～4。碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选氢化钠作为碱；所用有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选四氢呋喃作为反应溶剂。
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
本发明化合物的化学反应式为：
具体实施方式
实施实例1：25,27-二((2,4-二酮-4-苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃(1)的制备
(a)5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃的制备
在反应瓶中加入对叔丁基苯酚5.0g（33.3mmol），0.12g/mLNaOH溶液0.5mL及36%甲醛3.2mL（41.4mmol），通N2，搅拌下迅速升温，于115℃～120℃分水反应1.0h～1.5h，待反应液变成蜂窝状的蜡状物时停止反应（停止通N2）。冷却至室温后加入二苯醚80mL，搅拌下于260℃反应，待泡沫逐渐消失，复通N2以尽可能分出系统中的水份，待反应液变深直至黑褐色后停通N2，再回流反应2h。反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯100mL，于室温搅拌30min后静置。过滤，滤饼分别用水、乙酸乙酯和乙酸洗涤，干燥得白色粉末，用甲苯重结晶得白色晶体2.97g。收率：55%；熔点：343℃～345℃。
(b)25,27-二(乙氧基羰基亚甲基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃的制备
氮气保护下，装有50mL丙酮的三口瓶中加入5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃（2mmol）、氯乙酸乙酯（4.4mmol）、K2CO3（2.4mmol）、KI（1mmol），回流24h，TLC检测原料消失。减压蒸出大部分溶剂，加入30mL10%的盐酸，搅拌，然后用氯仿（20mL×3）进行萃取，合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩，加入30mL甲醇，析出大量沉淀。过滤，沉淀用氯仿/甲醇重结晶，干燥后得白色粉末1.30g.产率：79%；熔点：250℃～252℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.97(s,18H,ArC(CH3)3),1.26(s,18H,ArC(CH3)3),1.34(t,6H,J=7.2Hz,-OCH2CH3),3.32(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.30(q,4H,J=7.2Hz,-OCH2CH3),4.45(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.72(s,4H,ArOCH2-),6.81(s,4H,ArH),7.02(s,4H,ArH),7.05(s,2H,ArOH).
(c)25,27-二((2,4-二酮-4-苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃的制备
氮气保护及冰浴下，将0.09g（60%，2.1mmol）氢化钠溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液中，滴加0.24g（2mmol）苯乙酮溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液，滴毕，继续搅拌5min。接着滴加0.82g（1mmol）25,27-二(乙氧基羰基亚甲基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液，滴毕，搅拌加热回流，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有1mL浓盐酸的冰水中，乙酸乙酯（15mL×3）萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚（1:9）快速柱层析，得到白色固体0.56g，收率：58%。 熔点：198～200℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.95(s,18H,C(CH3)3),1.31(s,18H,C(CH3)3),3.42(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.30(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.55(s,4H,ArOCH2),6.83(s,4H,ArH),7.13(s,4H,ArH),7.29(s,2H,COCH),7.35(t,4H,J=7.6Hz,ArH),7.50(t,2H,J=7.6Hz,ArH),7.58(s,2H,ArOH),7.88(d,4H,J=7.6Hz,ArH),15.34(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=192.1,183.3,150.4,148.9,147.9,142.3,133.7,132.7,132.2,128.1,127.7,127.6,125.9,125.2,94.1,76.7,34.0,33.9,31.7,31.5,30.9;
MS(ESI):m/z=991.4[M+Na]+.
实施实例2：25,27-二((2,4-二酮-4-对氟苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃(2)的制备
(a)、(b)步骤同实施实例1。
(c)中原料为对氟苯乙酮，其他步骤同实施实例1，产率：60%。
熔点：202～204℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.96(s,18H,C(CH3)3),1.32(s,18H,C(CH3)3),3.44(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.31(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.58(s,4H,ArOCH2),6.86(s,4H,ArH),7.05(t,4H,J=8.4Hz,ArH),7.15(s,4H,ArH),7.28(s,2H,COCH),7.56(s,2H,ArOH),7.92-7.95(m,4H,ArH),15.43(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=190.9,183.0,150.3,148.8,148.2,142.6,132.2,130.2,130.1,127.7,126.0,125.4,115.5,115.3,93.8,34.1,33.9,31.7,31.5,30.9;
MS(ESI):m/z=1003.6[M-H]-.
