CN103396360A - 一种制备磷酸伯胺喹的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备磷酸伯胺喹的方法，其包括：由甲基乙烯基酮和硝基甲烷反应，制得5-硝基戊-2-酮；再由5-硝基戊-2-酮与6-甲氧基-8-氨基喹啉经缩合反应，生成亚胺中间产物；由所得亚胺中间产物经还原反应生成伯胺喹啉；及用磷酸酸化成盐等步骤。获得的磷酸伯胺喹啉经重结晶可得到磷酸伯胺喹成品。利用本发明新的合成路线能够快捷的由常用工业原料获得磷酸伯氨喹。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备磷酸伯胺喹的方法。
背景技术
磷酸伯胺喹为橙红色结晶粉末，无臭、味苦、溶于水但不溶于氯仿及乙醚，其英文名为Primaquine diphosphate,中文名为N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1-戊二胺二磷酸盐，别名磷酸伯喹、扑疟喹、磷酸伯胺喹啉。分子式为C15H21N3O·2H3PO4，分子量455.34。其药理作用为抑制辅酶Q的活性，阻断疟原虫线粒体内的电子传递，从而抑制疟原虫的氧化磷酸化过程。它对间日疟红细胞外期迟发型孢子和配子体有较强的杀灭作用，因此业界称其为抗疟药。
已知的磷酸伯胺喹的制备通常采用将多步反应制备的N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺和6-甲氧基-8-氨基喹啉缩合，之后脱除邻苯二甲酰亚胺再加磷酸成盐的办法获得。已知的合成路线中重要中间体N-(4-溴戊烷)-邻苯二甲酰亚胺需要通过多步反应制备，因此该中间体的收率受到了很大的限制。
现有技术文献：J.Org.Chem,1987,52,1601-1603。
发明内容
本发明的内容是发展一条全新，高效的磷酸伯胺喹的合成路线，该方法能够快捷的由常用工业原料获得磷酸伯氨喹。
本发明高效制备磷酸伯胺喹的方法，包括步骤：
（1）将甲基乙烯基酮、硝基甲烷和碱性催化剂加入到醇类溶剂中反应，反应结束后先蒸出溶剂和剩余硝基甲烷，再蒸馏出式（I）的5-硝基戊-2-酮；
（2）将5-硝基戊-2-酮（I）、6-甲氧基-8-氨基喹啉和催化剂加入到苯类溶剂中，共沸带水，反应结束后，蒸馏出溶剂和未反应的硝基酮化合物，得到亚胺中间产物（II）；
（3）将亚胺中间产物（II）与金属催化剂和醇类混合，充入氢气反应以生成伯氨喹化合物（III），并提取后用于成盐反应；
（4）将伯胺喹产物（III）溶于醇溶剂中用磷酸酸化生成磷酸伯胺喹。
得到的磷酸伯氨喹再经重结晶可得到纯的磷酸伯胺喹成品。
利用本发明新的合成路线能够快捷的由常用工业原料，以较高的收率获得磷酸伯氨喹。
具体实施方式
本发明合成磷酸伯胺喹过程包括：由甲基乙烯基酮和硝基甲烷反应，制得5-硝基戊-2-酮；再由5-硝基戊-2-酮与6-甲氧基-8-氨基喹啉经缩合反应，生成亚胺中间产物；所得亚胺中间产物经还原反应生成伯胺喹啉；及用磷酸酸化成盐等步骤。成盐得到的磷酸伯氨喹再经重结晶可得到纯化的磷酸伯胺喹成品。下面对上述过程作详细描述。
甲基乙烯基酮与硝基甲烷的反应
将已知文献J.Org.Chem,1987,52,1601-1603中反应条件优化为：将甲基乙烯基酮、硝基甲烷和碱性催化剂加入到醇类溶剂中常温搅拌反应。反应结束后过滤除不溶物，并在常压蒸出溶剂和硝基甲烷后减压蒸馏出式（I）的5-硝基戊-2-酮。优化后的方法能够尽量减少双取代副产物的生成。
所用反应原料中硝基甲烷通常是过量的。甲基乙烯基酮和硝基甲烷摩尔比可为1:5～10，优选为1:6。
反应时间通常为18小时～36小时，在一实施例中反应时间为24小时。
