CN104292227B - 一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用，属于药物技术领域。本发明所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的结构式如式Ⅰ所示，其中，所述的m为0或1，n为1或2，R为H、CH3或NO2中的一种。本发明获得的氮杂吖啶芳香环衍生物具有肿瘤化疗药物增效活性，且细胞毒作用小。由于本发明的氮杂吖啶芳香环衍生物具有细胞毒性低，并且对肿瘤化疗药物普遍具有增效作用，是一种新型的化疗药物增效剂，对于肿瘤化疗具有重要的改善作用，也具有重要的经济价值。

Description

一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及一种氮杂吖啶芳香环衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤化疗药物对机体正常细胞具有毒副作用，且治疗成本高。减少化疗药物用量可降低治疗成本，并可潜在地减少其对正常细胞的毒副作用。吖啶是化学合成药物常见的母核，其衍生物的结构不同药理作用也不同。合成并筛选出具有肿瘤化疗药物增效活性的低毒新合成药物将对于肿瘤化疗具有重要的改善作用，也具有重要的经济价值，为肿瘤化疗的减毒增效提供了新的解决途径。
发明内容
为克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种氮杂吖啶芳香环衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述氮杂吖啶芳香环衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种氮杂吖啶芳香环衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：
其中，所述的m为0或1，n为1或2，R为H、CH3或NO2中的一种。
上述的氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法，具体步骤如下：
1)中间体化合物1的合成：
将4-苄基哌啶酮3～4mL和15～20mL三氯氧磷(POCl3)加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌8～10min后，再将邻氨基苯甲酸3～4g加入到上述反应液中，搅拌回流2～3h；停止加热，冷至室温后，在冰浴条件下加入氨水调节pH值至8-9，有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水，抽滤，得黄色沉淀；用石油醚:丙酮＝10～12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡黄色晶体中间体化合物1；
2)中间体化合物2的合成：
取1～1.2g步骤1)获得的中间体化合物1和15～20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌8～10min后，向反应液中慢慢加入1～1.5mL氯乙基氯甲酸酯，搅拌10～15min后，将反应移至室温反应1～2h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶中加入15～20mL甲醇，搅拌回流2～3h；反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入20～25mL 1mol/L的KOH水溶液，搅拌8～10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用20～25mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷:甲醇＝50:1和二氯甲烷:甲醇＝30:1的体系过柱分离，得到浅黄色固体中间体化合物2；
3)中间体化合物3的合成：
将邻苯二甲酰亚胺9.0～10.0g和230～250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7～8g氢氧化钾的无水乙醇溶液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3邻苯二甲酰亚胺钾盐；
4)中间体化合物4的合成：
将5～6g步骤3)获得的中间体化合物3和35～40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌回流，然后将9～10mL的N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺或N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺，分三批加入到反应 液中，回流搅拌9～10h；反应结束后，将反应液冷至室温后，抽滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5～6mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4；
5)中间体化合物5的合成：
将0.4～0.6g步骤2)获得的中间化合物2和1～2g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，加入15～20mL乙腈，控温45～50℃，搅拌10～20min后，向其中加入1～2g步骤4)获得的中间化合物4，控温45～50℃，反应9～10h；反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把25～30mL质量分数10％的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚:丙酮＝10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5；
6)中间体化合物6的合成：
取1.0～1.2g步骤5)获得的中间体化合物5和水合肼1.2～1.5g，加入二氯甲烷:乙醇＝1:1的混合溶液20～25mL，反应过夜，有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30～35mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6；
7)中间体化合物7的合成：
将1.5～2g步骤6)获得的中间体化合物6和40～45mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，使化合物6溶解，再向其中加入碳酸钾6～6.5g，然后加入盐酸羟胺1.2～1.8g，控温60～65℃，反应10～12h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂减压蒸干，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物7；
8)中间体化合物8的合成：
将1.2～1.5g步骤7)获得的中间体化合物7加入到50mL三颈烧瓶中，用20～25mL的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入0.3～0.4g Pd/C，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真空，向体系内通入氢气， 室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8；
