CN103408665A - 四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd33结合物和cd34结合物及其制备方法和应用 - Google Patents

四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体cd33结合物和cd34结合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD34结合物及其制备方法和应用，属于化学生物医药领域。CD33-TPI和CD34-TPI的结构如式（Ⅱ）和式（Ⅲ）所示：

Description

四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD34结合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物（简写为CD33-TPI）和N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD34结合物（简写为CD34-TPI），以及这两种结合物的制备方法和作为治疗白血病药物的先导化合物的应用。属于化学生物药物领域，
背景技术
白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，据中国发布的流行病学统计，目前我国至少有400万白血病患者，每年新增约4万名。白血病是一类造血细胞恶性疾患，好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。
除了早幼粒细胞白血病以外，目前对于其它类型的白血病均缺乏特效的治疗手段，仍然采用化疗的方法来治疗这种恶性疾患，化疗药物的共同的缺点是选择性不强，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用。所以，毒性较大,对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。更棘手的是，大多数复发患者的白血病细胞常常对现有的化疗药物产生耐药。
为解决上述问题,近年来单克隆抗体(简称单抗)药物用于治疗肿瘤的研究已获得重要进展。研究表明,单抗药物对肿瘤细胞有选择性杀伤作用并在动物实验有显著的疗效。由于单抗有高度特异性,所以单抗药物将在肿瘤治疗中发挥重要作用，研制单抗药物有巨大的潜力。
据公开号为CN102276581A的专利报道，N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚化合物（代号为TPI）（Ⅰ）具有高效抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的活性，但其选择性不高，对正常细胞有一定的毒性。在一定程度上限制了该类化合物在治疗白血病药物中的应用。
据文献报道，编码为CD33的单克隆抗体（简称单抗CD33）和编码为CD34的单克隆抗体（简称单抗CD34）对人白血病KG-1a等细胞系具有高度特异性,将其与具有高效抑制人白血病K562细胞系增殖活性的N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚化合物（简称TPI）结合，制成TPI与单抗CD33结合的单抗药物先导化合物（简称为CD33-TPI）（Ⅱ），和TPI与单抗CD34结合的单抗药物先导化合物（简称为CD34-TPI）（Ⅲ），使CD33-TPI和CD34-TPI能靶向于特定的肿瘤细胞，大大降低其对正常组织细胞的毒性。为此，单抗药物先导化合物CD34-TPI（Ⅱ）和CD34-TPI（Ⅲ），有望成为极具临床应用潜力的抗癌新药。
发明内容
本发明目的是为了提供N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物（简称为CD33-TPI）和N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD34结合物（简称为CD34-TPI），CD33-TPI和CD34-TPI均可作为治疗白血病的单抗药物的先导化合物。
本发明的第二个目的是为了提供上述两种N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33和CD34结合物CD33-TPI和CD34-TPI的制备方法。
本发明的第三个目的是将CD33-TPI和CD34-TPI用于制备治疗白血病的药物。结合物CD33-TPI和CD34-TPI具有高效抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的生物活性，且CD33-TPI和CD34-TPI体内急性毒性低，对小鼠正常骨髓细胞的毒性较低。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物（CD33-TPI）和CD34结合物（CD34-TPI），其结构式如式（Ⅱ）和式（Ⅲ）所示：
Figure BDA00003638757100021
在式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中：
R1为：氢、溴、C1-C3的烃基和C1-C3烃氧基中的一种；
R2为：苯基、取代苯基、2-四氢呋喃基中的一种。其中取代基为氟、C1-C3的烃基和C1-C3烃氧基中的一种。
mCD33是指编码为CD33的单克隆抗体，简称单抗CD33。
mCD34是指编码为CD34的单克隆抗体，简称单抗CD34。
上述N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD33结合物的制备方法，具体步骤为：
取10mg式（Ⅰ）化合物，溶于0.1mL DMSO中，向上述溶液中依次加入浓度为0.1mol/L的DCC溶液0.1mL和浓度为2μg/mL的CD33或CD340.05～0.2mL，然后用生理盐水将上述混合溶液稀释至1mL。37℃反应20～120min，得到式（Ⅱ）结合物或式（Ⅲ）结合物。
所述的CD33或CD34的用量优选为0.1mL；37℃反应时间优选为30min。反应方程式为：
其中，式（Ⅱ）和式（Ⅲ）结合物中R1、R2和mCD33和mCD34的定义同前；式（Ⅰ）化合物中R1、R2的定义同式（Ⅱ）结合物和式（Ⅲ）结合物。
所述的式（Ⅰ）化合物已经公开。
以MTT法分别测定式（Ⅱ）结合物、式（Ⅲ）结合物和式（Ⅰ）化合物对人白血病KG-1a细胞的杀伤作用，同时设立多组对照组。对照组包括：空白组、CD33+DMSO+DCC、CD34+DMSO+DCC、CD33，CD34、式（Ⅰ）化合物、CD33+式（Ⅰ）化合物、CD34+式（Ⅰ）化合物。
抗人白血病的N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体结合物CD33-TPI和CD34-TPI可用于制备治疗白血病的药物。该CD33-TPI和CD34-TPI结合物具有高效抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的生物活性。该CD33-TPI和CD34-TPI结合物体内急性毒性低，对小鼠正常骨髓细胞的毒性较低，有可能成为特效的、毒副作用较小的新型抗白血病药物，具有潜在的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
本发明制备的具有抗人白血病活性的N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体结合物CD33-TPI和CD34-TPI的实施例是：
（Ⅱa）CD33-3-[N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅱb）CD33-3-[N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅱc）CD33-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅱd）CD33-3-[N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅱe）CD33-3-[N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅱf）CD33-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅱg）CD33-3-[N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅱh）CD33-3-[N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅱi）CD33-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅱj）CD33-3-[N-(2-四氢呋喃甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-2-甲基吲哚；