所用碱性催化剂为氧化铝负载氟化钾、氢氧化钠，碳酸钠、或碳酸钾。优选的催化剂用量通常为：0.1～1克催化剂/2.0毫升甲基乙烯基酮，更优选的用量为为1.0克氧化铝负载氟化钾催化剂/2.0毫升甲基乙烯基酮，或者0.1克氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾/2.0毫升甲基乙烯基酮。
所用醇类溶剂可以是低级醇，如C1-C6的醇，例如乙醇、甲醇。醇类溶剂的用量通常为10毫升低级醇/1.0毫升甲基乙烯基酮。
缩合反应
将5-硝基戊-2-酮（I）、6-甲氧基-8-氨基喹啉和催化剂加入到苯类溶剂中，共沸带水。反应结束后，将溶剂和未反应的5-硝基戊-2-酮蒸馏回收，得到亚胺中间产物（II）。
其中5-硝基戊-2-酮（I）可以是过量的。6-甲氧基-8-氨基喹啉和5-硝基戊-2-酮（I）摩尔比为1:1～2，优选为1:1.2。
所用催化剂可以选自对甲苯磺酸或者单质碘，其中优选的催化剂为单质碘。催化剂加入的量为0.001-0.1摩尔催化剂/摩尔6-甲氧基-8-氨基喹啉，优选为0.001摩尔单质碘/摩尔6-甲氧基-8-氨基喹啉。
所用苯类溶剂为苯、甲苯、二甲苯等，优选使用甲苯。苯类溶剂的用量可以为例如10-20毫升/克6-甲氧基-8-氨基喹啉。
反应至基本无水带出时结束。
还原反应
将亚胺中间产物（II）与金属催化剂和低级醇（如甲醇或者乙醇）混合，充入氢气，常温搅拌反应以生成伯氨喹化合物（III）。
所用金属催化剂可以为Pd/C（例如5%或10%Pd/C）或者Raney Ni（雷尼镍）。催化剂用量为亚胺中间产物（II）质量的1.0-5.0%。
低级醇（如甲醇或者乙醇）用量范围通常为10.0毫升醇/1.0克底物。
反应时间为16小时。
氢化转化完全后可用不同方法从反应物中提取生成的伯氨喹化合物（III）用于后续的成盐反应。例如：
方法一：过滤除去催化剂，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，用酸调节水相为酸性如pH<2.0，分液后水相用碱调节为碱性如pH>12.0，用DCM(二氯乙烷)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤掉固体之后蒸馏浓缩，得到伯胺喹产物。在优选方法中，用盐酸调节水相pH<2.0，用氢氧化钠调节水相pH>12.0。
方法二：反应结束后过滤除去不溶物，蒸馏出溶剂，所得伯胺喹产物直接用于成盐反应。
成盐反应
将伯胺喹产物（III）溶于无水乙醇或者异丙醇中，滴加过量磷酸，有固体沉淀产生，生成了磷酸伯胺喹。过滤后滤饼用无水乙醇洗涤，得到磷酸伯胺喹粗品。
成盐反应过程中，醇类溶剂可以使用乙醇或者异丙醇，用量可以为5～10毫升醇/1.0克粗品。例如使用无水乙醇的量为5毫升溶剂/1.0克伯胺喹。磷酸可以为98%磷酸。
重结晶
磷酸伯胺喹粗品溶于热的醇溶剂中、再冷却结晶以纯化磷酸伯胺喹。
例如，磷酸伯胺喹粗品溶于热乙醇中，冷却后析出橙红色晶体，晶体过滤后用无水乙醇洗涤，烘干后得到磷酸伯胺喹纯品。
通过此方法得到的磷酸伯胺喹含量>99%，元素分析（C,H,N,）测定（C15H21N3O·2H3PO4）熔点为200-202℃。
本发明所称的醇类溶剂或低级醇溶剂为C1-C6的常用醇溶剂，尤指甲醇、乙醇、异丙醇。
实施例1
（1）甲基乙烯基酮与硝基甲烷的反应
实例1：
将8.0毫升（0.1摩尔）甲基乙烯基酮、32毫升（0.6摩尔）硝基甲烷和4.0g碱性氧化铝负载氟化钾催化剂加入到80毫升乙醇中常温搅拌24小时。反应结束后抽滤除去不溶物，常压蒸馏出乙醇和过量的硝基甲烷，再减压蒸馏出的5-硝基戊-2-酮（式I化合物）为淡黄色油状物11.2g,收率87%。产物的核磁共振氢谱（谱图见附图1）：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.42(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=6.8Hz,2H),2.26-2.19(m,2H),2.15(s,3H).
