CN103396344B - 一锅法合成n-叔丁氨羰基-3-甲基-l-缬氨酸的方法 - Google Patents
一锅法合成n-叔丁氨羰基-3-甲基-l-缬氨酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种一锅法合成波普瑞韦的中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，属于药物合成技术领域。所述的合成方法包括以下步骤：将叔丁胺溶于溶剂中形成反应液，将反应液降温至-5℃～5℃，先将N,N’-羰基二咪唑加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全得式（Ⅰ）化合物；再将L-亮氨酸加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全，将反应完全后的反应液加至冰水中，经萃取、减压浓缩、打浆、抽滤、真空干燥得N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸。该合成方法中使用的原料价廉易得，绿色环保，反应条件简单，转化率高，生成副产物少，产物的收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，具体涉及一锅法合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦(Boceprevir)，其中文名称：(1R,2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanonyl]-6,6-dimethyl-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；分子式：C27H45N5O5；分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。其结构式如下：
波普瑞韦(Boceprevir)(SCH-503034)是由美国先灵葆雅(Schering-Ploug)公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。
而N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，是合成波普瑞韦重要的中间体，由N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸合成波普瑞韦具有操作简单、利于工业化生产等特点。N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的结构式如下：
现有技术中有关合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的文献有PCT国际专利(公开号：WO2009039361A2)，它公开了一种N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法，其具体合成路线如下：
虽然该合成方法通过两步反应合成了波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，但该合成方法中使用了价格相对昂贵且含毒性的叔丁基异氰酸酯，还使用了具有毒性的三甲基氯硅烷，不仅对操作人员的健康造成极大的危害，还容易污染环境，成本较高，不利于大规模工业化生产。此外由于使用了叔丁基异氰酸酯，在反应过程中易产生二肽聚合物和尿素两种副产物，从而导致最终产品收率较低，仅为73.9％左右。
又如欧洲发明专利申请(公开号：EP2221294A1)，涉及一种N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法：该合成过程是在pH为8.0～13.5的条件下，将亮氨酸与叔丁基异氰酸酯按摩尔比为(0.9～1.1)：1混合进行反应。虽然该合成方法较简便，但pH对反应的影响较大，如体系pH为10.3时，产品收率为87％，体系pH为10.2时，产品收率为91％，获得的产品收率较高，需要对pH值控制比较严格，操作难度较高，且该方法加料后进行反应需要6小时，合成时间较长。此外在该合成方法中也因为使用了叔丁基异氰酸酯，在反应中也容易产生二肽聚合物和尿素两种副产物，影响最终产品的收率。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种一锅法合成波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，该方法生产成本低，反应条件要求低，反应时间短，最终产品收率高。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，该合成方法包括以下步骤：将叔丁胺溶于溶剂中形成反应液，将反应液降温至-5℃～5℃，先将N,N’-羰基二咪唑加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全得式(Ⅰ)化合物即N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺；再将L-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全，将反应完全后的反应液加至冰水中，经萃取、减压浓缩、打浆、抽滤、真空干燥得最终产物波普瑞韦的中间体式(Ⅱ)即N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸。其中式(Ⅰ)与式(Ⅱ)的结构式如下：
本发明采用一锅化反应，操作简单，条件可控，无需特别控制体系的pH与反应温度就可以得到高收率高纯度的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，缩短了反应周期，减少了操作步骤和产物损失。且本发明采用了价廉易得的叔丁胺为起始原料，又选用了反应活性较强的N,N’-羰基二咪唑作活性酯，在不使用有毒试剂的同时又降低成本；N,N’-羰基二咪唑具有较强的反应活性，可与-NH2进行反应，高效率地合成用一般方法难以得到的酮如式(Ⅰ)N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺，得到的N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺又直接与L-叔亮氨酸反应，大大地缩短了反应时间。又由于本发明没有使用叔丁基异氰酸酯，在反应中不会产生副产物二肽聚合物和尿素，从而提高了N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的收率，适合工业化大规模生产。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、乙腈。进一步优选，所述的溶剂为二氯甲烷。其他溶剂相比，二氯甲烷成本低，在本反应中反应时间短，收率高，杂质残留少。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述的叔丁胺与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述叔丁胺与N,N’-羰基二咪唑的反应时间为25min～35min。N,N’-羰基二咪唑具有较强的反应活性，可与-NH2进行反应，高效率地合成N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺，通过实验研究，搅拌下反应30min左右即可得到高收率的N-叔丁基-1H-咪唑-1-甲酰胺。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述的式(Ⅰ)化合物与L-叔亮氨酸的摩尔比为1：(0.5～1.5)。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述的式(Ⅰ)化合物与L-叔亮氨酸的反应时间为25min～35min。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述萃取的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丁醇中的一种。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述减压浓缩的温度30～40℃。减压浓缩可以提高反应效率，增大产物收率。温度过高，热不稳定会影响产品的收率，而温度过低会延长反应时间从而影响生产效益，因此将减压浓缩的温度控制在30～40℃。
在上述一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法中，作为优选，所述打浆的溶剂为正庚烷、甲醇、乙醇、石油醚中的一种。
本发明合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明合成方法中采用叔丁胺为起始原料，以N,N’-羰基二咪唑为活性酯，使用的试剂价廉易得，生产成本低。
2、本发明合成方法中并未使用危险有毒的叔丁基异氰酸酯、三甲基氯硅烷，对操作人员的健康没有危害，且不会污染环境。
3、本发明合成方法不需要特别调节体系的pH，对反应的时间、温度的要求低，反应条件简单，易操作。