9)氮杂吖啶芳香环衍生物的合成：
将0.3～05g苯基取代酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)0.4～0.6g，以及N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.3～0.4g加入到50mL圆底烧瓶中，用20～25mL二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5～6h后，将步骤8)获得的中间体化合物8溶于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每次洗涤用水30mL；用二氯甲烷:甲醇＝50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物。
步骤9)中所述的苯基取代酸为苯乙酸、甲基苯甲酸或硝基苯乙酸中的一种。
上述的氮杂吖啶芳香环衍生物作为肿瘤化疗药物增效剂在肿瘤化疗药物中应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明获得的氮杂吖啶芳香环衍生物具有肿瘤化疗药物增效活性，且细胞毒作用小。由于本发明的氮杂吖啶芳香环衍生物具有细胞毒性低，并且对肿瘤化疗药物普遍具有增效作用，是一种新型的化疗药物增效剂，对于肿瘤化疗具有重要的改善作用，也具有重要的经济价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所用实验仪器主要有：Bruker AV-400型核磁共振仪(德国)；WFH-204B型手提式紫外灯；DHJF-4002低温恒温搅拌反应浴、R-1061N旋转蒸发仪、SHB-III循环水式多用真空泵、磁力搅拌器DLSB低温冷却液循环泵(郑州长城工贸有限公司)；
本发明所用主要化学试剂的来源主要如下：邻氨基苯甲酸(C.P.国 药集团化学试剂有限公司)，4-苄基哌啶酮(上海达瑞精细化学品有限公司)，氨水(中平能化集团开封东大化工有限公司试剂厂)，三氯氧磷(天津市化学试剂三厂)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、氯乙基氯甲酸酯(上海达瑞精细化学品有限公司)，1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、邻苯二甲酰亚胺(C.P.国药集团化学试剂有限公司)，无水K2CO3、KOH(AR，天津市科密欧化学试剂有限公司)，水合肼(AR，天津市科密欧化学试剂有限公司)，盐酸羟胺(天津市科密欧化学试剂有限公)，溴乙烷(CP，国药集团化学试剂有限公司)，硅胶(青岛海浪硅胶干燥剂厂制造)，钯炭催化剂(Pd/C)，H2，石油醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇(AR，天津市富宇精细化工有限公司)，乙腈。
实施例1 氮杂吖啶芳香环衍生物T1的合成
1)中间体化合物1的合成：
将4-苄基哌啶酮3.5mL和20mL三氯氧磷(POCl3)加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌10min后，再将邻氨基苯3g加入到上述反应液中，搅拌回流2h；停止加热，冷至室温后，将反应液慢慢倒入盛有碎冰的烧杯中，静置3～5min后搅拌，向烧杯里慢慢地滴加氨水，调PH至8-9，有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水，抽滤，得黄色沉淀；用石油醚：丙酮＝12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡黄色晶体中间体化合物1；
化合物1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H)；
2)中间体化合物2的合成：
取0.9g步骤1)获得的中间体化合物1和20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌10min后，向反应液中慢慢加入1.3mL氯乙基氯甲酸酯，搅拌15min后，将反应移至室温反应1h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶中加入20mL甲醇，搅拌回流2h；反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入25mL 1mol/L的 KOH水溶液，搅拌10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用25mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷：甲醇＝50:1和二氯甲烷：甲醇＝30:1的体系过柱分离；得到浅黄色固体中间体化合物2；
化合物2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(t,J＝5.9Hz,2H)；
3)中间体化合物3的合成：
将邻苯二甲酰亚胺10.0g(0.068mol)和250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7.6g(0.15mol)氢氧化钾的无水乙醇溶液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3邻苯二甲酰亚胺钾盐；
4)中间体化合物4a的合成：
将5.54g步骤3)获得的中间体化合物3和40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌回流，然后将9.04mL的1，3-二溴丙烷分三批加入到反应液中，回流搅拌9h；反应结束后，将反应液冷至室温后，抽滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4a N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；
5)中间体化合物5a的合成：
将0.5g步骤2)获得的中间化合物2和1.5g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈，控温45℃，搅拌15min后，向其中加入1g步骤4)获得的中间化合物4a，控温45℃，反应9h；反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把30mL质量分数10％的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚：丙酮＝10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5a；
化合物5a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.61(m,3H),7.54–7.48(m,1H),7.36 (dt,J＝6.8,3.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.00(p,J＝6.6Hz,2H)；
6)中间体化合物6a的合成：
取1.0g步骤5)获得的中间体化合物5a和水合肼1.43g，加入二氯甲烷：乙醇＝1:1的混合溶液20mL，反应过夜，有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷：甲醇：氨水＝20：1：0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6a；
