CN103435539B - 一种取代吡啶衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种取代吡啶衍生物的合成方法，所述方法包括在铜源化合物催化剂和碱存在下，于有机溶剂中，使吡啶N-氧化物与芳基硼酸类化合物进行两者间的C-C偶联反应，从而以高收率和高纯度制备得到相应的取代吡啶衍生物，为该类化合物的合成提供了高效、廉价的合成路线，有广阔的工业应用前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代吡啶衍生物的合成方法，特别地涉及一种由吡啶N-氧化物与芳基硼酸类化合物反应制备取代吡啶衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
吡啶衍生物是众多化合物的母体或片段结构，其构成了天然产物、功能材料、药物化学中的一类重要组成部分。正是由于其在各领域中的潜在应用前景，从而引起了科学家的重视与关注，并对此进行了大量研究，取得了众多有价值的科研成果。
吡啶衍生物的合成，尤其是取代的吡啶化合物，通常采用传统的交叉偶联反应，如金属催化的吡啶卤化物的反应，现有技术中已有诸多相关报道，例如：
Mai Weipeng等人(Mai Weipeng,Yuan Jinwei,Li Zhicheng等,Silver-Catalyzed2-Pyridyl Arylation of Pyridine N-Oxides withArylboronic Acids at Room Temperature,Synlett,2012,23,145-149)报道了一种吡啶N-氧化物与苯硼酸在AgNO3/K2S2O8的催化体系下的C-H偶联反应的方法，其反应式如下：
DerekJ.Schipper等人(DerekJ.Schipper,Mohamed El-Salfiti,Christopher J.Whipp等,Direct arylation of azine N-oxides with aryltriflates,Tetrahedron,2009,65,4977-4983)报道了一种钯催化的吡啶N-氧化物与芳基三氟甲磺酸盐直接芳基化反应的方法，其反应式如下：
Ian B.Seiple等人(Ian B.Seiple,Shun Su,Rodrigo A.Rodriguez等,Direct C-H Arylation of Electron-Deficient Heterocycles withArylboronic Acids,J.Am.Chem.Soc.,2010,32,13194-13196)报道了一种以AgNO3/K2S2O8为催化体系，由吡啶(缺电子杂环)与芳基硼酸直接芳基化而制备取代的吡啶衍生物的方法，其反应式如下：
Xiao Bin等人(Xiao Bin,Liu Zhao-Jing,Liu Lei等,Palladium-Catalyzed C-H Activation/Cross-Coupling of PyridineN-Oxides with Nonactivated Secondary Alkyl Bromides,J.Am.Chem.
Soc.,2013,135,616-619)报道了一种由吡啶N-氧化物与非活化的二级或三级溴代烷基在Pd及相应配体下进行C-H活化或C-C偶联反应的方法，其反应式为：
Linsey S.Bennie等人(Linsey S.Bennie,Paul M.Burton,James A.Mprris,Synthesis of7-aryl-1,8-naphthyridines via addition of arylboronic acids to1,8-naphthyridine N-oxides,Tetrahedron Letters,2011,52,4799-4802)报道了一种吡啶N-氧化物衍生物(除吡啶N-氧化物外)与芳基硼酸在甲苯或DMF中进行偶联反应的方法，其反应式为：
Louis-Charles Campeau等人(Louis-Charles Campeau,SophieRousseaux,and Keith Fagnou,A Solution to the2-PyridylOrganometallic Cross-Coupling Problem:Regioselective Catalytic DirectArylation of Pyridine N-Oxides,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,18020-18021)报道了一种Pd-催化的吡啶N-氧化物的直接芳基化，所生成的芳基取代的吡啶N-氧化物可被进一步直接还原至自由的吡啶，其反应式如下：
但上述的这些方法或工艺中均或多或少的存在诸多缺陷，例如：(1)采用昂贵的金属有机试剂、特殊的膦配体等，成本高昂，不利于工业化生产；(2)需要高温、多步反应，条件苛刻，限制了反应的实际应用；(3)产率、选择性仍不够高，有待进一步改进等等。上述缺陷限制了这些方法的实际应用，也不能满足当前对于该类化合物合成的迫切需求。
因此，对于开发一种采用廉价催化剂、操作简便、成本低、收率高的取代吡啶衍生物的合成工艺，成为广大科研工作者的目标所在，其不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，进而寻求合成取代吡啶N-氧化物的简便方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，发现可在铜源化合物催化剂和碱的存在下，于有机溶剂中由吡啶N-氧化物与芳基硼酸类化合物反应，而得到取代的吡啶衍生物，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(I)所示取代的吡啶衍生物的合成方法，
所述方法包括：在铜源化合物催化剂和碱存在下，于有机溶剂中，使式(II)所示吡啶N-氧化物与式(III)或式(IV)或式(V)所示芳基硼酸类化合物反应，而制得式(I)的取代吡啶衍生物；
其中，R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或Ar；
n为0-5的整数；
“+”和“—”分别表示正电荷和负电荷；
Ar为下式(VI)或(VII)：
R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或苯基；
m为0-5的整数；p为0-7的整数。
其中的表示与式(I)化合物的N邻位C或与式(III)-式(V)化合物的B相连。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C2-C6烯基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烯基，其包括了C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基，非限定性地例如可为乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、异戊烯基或正己烯基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，n为0-5的整数，m为0-5的整数，p为0-7的整数。例如，n可为0、1、2、3、4或5，m可为0、1、2、3、4或5，p可为0、1、2、3、4、5、6或7。当n大于1时，其含义是吡啶环上有n个独立进行选择的R1取代基；当m和p大于1时，其含义是指苯环或萘环上分别有m个或p个独立进行选择的R2取代基。