实例2：
将实例1的反应规模扩大为100毫升甲基乙烯基酮，其它加料按照比例扩大，反应24小时后减压蒸馏出5-硝基戊-2-酮119克，收率92.7%。
实例3：
以实例1改为分别以0.4克氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾为碱性催化剂，经过同样的反应历程，可以分别得到5-硝基戊-2-酮7.94克（收率61.7%），5.75克（收率52.4%），8.73克（收率67.8%）。
（2）缩合反应
实例4：
将（1）中得到的11.2g（0.087摩尔）5-硝基戊-2-酮，12.4g(0.071摩尔)6-甲氧基-8-氨基喹啉和22mg（8.7x10-5摩尔）单质碘加入到100毫升甲苯中，加热共沸，用分水器带水，约10小时后无明显的水带出。蒸馏出甲苯后减压蒸馏出未反应的5-硝基戊-2-酮，所得的亚胺（式II化合物）中间产物直接用于还原反应。反应液经GC-MS检测，亚胺产率为95.3%。
实例5：
将实例4中的单质碘换为对甲苯磺酸，投料量保持一致，反应历程不变，所得的亚胺可以直接用于下一步还原反应，该步产物经GC-MS检测，6-甲氧基-8-氨基喹啉转化率为84.0%。
（3）还原反应
实例6：
将实例4中得到的亚胺溶于100毫升无水甲醇中，加入0.5克Pd/C（5%），充入氢气，常温搅拌反应过夜，TLC检测原料完全消失。
反应后处理：抽滤除去不溶物，蒸馏出甲醇。往所得的暗红色油状物中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，用2M稀盐酸调节水相为酸性pH<2.0，分液后水相用30%氢氧化钠调节为碱性pH>12.0，水相用二氯甲烷萃取5次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，之后蒸馏出溶剂得到伯胺喹粗品，可以直接用于成盐反应。
伯胺喹纯品可以由少量粗产品经快速柱层析制得（谱图见附图2）。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=8.54(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),6.34(d,J=6.3Hz,1H),6.30(d,J=6.3Hz,1H),6.04(d,J=7.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.64-3.61(m,1H),2.76-2.75(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.76-1.62(m,4H),1.31(d,J=6.3Hz,3H).