实施实例3：25,27-二((2,4-二酮-4-对氯苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃(3)的制备
(a)、(b)步骤同实施实例1。
(c)中原料为对氯苯乙酮，其他步骤同实施实例1，产率：71%。
熔点：198～201℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.96(s,18H,C(CH3)3),1.33(s,18H,C(CH3)3),3.44(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.30(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.58(s,4H,ArOCH2),6.85(s,4H,ArH),7.15(s,4H,ArH),7.22(s,2H,COCH),7.33(d,4H,J=8.4Hz,ArH),7.55(s,2H,ArOH),7.85(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.33(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=191.7,182.4,150.2,148.7,148.1,142.6,139.1,132.3,132.1,128.9,128.5,127.7,125.9,125.3,94.0,34.1,33.9,31.7,31.5,30.9;
MS(ESI):m/z=1035.5[M-H]-.
实施实例4：25,27-二((2,4-二酮-4-对甲苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃(4)的制备
(a)、(b)步骤同实施实例1。
(c)中原料为对甲基苯乙酮，其他步骤同实施实例1，产率：43%。
熔点：185～188℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.94(s,18H,C(CH3)3),1.32(s,18H,C(CH3)3),2.42(s,6H,ArCH3),3.42(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.33(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.56(s,4H,ArOCH2),6.83(s,4H,ArH),7.11-7.15(m,8H,ArH),7.19(s,2H,COCH),7.48(s,2H,ArOH),7.75(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.49(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=191.1,184.0,150.4,149.0,148.0,143.6,142.3,132.2,131.2, 128.8,127.8,125.9,125.3,93.7,34.0,33.9,31.7,31.4,30.9,21.8;
MS(ESI):m/z=995.7[M-H]-.
实施实例5：25,27-二((2,4-二酮-4-对甲氧基苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃(5)的制备
(a)、(b)步骤同实施实例1。
(c)中原料为对甲氧基苯乙酮，其他步骤同实施实例1，产率：61%。
熔点：144～147℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=0.94(s,18H,C(CH3)3),1.32(s,18H,C(CH3)3),3.43(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),3.89(s,6H,ArOCH3),4.33(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.57(s,4H,ArOCH2),6.80-6.82(m,8H,ArH),7.14(s,4H,ArH),7.20(s,2H,COCH),7.46(s,2H,ArOH),7.83(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.68(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=189.8,184.2,163.4,150.5,148.9,147.9,142.3,132.2,129.8,127.8,126.5,125.9,125.3,113.5,93.3,55.6,34.0,33.9,31.7,31.5,30.9;
MS(ESI):m/z=1027.5[M-H]-.
实施实例6：25,27-二((2,4-二酮-4-苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃(6)的制备
(a)步骤同实施实例1。
(b)杯[4]芳烃的制备
反应条件无水，有HCl生成，需用尾气吸收装置。N2保护下，在100mL三口圆底烧瓶中加入40mL无水甲苯，4.5g(6.8mmol)5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃，3.0g(32mmol)苯酚，4.7g(35mmol)无水AlC13，25℃磁力搅拌4h，反应体系颜色逐渐变黄变深，TLC监测反应原 料点消失。然后将反应物倒入80mL浓度为0.2mol/L的稀盐酸中，溶液变成乳白色并放出大量的热。分出有机相，减压蒸除甲苯后，加入40mL的甲醇，析出大量白色沉淀，磁力搅拌10min后静置，过滤得粗品，得2.1g。用二氯甲烷/甲醇重结晶的白色固体1.9g，产率：66.7%。熔点315-318℃；
(c)25,27-二(乙氧基羰基亚甲基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃的制备
氮气保护下，装有50mL乙腈的三口瓶中加入1.21g（2.8mmol）杯[4]芳烃2、0.65mL（5.7mmol）溴乙酸乙酯、0.44g（3.1mmol）K2CO3，回流24h，TLC检测原料消失。过滤，减压蒸出大部分溶剂，加入到30mL二氯甲烷和20mL10%盐酸的混合溶液中，搅拌分层，然后用二氯甲烷（10mL×2）进行萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥，浓缩，粗产品用乙酸乙酯/二氯甲烷（1:8）快速柱层析得白色晶体0.95g，产率为57%。熔点：164℃～166℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.35(t,6H,J=7.2Hz,-OCH2CH3),3.39(d,4H,J=13.6Hz,ArCH2Ar),4.33(q,4H,J=7.2Hz,-OCH2CH3),4.47(d,4H,J=13.6Hz,ArCH2Ar),4.72(s,4H,-OCH2CO-),6.63-6.66(m,4H,ArH),6.89(d,4H,J=7.2Hz,ArH),6.89(d,4H,J=7.2Hz,ArH),7.59(s,2H,ArOH);
(d)25,27-二((2,4-二酮-4-苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃的制备。