在本发明的所述合成方法中，所述铜源化合物催化剂为铜的有机酸盐或无机酸盐，例如可为盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、碳酸盐中的任意一种或多种。作为一种示例性例举，所述铜源化合物催化剂可为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、硫氰化亚铜、醋酸亚铜(CuOAc)、三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氰化铜、硫氰化铜、醋酸铜(Cu(OAc)2)、硫酸铜、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)中的任意一种或多种，最优选为乙酰丙酮铜。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为有机碱性试剂，例如可为碱金属盐或碱金属醇盐中的任意一种或多种。作为一种示例性例举，所述碱可为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠等中的任意一种或多种，最优选为叔丁醇钾；还可以为有机胺类化合物,非限定性地例如可为三乙烯二胺、三甲胺、三乙胺等中的任意一种或多种。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、乙腈、DMF、DMSO、正己烷、环己烷、四氯化碳中的任何一种或多种；所述有机溶剂优选为甲苯、邻二甲苯、正己烷、环己烷；所述有机溶剂最优选为甲苯。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)与式(III)或式(IV)或式(V)化合物的摩尔比可为1:1-4，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4，优选为1:1-3。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)化合物与铜源化合物催化剂的摩尔比为1:0.05-1，例如为1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1，优选为1:0.05-0.4。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-6，例如为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5或1:6，优选为1:2-4。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，反应温度为80-130℃，非限定性地例如可为80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、120℃、125℃或130℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，例如可为12-25小时，非限定性地例如为12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时或25小时，优选15-20小时。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，所述反应可在空气氛围或氧气氛围下进行。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，非限定性地，式(I)或(II)化合物可分别如下：
其中R1、Ar定义如上。
在本发明的所述合成方法中，作为一种示例性例举，R1可为H、F、Cl、Br、甲基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-甲基苯基。
在本发明的所述合成方法中，作为一种示例性例举，Ar可为苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间氯苯基、对三氟甲基苯基、对乙基苯基、对乙烯基苯基、4-苯基苯基、2-萘基。
在本发明的所述合成方法中，作为某些要素选择优选实施方式的一种举例，可如下：
式(II)与式(III)或式(IV)或式(V)化合物的摩尔比为1:2，和/或
式(II)化合物与铜源化合物的摩尔比为1:0.2，和/或
式(II)化合物与碱的摩尔比为1:3，和/或
有机溶剂为甲苯，和/或
反应温度为110℃，和/或
反应时间为18小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完毕后，过滤，用旋转蒸发仪旋蒸从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200-500目硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
本发明的所述合成方法通过使用吡啶N-氧化物和芳基硼酸类化合物作为原料，以铜源化合物作为催化剂、在碱存在下，于有机溶剂中能够实现C-C偶联反应，从而简单、高产率、高纯度地得到取代吡啶衍生物，避免了贵金属催化剂的使用，从而为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1.2,6-二苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入50ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2:0.2:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、110℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为85.9%，纯度为98.9%(HPLC)。
熔点：81-82℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.24-8.22(4H,m),7.81(1H,dd,J=7.5,8.5Hz),7.72(2H,d,J=7.5Hz),7.56(4H,t,J=7.5Hz),7.49(2H,t,J=7.5Hz)。
实施例2.2-对溴苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入60ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:1.5:0.1:2，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、120℃下搅拌反应16小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为85.8%，纯度为99.2%(HPLC)。
熔点：115-116℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.14(2H,d,J=8.0Hz),8.04(2H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,t,J=7.5Hz),7.71(1H,d,J=7.5Hz),7.66-7.62(3H,m),7.52(2H,t,J=7.5Hz),7,45(1H,t,J=7.5Hz)。
实施例3.2-对叔丁基苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入80ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.5:0.05:4，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、100℃下搅拌反应20小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为91.1%，纯度为97.6%(HPLC)。
熔点：106-107℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.18(2H,d,J=7.5Hz),8.10(2H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,dd,J=7.5,8.0Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.55-7.50(4H,m),7.44(1H,t,J=7.0Hz),1.39(9H,s)。
实施例4.2,6-二苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入60ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2:0.3:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、90℃下搅拌反应19小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为90.5%，纯度为98.7%(HPLC)。