化合物6a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.83–1.73(m,2H)；
7)中间体化合物7a的合成：
将1.5g步骤6)获得的中间体化合物6a和40mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，使化合物6a溶解，再向其中加入碳酸钾6.13g，然后加入盐酸羟胺1.54g，控温60℃，反应10h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂减压蒸干，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物7a；
化合物7a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.2Hz,2H),1.92–1.81(m,2H)；
8)中间体化合物8a的合成：
将1.5g步骤7)获得的中间体化合物7a加入到50mL三颈烧瓶中，用20mL的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入0.3g Pd/C(钯炭催化剂)，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真空，向体系内通入氢气，室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲 烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8a；
化合物8a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,2H),3.23(dd,J＝13.7,7.9Hz,2H),2.84(dt,J＝13.7,6.3Hz,4H),2.67(dd,J＝15.6,8.6Hz,2H),1.84–1.74(m,2H)；
9)目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T1的合成：
将0.4g苯乙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)0.5g，以及N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.3g加入到50mL圆底烧瓶中，用25mL二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5h后，将中间体化合物8a溶于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每次洗涤用水30mL；用二氯甲烷:甲醇＝50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T1。
获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T1的结构式如式Ⅱ所示：
实施例2 氮杂吖啶芳香环衍生物T3的合成
1)中间体化合物1的合成：
将4-苄基哌啶酮3.5mL和20mL三氯氧磷(POCl3)加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌10min后，再将邻氨基苯甲酸3g加入到上述反应液中，搅拌回流2h；停止加热，冷至室温后，将反应液慢慢倒入盛有碎冰的烧杯中，静置3～5min后搅拌，向烧杯里慢慢地滴加氨水，调PH至8-9，有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水，抽滤，得黄色沉淀；用石油醚：丙酮＝12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡黄色晶体中间体化合物1；
化合物1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H), 7.43–7.33(m,4H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H)；
2)中间体化合物2的合成：
取0.9g步骤1)获得的中间体化合物1和20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌10min后，向反应液中慢慢加入1.3mL氯乙基氯甲酸酯，搅拌15min后，将反应移至室温反应1h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶中加入20mL甲醇，搅拌回流2h；反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入25mL 1mol/L的KOH水溶液，搅拌10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用25mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷:甲醇＝50:1和二氯甲烷:甲醇＝30:1的体系过柱分离；得到浅黄色固体中间体化合物2；
化合物2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(t,J＝5.9Hz,2H)；
3)中间体化合物3的合成：
将邻苯二甲酰亚胺10.0g(0.068mol)和250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7.6g(0.15mol)氢氧化钾的无水乙醇溶液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3邻苯二甲酰亚胺钾盐；
4)中间体化合物4a的合成：
将5.54g步骤3)获得的中间体化合物3和40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌回流，然后将9.04mL的1，3-二溴丙烷分三批加入到反应液中，回流搅拌9h；反应结束后，将反应液冷至室温后，抽滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4a N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；
5)中间体化合物5a的合成：
将0.5g步骤2)获得的中间化合物2和1.5g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈，控温45℃，搅拌15min后，向其中 加入1g步骤4)获得的中间化合物4a，控温45℃，反应9h；反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把30mL质量分数10％的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚:丙酮＝10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5a；