实例7：
将实例6中的Pd/C（5%）更换为Raney Ni，反应过夜后TLC检测原料完全消失。
实例8：
实例6中反应的亚胺投料量改为100克，其它加料按照比例扩大，反应后处理可以简化为过滤除去不溶物和蒸馏除去溶剂后，所得的暗红色油状物直接用于成盐反应，不影响最终收率。
（4）成盐反应
实例9：
将实例6得到的伯胺喹粗品溶于100毫升无水乙醇中，缓慢滴加过量98%磷酸，有暗红色固体生成。抽滤后滤饼用无水乙醇洗涤得磷酸伯胺喹粗品。
（5）重结晶
实例10：
将（4）中得到磷酸伯胺喹粗品溶于热的无水乙醇中，冷却后析出橙红色晶体，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥之后得到磷酸伯胺喹纯品25.9克（0.057摩尔），熔点为200-202℃，元素分析（C,H,N,）测定（C15H21N3O·2H3PO4），纯度大于99%。
以上步骤总收率80.2%。
实施例2
按照实例1、4、6、9和10的步骤，缩合反应2起始原料改为119克5-硝基戊-2-酮（0.9摩尔）和140克6-甲氧基-8-氨基喹啉（0.8mol），其它投料按照比例扩大，经缩合反应，还原反应，成盐和重结晶后获得磷酸伯胺喹纯品315克（0.69摩尔），收率86.6%。
Claims (10)
1.一种制备磷酸伯胺喹的方法，包括如下步骤：
（1）将甲基乙烯基酮、硝基甲烷和碱性催化剂加入到醇类溶剂中反应，反应结束后先蒸出溶剂和剩余硝基甲烷，再蒸馏出式（I）的5-硝基戊-2-酮；
（2）将5-硝基戊-2-酮、6-甲氧基-8-氨基喹啉和催化剂加入到苯类溶剂中，共沸带水，反应结束后，蒸馏出溶剂和未反应的硝基酮化合物，得到亚胺中间产物（II）；
（3）将亚胺中间产物（II）与金属催化剂和醇类混合，充入氢气反应以生成伯氨喹化合物（III），并提取后用于后续步骤；及
（4）将伯胺喹化合物（III）溶于醇溶剂中用磷酸酸化生成磷酸伯胺喹。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，甲基乙烯基酮和硝基甲烷的摩尔比为1:5～10；所用碱性催化剂为氧化铝负载氟化钾、氢氧化钠，碳酸钠、或碳酸钾；所用醇类溶剂为乙醇或甲醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，甲基乙烯基酮和硝基甲烷的摩尔比为1:6；所用碱性催化剂用量为：0.1～1克催化剂/2.0毫升甲基乙烯基酮；醇类溶剂的用量为10毫升醇/1.0毫升甲基乙烯基酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的反应时间为18小时～36小时，反应结束后过滤除不溶物，并在常压蒸出溶剂和硝基甲烷后减压蒸馏出5-硝基戊-2-酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述催化剂为对甲苯磺酸或者单质碘，用量为0.001-0.05摩尔催化剂/摩尔6-甲氧基-8-氨基喹啉；6-甲氧基-8-氨基喹啉和5-硝基戊-2-酮的摩尔比为1:1.0-2.0；苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；反应至基本无水带出时结束。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所用催化剂为单质碘，加入的量为0.001-0.01摩尔催化剂/摩尔6-甲氧基-8-氨基喹啉；6-甲氧基-8-氨基喹啉和5-硝基戊-2-酮的摩尔比为1:1.2；苯类溶剂为甲苯，用量为10-20毫升/克6-甲氧基-8-氨基喹啉。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述金属催化剂为Pd/C或者Raney Ni，催化剂用量为亚胺化合物（II）质量的1.0-5.0%；所述醇溶剂为无水甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，采用如下方法提取伯氨喹化合物（III）：
停止反应后，过滤除去催化剂，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，用酸调节水相至酸性，分液后水相用碱调节至碱性，用二氯乙烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤掉固体之后蒸馏浓缩，得到伯胺喹化合物；或者，反应结束后过滤除去不溶物，蒸馏出溶剂，得到伯胺喹化合物（III）。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，其中所述水相的调节中，用盐酸调节水相的pH值小于2.0，用氢氧化钠溶液调节水相的pH值大于12.0。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中的酸化在无水乙醇或者异丙醇中进行，酸化后再经过滤得到磷酸伯胺喹粗品，并任选地，在乙醇、甲醇或异丙醇中重结晶以得到磷酸伯胺喹纯品。
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