氮气保护及冰浴下，将0.09g（60%，2.1mmol）氢化钠溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液中，滴加0.24g（2mmol）苯乙酮溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液，滴毕，继续搅拌5min。接着滴加0.60g（1mmol）杯[4]芳烃-1,3-二乙酸乙酯3溶于5mL干燥的四氢呋喃溶液，滴毕，搅拌加热回流，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有1mL浓盐酸的冰水中，乙酸乙酯（15mL×3）萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚（1:8）快速柱层析，得到白色固体0.45g,收率：61%;熔点：201～203℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.51(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.33(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.52(s,4H,ArOCH2),6.73–6.81(m,4H,ArH),6.94(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.14(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.39(t,4H,J=7.6Hz,ArH),7.52(t,2H,J=7.2Hz,ArH),7.63(s,2H,COCH),7.84(s,2H,ArOH),7.93(d,4H,J=7.2Hz,ArH),15.25(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=31.3,76.7,94.1,119.8,126.3,127.5,127.7,128.2,128.9,129.5,132.6,132.8,134.0,151.2,152.9,183.3,191.6;
MS(ESI):m/z=767.1[M+Na]+.
实施实例7：25,27-二((2,4-二酮-4-对氟苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃(7)的制备
(a)步骤同实施实例1，(b)、(c)步骤同实施实例6。
(d)中原料为对氟苯乙酮，其他步骤同实施实例6，产率：66%。
熔点：204～206℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.52(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.33(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.55(s,4H,ArOCH2),6.75–6.85(m,4H,ArH),6.96(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.08(t,4H,J=8.4Hz,ArH),7.15(d,4H,J=8.4Hz,ArH),7.59(s,2H,COCH),7.81(s,2H,ArOH),7.95-7.99(m,4H,ArH),15.33(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=190.4,183.1,152.8,151.0,132.7,130.5,130.1,129.6,128.9,127.8,126.4,120.0,115.6,115.4,93.9,31.4;
MS(ESI):m/z=779.3[M-H]-.
实施实例8：25,27-二((2,4-二酮-4-对氯苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃(8)的制备
(a)步骤同实施实例1，(b)、(c)步骤同实施实例6。
(d)中原料为对氯苯乙酮，其他步骤同实施实例6，产率：62%。
熔点：177～180℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.53(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.32(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.56(s,4H,ArOCH2),6.75–6.83(m,4H,ArH),6.95(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.15(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.36(d,4H,J=8.4Hz,ArH),7.57(s,2H,COCH),7.76(s,2H,ArOH),7.87(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.24(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=191.2,182.5,152.6,151.0,139.2,132.7,132.5,129.6,129.0,128.8,128.6,127.8,126.4,120.0,94.1,31.4;
MS(ESI):m/z=811.3[M-H]-.
实施实例9：25,27-二((2,4-二酮-4-对甲苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃(9)的制备
(a)步骤同实施实例1，(b)、(c)步骤同实施实例6。
(d)中原料为对甲基苯乙酮，其他步骤同实施实例6，产率：48%。
熔点：199～201℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=2.43(s,6H,ArCH3),3.52(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.35(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.54(s,4H,ArOCH2),6.74–6.83(m,4H,ArH),6.94(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.14(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.17(d,4H,J=8.4Hz,ArH),7.51(s,2H,COCH),7.73(s,2H,ArOH),7.78(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.40(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=190.7,184.0,153.1,151.3,143.7,132.7,131.3,129.5,129.0,128.9,127.8,127.6,126.2,119.8,93.8,31.4,21.8;
MS(ESI):m/z=771.3[M-H]-.
实施实例10：25,27-二((2,4-二酮-4-对甲氧基苯基)丁氧基)-26,28-二羟基-杯[4]芳烃(10)的制备
(a)步骤同实施实例1，(b)、(c)步骤同实施实例6。
(d)中原料为对甲氧基苯乙酮，其他步骤同实施实例6，产率：42%。
熔点：193～196℃；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.52(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),3.89(s,6H,ArOCH3),4.36(d,4H,J=13.2Hz,ArCH2Ar),4.56(s,4H,ArOCH2),6.75–6.81(m,4H,ArH),6.87(d,4H,J=8.4Hz,ArH),6.94(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.15(d,4H,J=7.6Hz,ArH),7.49(s,2H,COCH), 7.75(s,2H,ArOH),7.88(d,4H,J=8.4Hz,ArH),15.45(s,2H,OH);
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=189.4,184.3,163.5,153.0,151.3,132.7,129.8,129.5,128.9,127.9,126.7,126.2,119.8,113.6,93.3,55.6,31.4;
MS(ESI):m/z=803.3[M-H]-.