化合物5a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.61(m,3H),7.54–7.48(m,1H),7.36(dt,J＝6.8,3.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.71(s,2H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.00(p,J＝6.6Hz,2H)；
6)中间体化合物6a的合成：
取1.0g步骤5)获得的中间体化合物5a和水合肼1.43g，加入二氯甲烷:乙醇＝1:1的混合溶液20mL，反应过夜，有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6a；
化合物6a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.83–1.73(m,2H)；
7)中间体化合物7a的合成：
将1.5g步骤6)获得的中间体化合物6a和40mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，使化合物6a溶解，再向其中加入碳酸钾6.13g，然后加入盐酸羟胺1.54g，控温60℃，反应10h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂减压蒸干，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物7a；
化合物7a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H), 3.73(s,2H),3.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.2Hz,2H),1.92–1.81(m,2H)；
8)中间体化合物8a的合成：
将1.5g步骤7)获得的中间体化合物7a加入到50mL三颈烧瓶中，用20mL的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入0.3gPd/C(钯炭催化剂)，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真空，向体系内通入氢气，室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8a；
化合物8a，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H),3.84(s,2H),3.23(dd,J＝13.7,7.9Hz,2H),2.84(dt,J＝13.7,6.3Hz,4H),2.67(dd,J＝15.6,8.6Hz,2H),1.84–1.74(m,2H)；
9)目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T3的合成：
将0.4g甲基苯甲酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)0.5g，以及N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.3g加入到50mL圆底烧瓶中，用25mL二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5h后，将中间体化合物8a溶于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每次洗涤用水30mL；用二氯甲烷:甲醇＝50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T3。
获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T3的结构式如式Ⅲ所示：
实施例3 氮杂吖啶芳香环衍生物T11的合成
1)中间体化合物1的合成：
将4-苄基哌啶酮3.5mL和20mL三氯氧磷(POCl3)加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌10min后，再将邻氨基苯甲酸3g加入到上述 反应液中，搅拌回流2h；停止加热，冷至室温后，将反应液慢慢倒入盛有碎冰的烧杯中，静置3～5min后搅拌，向烧杯里慢慢地滴加氨水，调PH至8-9，有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水，抽滤，得黄色沉淀；用石油醚:丙酮＝12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡黄色晶体中间体化合物1；
化合物1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.29(t,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.78(s,2H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H)；
2)中间体化合物2的合成：
取0.9g步骤1)获得的中间体化合物1和20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌10min后，向反应液中慢慢加入1.3mL氯乙基氯甲酸酯，搅拌15min后，将反应移至室温反应1h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶中加入20mL甲醇，搅拌回流2h；反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入25mL 1mol/L的KOH水溶液，搅拌10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用25mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷:甲醇＝50:1和二氯甲烷:甲醇＝30:1的体系过柱分离；得到浅黄色固体中间体化合物2；
化合物2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(t,J＝5.9Hz,2H)；
3)中间体化合物3的合成：
将邻苯二甲酰亚胺10.0g(0.068mol)和250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7.6g(0.15mol)氢氧化钾的无水乙醇溶液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3邻苯二甲酰亚胺钾盐；
4)中间体化合物4b的合成：
将5.54g步骤3)获得的中间体化合物3和40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌回流，然后将9.04mL的1，4-二溴丁烷分三批 加入到反应液中，回流搅拌9h；反应结束后，将反应液冷至室温后，抽滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4bN-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺；
5)中间体化合物5b的合成：