4、本发明合成方法中并未使用叔丁基异氰酸酯，不会产生副产物二肽聚合物和尿素，得到产品N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的收率和纯度高，产品质量好，可以作为合成波普瑞韦的优质中间体。
附图说明
图1为采用本发明合成方法合成得到的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的液相色谱图。
图2、3为采用本发明合成方法合成得到的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的核磁共振氢谱图。
图4、5为采用本发明合成方法合成得到的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的液相-质谱图。
图6为采用本发明合成方法合成得到的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在500mL的反应瓶中，将36.5g叔丁胺溶于150mL二氯甲烷形成反应液，将反应液降温至0℃，先加入81gN,N’-羰基二咪唑，搅拌下反应30min至TLC检测反应完全；再将65.5gL-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌下反应30min至TLC检测反应完全；然后将反应液加至冰水中，用150mL二氯甲烷萃取，在35℃的条件下减压浓缩得白色固体；取200g所得白色固体用正庚烷打浆，抽滤后真空干燥得113g最终产物N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，纯度为99.6％，收率为98％。
实施例2
在100mL的反应瓶中，将73g叔丁胺溶于300mL四氢呋喃形成反应液，将反应液降温至5℃时加入162gN,N’-羰基二咪唑，搅拌40min至TLC检测反应完全；然后将131gL-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌40min至TLC检测反应完全，再将反应液加至冰水中，用300mL四氢呋喃萃取，在40℃的条件下减压浓缩得白色固体；将所得白色固体用甲醇打浆，抽滤后真空干燥得225g最终产物N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，纯度为99.5％，收率为97.6％。
实施例3
在250mL的反应瓶中，将18g叔丁胺溶于70mL甲醇形成反应液，将反应液降温至-5℃时加入40gN,N’-羰基二咪唑，搅拌20min至TLC检测反应完全；然后将30gL-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌20min至TLC检测反应完全，再将反应液加至冰水中，用70mL正丁醇萃取，在30℃的条件下减压浓缩得白色固体；将所得白色固体用乙醚打浆，抽滤后真空干燥得55.2g最终产物N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，纯度为99.2％，收率为97.5％。
实施例4
在500mL的反应瓶中，将25g叔丁胺溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺形成反应液，将反应液降温至2℃时加入55.5gN,N’-羰基二咪唑，搅拌35min至TLC检测反应完全；然后将44gL-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌35min至TLC检测反应完全，再将反应液加至冰水中，用100mL甲基叔丁基醚萃取，在32℃的条件下减压浓缩得白色固体；将所得白色固体用正庚烷打浆，抽滤后真空干燥得78g最终产物N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，纯度为99.2％，收率为97.1％。
实施例5
在250mL的反应瓶中，将15g叔丁胺溶于60mL乙醇形成反应液，将反应液降温至-2℃时加入32.5gN,N’-羰基二咪唑，搅拌25min至TLC检测反应完全；然后将26.5gL-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌25min至TLC检测反应完全，再将反应液加至冰水中，用60mL乙腈萃取，在33℃的条件下减压浓缩得白色固体；将所得白色固体用正庚烷打浆，抽滤后真空干燥得46g最终产物N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，纯度为99.2％，收率为96.8％。
随机抽取本发明实施例中合成得到的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸样品进行液相色谱检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18，4.6mm×250mm，5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5μL；
流动相A：0.1％磷酸水溶液；
流动相B：乙腈；
运行时间：30min。
检测后N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的液相色谱图如图1所示，分析结果如表1所示。
表1：本发明实施例合成的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸样品的液相色谱分析结果
从图1和表1可以看出：本发明合成的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸纯度较高，达到99.96％。
本发明合成的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸样品的核磁共振氢谱图如图2、3所示；本发明合成的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸样品LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图4、5所示；本发明合成的N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸样品的红外吸收光谱图如图6所示。其中，1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ12.3(brs,H),5.9-5.95(d,J-10Hz,2NH),3.85-3.9(d,J＝10Hz,1H),1.2(s,9H),0.84(s,9H)。从图2、3，图4、5，图6可以确定最终合成的物质为波普瑞韦中间体N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已做出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1.一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下步骤：将叔丁胺溶于溶剂中形成反应液，将反应液降温至-5℃～5℃，先将N,N’-羰基二咪唑加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全得式(Ⅰ)化合物；再将L-叔亮氨酸加入到反应液中，搅拌下反应20min～40min至反应完全，将反应完全后的反应液加至冰水中，经萃取、减压浓缩、打浆、抽滤得最终产物波普瑞韦的中间体式(Ⅱ)即N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸，其中式(Ⅰ)与式(Ⅱ)的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、氯苯、二氯苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、三氯甲烷、乙腈中的一种。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述的叔丁胺与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述叔丁胺与N,N’-羰基二咪唑的反应时间为25min～35min。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物与L-叔亮氨酸的摩尔比为1：(0.5～1.5)。
6.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物与L-叔亮氨酸的反应时间为25min～35min。
7.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述萃取溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正丁醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述减压浓缩的温度30℃～40℃。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成N-叔丁氨羰基-3-甲基-L-缬氨酸的方法，其特征在于，所述打浆溶剂为正庚烷、甲醇、乙醇、石油醚中的一种。
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