实施实例11：整合酶链转移反应抑制活性测定
反应在96孔板中进行，总体积为50μL，反应缓冲液为：25mmol/LPIPES，pH7.0，5%glycerol，0.1g/LBSA。将待测样品和800ng整合酶在反应缓冲体系中37℃孵育20min，随后，加入终浓度为10mmol/L的MnCl2、1.5pmol供体DNA和1.5pmol靶DNA，在37℃反应1h。加入51.5μL结合缓冲液（10mmol/LTris-HCl，pH7.6，2mol/LNaCl，20mmol/LEDTA，0.1%Tween20）和1.5mL磁珠，混匀后20℃孵育15min。将微孔板置于磁珠收集器上90s，弃上清。PBST洗板3次。加入100μL以PBS1:5000稀释的碱性磷酸酶标记的地高辛抗体，37℃孵育30min，PBST洗板3次，将磁珠转移至新的微孔板中，加入100mL显色底物（0.1mol/L Na2CO3，pH9.5，6.7mmol/LPNPP，2mmol/LMgCl2），测定405nm处OD值。在实验中设置不加入样品的DMSO为阴性对照，以25μmol/L的Baicalein为测定结果阳性对照，酶标仪测定A值（吸光度），通过公式100×(1－加药组A值/对照组A值)来计算抑制率（详细方法见H.Q.Heetal.Anovelhigh-throughputformatassayforHIV-1integrasestrandtransferreaction usingmagneticbeads.ActaPharma-cologica.Sinica.,2008,29(3):397-404）。其活性测定结果见表1。
表1本发明化合物抑制整合酶活性测定结果
*本发明化合物在50μmol/L时的抑制率。
Claims (7)
1.由下述通式(I)表示的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物，
其中，R表示-H或t-Bu-
R1表示：
其中R2表示-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3，可以在邻位、间位或对位。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示-H或t-Bu-，R1表示：
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于R2表示-H、-F、-Cl、-CH3、-OCH3，可以在邻位、间位或对位。
4.根据权利要求1所述的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)氮气保护下，以式(II)表示的对叔丁基苯酚与甲醛在氢氧化钠溶液中反应，升温至115～120℃分水反应1～2小时，随后继续在二苯醚溶液中加热回流反应3-4小时，得到式(III)表示的5,11,17,23-叔丁基杯[4]芳烃，对叔丁基苯酚、甲醛和氢氧化钠物质的量之比为22:23～28:1；
(b)氮气保护下，将式(III)化合物与苯酚和无水三氯化铝在甲苯溶液中反应，室温下反应4-12小时，得到式(IV)表示的杯[4]芳烃，式(III)化合物、苯酚和无水三氯化铝物质的量之比为2:2:1～2；
(c)氮气保护下，将式(III)化合物或式(IV)化合物与卤代乙酸酯在无机或有机碱以及催化剂存在下于有机溶剂中加热回流反应24-48小时，得到式(V)表示的25,27-二(乙氧基羰基甲氧基)-26,28-二羟基-5,11,17,23-取代杯[4]芳烃，式(III)化合物或式(IV)化合物、卤代乙酸酯和碱物质的量之比为1:2～4:2～3，其中卤代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯，无机或有机碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠，催化剂为碘化钾，所用有机溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；
其中，R表示-H或t-Bu-。
(d)在冰浴条件下，式(VI)取代苯乙酮在有机溶剂中和无机碱反应，然后加入式(V)化合物，再缓慢加热至回流，反应时间1.5-5小时，得到如权利要求1所述的式(I)化合物。式(V)化合物、取代苯乙酮和无机碱物质的量之比为1:2～3:3～4，所用无机碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；
其中，R2同权利要求1所述。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(c)中式(III)化合物或式(IV)化合物、卤化物和碱物质的量之比为1:2～4:2～3。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(d)中式(V)化合物与式(VI)或式(VII)化合物的物质的量之比为1:2～3:3～4。
7.权利要求1所述的杯4芳烃下缘1,3-二酮双取代类化合物在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131218 |