将0.5g步骤2)获得的中间化合物2和1.5g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈，控温45℃，搅拌10～20min后，向其中加入1g步骤4)获得的中间化合物4b，控温45℃，反应9h；反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把30mL质量分数10％的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚:丙酮＝10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5b；
化合物5b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.80–7.75(m,2H),7.68–7.61(m,3H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.19(t,J＝5.7Hz,2H),2.84(t,J＝5.5Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),1.82–1.73(m,2H),1.67(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H)；
6)中间体化合物6b的合成：
取1.0g步骤5)获得的中间体化合物5b和水合肼1.43g，加入二氯甲烷：乙醇＝1:1的混合溶液20mL，反应过夜，有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6b；
化合物6b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),3.87(s,2H),3.24(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.68–2.59(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.58–1.49(m,2H)；
7)中间体化合物7b的合成：
将1.5g步骤6)获得的中间体化合物6b和40mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，使化合物6b溶解，再向其中加入碳酸钾6.13g，然后加入盐酸羟胺1.54g，控温60℃，反应10h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂减压蒸干，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物7b；
化合物7b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.61(m,1H),7.53–7.47(m,1H),3.81(s,2H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.63–2.56(m,2H),1.64(dt,J＝8.7,7.1Hz,2H),1.56–1.46(m,2H)；
8)中间体化合物8b的合成：
将1.5g步骤7)获得的中间体化合物7b加入到50mL三颈烧瓶中，用20～25mL的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入0.3gPd/C(钯炭催化剂)，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真空，向体系内通入氢气，室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8b；
化合物8b，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),3.86(s,2H),3.24(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.76(t,J＝7.0Hz,2H),2.67–2.59(m,2H),1.74–1.63(m,2H),1.60–1.50(m,2H)；
9)目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T11的合成：
将0.4g硝基苯乙酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)0.5g，以及N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.3g加入到50mL圆底烧瓶中，用20～25mL二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5～6h后，将步骤8)获得的中间体化合物8b溶于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每 次洗涤用水30mL；用二氯甲烷:甲醇＝50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物T11。
所获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T11的结构式如式Ⅳ所示：
实施例1～3的合成氮杂吖啶芳香环衍生物的合成路线如式Ⅴ所示：
实施例1获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T1中，m＝1，n＝1，R＝H。
实施例2获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T3中，m＝0，n＝1，R＝CH3。
实施例3获得的氮杂吖啶芳香环衍生物T11中，m＝1，n＝2，R＝NO2。
对氮杂吖啶芳香环衍生物T1、T3和T11进行细胞毒检测：
MTT法是检测化合物或药物对细胞活力影响的常规方法。其原理是活细胞线粒体内的琥珀酸脱氢酶(NADH/NADPH)将外源性四甲基偶氮唑盐还原为蓝紫色的结晶物甲臢(Formazan)，并沉积在细胞内和细胞周围，以DMSO等特殊溶解液溶解四甲基偶氮唑盐后，以酶标仪在570nm测定其吸光度值(A值)，可间接地反映化合物对被测细胞活性的影响，进而反映化合物是否对被测细胞有细胞毒作用。本发明中采用MTT法是检测化合物T1、T3、T11对EC9706(人食管癌细胞)、HAEC(人主动脉内皮细胞)、SGC7901(人胃癌细胞)、K562(人白血病细胞)细胞活力的影响，以考察化合物T1、T3和T11潜在地细胞毒作用。每次实验48h，4个复孔，以均值计算其抑制率，计算式如下：
细胞生长抑制率(％)＝(A对照-A加药)/(A对照-A空白)×100％；
检测结果如表1所示，结果表明：50μM T1、T3、T11在48小时内对EC9706(人食管癌细胞)活性的抑制率为12.249％、21.903％、6.345％，可认为T1、T11化合物对EC9706无细胞毒，T3化合物对EC9706有极低细胞毒；50μM T1、T3、T11在48h内对HAEC细胞(人主动脉内皮细胞)活性的抑制率为26.747％，11.467％，-7.422％，可 认为T3、T11化合物对HAEC细胞无细胞毒，T1化合物对HAEC有极低细胞毒；50μM T1、T3、T11在48h内对SGC细胞(人胃癌细胞)活性的抑制率为39.070％，13.261％，-0.777％，可认为T3、T11化合物对SGC 7901细胞无细胞毒，T1化合物对SGC 7901有较低细胞毒；50μM T1、T3、T11在48h内对K562细胞(人白血病细胞)活性的抑制率为66.760％，56.191％，33.410％，可认为3种化合物对K562细胞有较低细胞毒。
表1 MTT法检测化合物干预48h对4种细胞活性的抑制率(％)