（Ⅲa）CD34-3-[N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅲb）CD34-3-[N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅲc）CD34-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吲哚；
（Ⅲd）CD34-3-[N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅲe）CD34-3-[N-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅲf）CD34-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-甲氧基吲哚；
（Ⅲg）CD34-3-[N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅲh）CD34-3-[N-(4-甲基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅲi）CD34-3-[N-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-5-溴吲哚；
（Ⅲj）CD34-3-[N-(2-四氢呋喃甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-2-甲基吲哚；
实施例1：结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）的和结合物（Ⅲa）～(Ⅲj)制备方法
化合物（Ⅰa）～（Ⅰj）的制备方法见相关专利：专利申请号：201110224878.x，和201210401794.3，公开号：CN102276581A和CN102898523A。
取10mg化合物（Ⅰa）～(Ⅰj)，分别溶于0.1mL DMSO中，分别向上述溶液中依次加入浓度为0.1mol/L的DCC溶液0.1mL，浓度为2μg/mL的CD33或CD340.1mL，然后用生理盐水将上述混合溶液稀释至1mL。37℃反应30min，得到结合物（Ⅱa）～(Ⅱj)和结合物（Ⅲa）～(Ⅲj)。
以MTT法分别测定结合物（Ⅱa）～(Ⅱj)和结合物（Ⅲa）～(Ⅲj)对白血病KG-1a细胞的杀伤作用，同时设立多组对照组。对照组包括：空白组、CD33+DMSO+DCC、CD34+DMSO+DCC、CD33，CD34、式（Ⅰ）化合物、CD33+式（Ⅰ）化合物、CD34+式（Ⅰ）化合物。
实验例1：结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）和化合物（Ⅰa）～（Ⅰj）抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的IC50的测试。
1.测试药剂及设备
实验药品与试剂：自制结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）和化合物（Ⅰa）～（Ⅰj），用DMSO溶解，加蒸馏水配至所需浓度(DMSO浓度≤1‰)，灭菌4℃保存。MTT(四甲基偶氮唑蓝)试剂购自Sigma公司。人白血病细胞KG-1a细胞系购于上海中科院细胞库。10%SDS试剂（Sino-American Biotechnology产品），用含20%小牛血清(FBS)的RPMI-1640(美国GiBCo公司)培养液，其它试剂都是市售分析纯。在37℃、5%CO2、饱和湿度的培养箱中进行传代培养，待细胞处于对数生长期时用于实验。
仪器设备：超净工作台，洁净<3.5粒/L(>0.5μm尘粒)，上海上净净化设备有限公司；CO2细胞培养箱，Thermo公司Forma Scientific,Inc；倒置显微镜，日本奥林巴斯(OLYMPUS)公司，型号CKX41；酶联免疫检测仪，Bio-RAD Model680；96孔平板，美国Costar公司；SK2200H型超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司。
2.试验方法
实验在96孔板中进行，收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，分于96孔板中，1×104/孔，每孔总体积100μL，每组8个复孔，设置药物颜色对照孔(不含细胞)和含细胞与不同浓度药物的培养孔，分别培养44h后，在各孔中加入MTT(5mg/mL,10μL)，继续培养4h，再加入10%SDS100μL终止反应，37℃过夜，用酶联免疫检测各孔在570nm的吸光度A值。用EXCEL做趋势线计算出IC50值。
3.结果调查
用MTT法测定了结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）和化合物（Ⅰa）～（Ⅰj）抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的IC50值，其IC50值见表1。
表1（Ⅰa）～（Ⅰj）、（Ⅱa）～（Ⅱj）和（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的IC50值
结合物Ⅰ IC50（μM） 结合物Ⅱ IC50（μM） 化合物Ⅲ IC50（μM）
Ⅰa 25.93 Ⅱa 24.07 Ⅲa 23.35
Ⅰb 21.56 Ⅱb 19.76 Ⅲb 19.13
Ⅰc 17.43 Ⅱc 15.43 Ⅲc 14.78
Ⅰd 45.69 Ⅱd 45.32 Ⅲd 44.86
Ⅰe 37.69 Ⅱe 37.21 Ⅲe 36.70
Ⅰf 33.18 Ⅱf 29.38 Ⅲf 29.01
Ⅰg 13.82 Ⅱg 8.91 Ⅲg 8.48
Ⅰh 7.25 Ⅱh 4.72 Ⅲh 4.06
Ⅰi 4.00 Ⅱi 3.31 Ⅲi 3.70
Ⅰj 34.17 Ⅱj 32.52 Ⅲj 30.92
4.结论：表1所示为化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）和结合物（Ⅱa）～(Ⅱj)、（Ⅲa）～（Ⅲj）在体外细胞水平抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的IC50。由表1数据可知，结合物（Ⅱa）～(Ⅱj)和（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制白血病KG-1a细胞系增殖的IC50值均低于化合物(Ⅰa）～（Ⅰj），说明结合物（Ⅱa）～(Ⅱj)、（Ⅲa）～（Ⅲj）体外细胞水平抑制人白血病KG-1a细胞系增殖的生物活性高于化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）。
实验例2：化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）和结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制小鼠正常骨髓细胞增殖的IC50的测试。
1.试验方法(集落计数法)
用劲椎脱臼法处死小鼠，在无菌条件下取出股骨，用TMEM冲出骨髓细胞，制成单细胞悬液，取106个小鼠骨髓细胞种于2ml含有20%胎牛血清的Endo M培养体系中，置于6孔板中，设立药物处理组化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）、结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）和阴性对照组(DMSO)，于37℃、5%CO2、饱和湿度下培养3天后计数，以≥50个细胞的聚合为1个集落，分别记录各孔的集落数目，用EXCEL做趋势线计算出IC50值。
2.结果调查
用上述集落计数法测定了化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）和结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制小鼠正常骨髓细胞增殖的IC50值，其IC50值见表2。
表2（Ⅰa）～（Ⅰj）和（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制小鼠正常骨髓细胞增殖的IC50值
3.结论：
表2所示为化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）和结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制小鼠正常骨髓细胞增殖的IC50值，由表2数据可知，结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）抑制小鼠正常骨髓细胞增殖的IC50值，均明显高于化合物(Ⅰa）～（Ⅰj），说明结合物（Ⅱa）～（Ⅱj）、（Ⅲa）～（Ⅲj）的体外毒性明显小于化合物(Ⅰa）～（Ⅰj）。