熔点：81-82℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.24-8.22(4H,m),7.81(1H,dd,J=7.5,8.5Hz),7.72(2H,d,J=7.5Hz),7.56(4H,t,J=7.5Hz),7.49(2H,t,J=7.5Hz)。
实施例5.2-对氟苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入65ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:1:0.2:2.5，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、130℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为87.5%，纯度为98.2%(HPLC)。
熔点：94-95℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.19-8.15(4H,m),7.78(1H,t,J=8.0Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,t,J=7.0Hz),7.47(1H,t,J=7.0Hz),7.21(2H,t,J=8.5Hz)。
实施例6.2-对溴苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入80ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2:0.15:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、80℃下搅拌反应17小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为90.7%，纯度为98.1%(HPLC)。
熔点：115-116℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.14(2H,d,J=8.0Hz),8.04(2H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,t,J=7.5Hz),7.71(1H,d,J=7.5Hz),7.66-7.62(3H,m),7.52(2H,t,J=7.5Hz),7,45(1H,t,J=7.5Hz)。
实施例7.2-对甲基苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入70ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:3:0.2:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、110℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为91.2%，纯度为99.2%(HPLC)。
熔点：91-92℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.18-8.16(2H,m),8.07(2H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,t,J=3.0Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.53-7.50(2H,m),7.46-7.43(1H,m),7.32(2H,d,J=8.0Hz),2.44(3H,s)。
实施例8.2-间甲基苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入60ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.5:0.4:2，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、120℃下搅拌反应18小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为94.5%，纯度为99.3%(HPLC)。
熔点：66-67℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.21-8.19(2H,m),8.03(1H,s),7.97(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,t,J=8.0Hz),7.71-7.69(2H,m),7.56-7.53(2H,m),7.49-7.41(2H,m),7.29(1H,d,J=7.5Hz),2.51(3H,s)。
实施例9.2-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入75ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.2:0.15:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、130℃下搅拌反应19小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为液体的目标产物，产率为89.2%，纯度为98.4%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.69(1H,d,J=5.0Hz),7.99(2H,m),7.73(2H,m),7.48(2H,m),7.41(1H,m),7.22(1H,m)。
实施例10.2-对乙烯基苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入85ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.8:0.1:3.5，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、100℃下搅拌反应18小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为液体的目标产物，产率为92.1%，纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.70-8.68(1H,m),7.99-7.97(2H,m),7.72-7.71(2H,m),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.21-7.19(1H,m),6.77(1H,dd,J=11.0,17.5Hz),5.83(1H,d,J=17.5Hz),5.30(1H,d,J=11.0Hz)。
实施例11.2-间甲基苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入65ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(IV)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:1:0.05:4，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、110℃下搅拌反应20小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为液体的目标产物，产率为90.5%，纯度为98.8%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.70(1H,d,J=4.5Hz),7.83(1H,s),7.76-7.70(3H,m),7.37(1H,t,J=7.5Hz),7.24-7.21(2H,m),2.44(3H,s)。