氮杂吖啶芳香环衍生物T1、T3和T11对顺铂细胞毒增效作用检测
本发明以EC9706(人食管癌细胞)为模型细胞，采用MTT法检测化合物T1、T3、T11对0.5μM顺铂抑制EC9706细胞活性的增效作用。0.5μM顺铂对EC9706细胞活性的抑制率为9.123％。
T1、T3、T11对0.5μM顺铂增效倍数＝化合物联合顺铂对EC9706细胞活性抑制率/单用化合物对EC9706细胞活性抑制率。
检测结果如表2所示，结果表明：在30～80μM浓度范围内，T1、T3、T11对EC9706细胞毒性随剂量增加，呈剂量依赖性，T1在80M对EC9706细胞有较低毒性，T3在30～80μM浓度范围内对EC9706细胞有极低毒性，T11在30～80μM浓度范围内内对EC9706细胞无毒性；在30～80μM浓度范围内，T1、T3、T11对顺铂的细胞毒作用皆有增效作用。
表2 单用化合物与化合物联合顺铂作用EC9706细胞(48h)抑制率(％)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种氮杂吖啶芳香环衍生物，其特征在于结构式如式Ⅰ所示：
其中，所述的m为0或1，n为1或2，R为H、CH3或NO2中的一种。
2.权利要求1所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1)中间体化合物1的合成：
将4-苄基哌啶酮3～4mL和15～20mL三氯氧磷加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌8～10min后，再将邻氨基苯甲酸3～4g加入到上述反应液中，搅拌回流2～3h；停止加热，冷至室温后，在冰浴条件下加入氨水调节pH值至8-9，有大量黄色沉淀生成，停止滴加氨水，抽滤，得黄色沉淀；用石油醚:丙酮＝10～12:1的体系过柱分离，并用丙酮重结晶，得到淡黄色晶体中间体化合物1；
2)中间体化合物2的合成：
取1～1.2g步骤1)获得的中间体化合物1和15～20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圆底烧瓶中，置于冰浴中，搅拌8～10min后，向反应液中慢慢加入1～1.5mL氯乙基氯甲酸酯，搅拌10～15min后，将反应移至室温反应1～2h，之后将二氯甲烷蒸干，然后向烧瓶中加入15～20mL甲醇，搅拌回流2～3h；反应结束后将甲醇蒸干，向其中加入20～25mL 1mol/L的KOH水溶液，搅拌8～10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用20～25mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用二氯甲烷:甲醇＝50:1和二氯甲烷:甲醇＝30:1的体系过柱分离；得到浅黄色固体中间体化合物2；
3)中间体化合物3的合成：
将邻苯二甲酰亚胺9.0～10.0g和230～250mL无水乙醇加入500mL圆底烧瓶中，搅拌回流至邻苯二甲酰亚胺完全溶解，趁热将反应液倒入溶有7～8g氢氧化钾的无水乙醇溶液中，边加边快速搅拌，即有白色固体析出，趁热抽滤，即得到白色片状晶体中间体化合物3邻苯二甲酰亚胺钾盐；
4)中间体化合物4的合成：
将5～6g步骤3)获得的中间体化合物3和35～40mL丙酮加入到100mL圆底烧瓶中，搅拌回流，然后将9～10mL的N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺或N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺，分三批加入到反应液中，回流搅拌9～10h；反应结束后，将反应液冷至室温后，抽滤，收集滤液，将丙酮减压蒸出，再向其中加入5～6mL乙醇，静置于冰箱中，有大量白色片状晶体析出，过滤得白色片状晶体中间体化合物4；
中间化合物4a的化学名称为：
N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；
中间化合物4b的化学名称为：
N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺；
5)中间体化合物5的合成：
将0.4～0.6g步骤2)获得的中间化合物2和1～2g碳酸钾置于50mL圆底烧瓶中，加入15～20mL乙腈，控温45～50℃，搅拌10～20min后，向其中加入1～2g步骤4)获得的中间化合物4，控温45～50℃，反应9～10h；反应结束后将乙腈减压蒸出，之后把25～30mL质量分数10％的碳酸钠水溶液加入到圆底烧瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有机层，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压蒸馏；用石油醚:丙酮＝10:1的体系过柱分离；即能得到黄色固体中间体化合物5；
6)中间体化合物6的合成：
取1.0～1.5g步骤5)获得的中间体化合物5和水合肼1.2～1.5g，加入二氯甲烷：乙醇＝1:1的混合溶液20～25mL，反应过夜，有大量白色沉淀生成，停止反应，将反应液进行减压蒸馏，剩余物用水溶解，用二氯甲烷洗涤3次，每次二氯甲烷用量为30～35mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物6；
7)中间体化合物7的合成：
将1.5～2g步骤6)获得的中间体化合物6和40～45mL甲醇加入到100mL圆底烧瓶中，使化合物6溶解，再向其中加入碳酸钾6～6.5g，然后加入盐酸羟胺1.2～1.8g，控温60～65℃，反应10～12h，之后停止加热，将反应液冷却至室温后过滤，收集滤液并将溶剂减压蒸干，用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物7；
8)中间体化合物8的合成：
将1.2～1.5g步骤7)获得的中间体化合物7加入到50mL三颈烧瓶中，用20～25mL的甲醇将其溶解，向反应瓶中加入0.3～0.4g Pd/C，将三颈烧瓶封闭，并将体系内抽成真空，向体系内通入氢气，室温反应过夜；之后停止反应，过滤，并将滤液加压蒸干；用二氯甲烷:甲醇:氨水＝15:1:0.3的体系过柱分离；即得到黄色油状液体中间体化合物8；
9)氮杂吖啶芳香环衍生物的合成：
将0.3～05g苯基取代酸，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.4～0.6g，以及N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)0.3～0.4g加入到50mL圆底烧瓶中，用20～25mL二氯甲烷溶解，将反应液置于冰浴中，反应5～6h后，将步骤8)获得的中间体化合物8溶于二氯甲烷中，并将其加入到上述反应液中，移至室温反应过夜；之后停止反应，将反应液减压蒸干，用二氯甲烷将其溶解，之后用水进行洗涤3次，每次洗涤用水30mL；用二氯甲烷:甲醇＝50:1的体系过柱分离；即得到目标化合物氮杂吖啶芳香环衍生物；
中间化合物1、中间化合物2、中间化合物5a、中间化合物5b、中间化合物6a、中间化合物6b、中间化合物7a、中间化合物7b、中间化合物8a、中间化合物8b的合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的氮杂吖啶芳香环衍生物的制备方法，其特征在于：步骤9)中所述的苯基取代酸为苯乙酸、甲基苯甲酸或硝基苯乙酸中的一种。
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