Claims (5)

1.四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD34结合物，其特征在于：其结构如式（Ⅱ）和式（Ⅲ）所示：
在式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中：
R1为：氢、溴、C1-C3的烃基和C1-C3烃氧基中的一种；
R2为：苯基、取代苯基、2-四氢呋喃基中的一种；
mCD33是指编码为CD33的单克隆抗体，简称单抗CD33；
mCD34是指编码为CD34的单克隆抗体，简称单抗CD34。
2.根据权利要求1所述的四氢吡啶连吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD34结合物，其特征在于：R2为取代苯基时，其取代基为氟、C1-C3的烃基和C1-C3烃氧基中的一种。
3.权利要求1所述N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物和CD34结合物的制备方法，其特征在于：其步骤为：
取10mg式（Ⅰ）化合物，溶于0.1mL DMSO中；向该溶液中依次加入浓度为0.1mol/L的DCC溶液0.1mL和浓度为2μg/mL的CD33或CD340.05～0.2mL；然后用生理盐水将上述混合溶液稀释至1mL；37℃反应20～120min，得到式（Ⅱ）结合物和式（Ⅲ）结合物；所述的式（Ⅰ）化合物，其结构式为：
Figure FDA00003638757000021
其中，式（Ⅰ）化合物中R1、R2的(定义)与式（Ⅱ）结合物和式（Ⅲ）结合物相同。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：浓度为2μg/mL的CD33或CD34的用量为0.1mL；37℃反应30min。
5.根据权利要求1所述N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD33结合物和N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体CD34结合物，其特征在于：N-取代四氢吡啶连-5-取代吲哚-单克隆抗体结合物CD33-TPI和CD34-TPI应用于制备治疗白血病药物。
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