实施例12.2-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入70ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(V)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.2:0.2:3.3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、120℃下搅拌反应19小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为液体的目标产物，产率为89.9%，纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.69(1H,d,J=5.0Hz),7.99(2H,m),7.73(2H,m),7.48(2H,m),7.41(1H,m),7.22(1H,m)。
实施例13.2,6-二苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入70ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(V)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:2.2:0.2:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、110℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为92.7%，纯度为98.7%(HPLC)。
熔点：81-82℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.24-8.22(4H,m),7.81(1H,dd,J=7.5,8.5Hz),7.72(2H,d,J=7.5Hz),7.56(4H,t,J=7.5Hz),7.49(2H,t,J=7.5Hz)。
实施例14.2-对甲氧基苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入70ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(V)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:1.5:0.35:3，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、100℃下搅拌反应20小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为88.7%，纯度为98.5%(HPLC)。
熔点：132-133℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.17-8.11(4H,m),7.78(1H,t,J=8.0Hz),7.64(2H,dd,J=3.0,8.0Hz),7.52-7.49(2H,m),7.45-7.42(1H,m),7.05-7.02(2H,m),3.88(3H,s)。
实施例15.2-对氟苯基-6-苯基吡啶的合成
在干燥洁净的反应器中，加入70ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(II)化合物、式(V)化合物、Cu(acac)2和叔丁醇钾，使其摩尔比为1:3:0.4:3.5，其中式(II)化合物为5mmol，将反应体系在空气氛围、130℃下搅拌反应16小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为86.4%，纯度为98.3%(HPLC)。
熔点：94-95℃；
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500Mz)δ8.19-8.15(4H,m),7.78(1H,t,J=8.0Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,t,J=7.0Hz),7.47(1H,t,J=7.0Hz),7.21(2H,t,J=8.5Hz)。
由上述实施例1-15可看出，当采用本发明的所述方法时，能够高效率地实现由吡啶N-氧化物与芳基硼酸类化合物的C-C偶联反应，从而以高产率、高纯度得到取代吡啶衍生物，具有良好的工业应用价值和研究前景。
实施例16-30
除将其中的铜源化合物替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-15相同的方式而分别实施了实施例16-30，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，反应产率大幅度降低，从而证明本发明所使用的Cu(acac)2化合物对于该反应具有高效催化性能。
实施例31-45
除将其中的叔丁醇钾分别替换为如下的碱外，以与实施例1-15相同的方式而分别实施了实施例31-45，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当采用其它碱时，即便是采用与叔丁醇钾非常类似的t-BuONa或t-BuOLi，同样导致反应产率大幅度降低。由此证明，碱的合适选择尤其是叔丁醇钾可以实现该反应的高效顺利完成，具备显著的催化协同效果。
实施例46-50
除将其中的气体环境分别替换为如下的气体环境外，以与实施例1、4、10、14、15相同的方式而分别实施了实施例46-50，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它气体环境时，反应产率与空气中产率相当。由此证明，气体环境并不会对该反应的顺利进行产生任何显著的影响，即该反应可在各种气体环境或氛围下进行。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，尤其是使用Cu(acac)2化合物作为催化剂、叔丁醇钾作为碱时，能够顺利实现吡啶N-氧化物与芳基硼酸类化合物的C-C偶联反应，尤其在以甲苯为溶剂时，可实现高产率、高纯度地制备得到取代的吡啶衍生物，为该类化合物的合成提供了全新的合成路线，有良好的应用工业化应用前景和市场价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种下式(I)所示取代吡啶衍生物的合成方法，
其特征在于：在铜源化合物催化剂和碱存在下，于有机溶剂中，使式(II)所示吡啶N-氧化物与式(III)或式(IV)或式(V)所示芳基硼酸类化合物反应，而制得式(I)的取代吡啶衍生物；
其中，R1选自H或Ar；
n为0或1；
Ar为下式(VI)：
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C1-C6烷氧基；
m为0或1；
其中，所述铜源化合物催化剂为乙酰丙酮铜；所述碱为叔丁醇钾。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、邻二甲苯、乙腈、DMF、DMSO、正己烷、环己烷、四氯化碳中的任何一种或多种。
3.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)与式(III)或式(IV)或式(V)化合物的摩尔比为1:1-4。
4.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与铜源化合物催化剂的摩尔比为1:0.05-1。
5.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-6。
6.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-130℃，反应时间为12-25小时。
7.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)与式(III)或式(IV)或式(V)化合物的摩尔比为1:2，和/或
式(II)化合物与铜源化合物的摩尔比为1:0.2，和/或
式(II)化合物与碱的摩尔比为1:3，和/或
有机溶剂为甲苯，和/或
反应温度为110℃，和/或
反应时间为18小时。
8.如权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：R1为H、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-甲基苯基；Ar为苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、间氯苯基、对乙基苯基、对乙烯基苯基。
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