CN103371986A - 漆酚化合物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种漆酚化合物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物的用途。本发明提供了结构式I所示的漆酚化合物及其药用盐在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途。本发明所述的漆酚化合物具有良好的抑制肝脏组织纤维化效果，且未见致死性毒副作用。本发明所述的漆酚化合物及其药用盐可制备成用于抑制肝脏组织纤维化的口服剂型或注射剂型等药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及中药提取物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物的用途，具体涉及一种漆酚化合物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物的用途。
背景技术
许多慢性肝脏疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等）均表现为肝脏组织纤维化，表现为细胞外基质蛋白（胶原、纤连蛋白）沉积、纤维化瘢痕形成，继而假小叶形成、肝硬化，直至肝细胞功能损害、肝衰竭、门脉高压。肝脏组织纤维化是慢性肝脏病进展至肝衰竭的共同途径。抑制肝脏组织纤维化无疑可以有效抑制慢性肝脏病的进展。目前临床上除了干扰素α对慢性丙型病毒性肝炎所致肝脏纤维化有确切疗效之外，尚无其他确切有效的治疗肝脏纤维化的药物，因此很有必要研制抑制肝脏组织纤维化的新药。
天然药物在医疗保健和药物研究中占有重要角色，资料表明约80%的抗菌药物和60%的抗癌药物直接或间接来自天然产物（J Nat Prod，2003，66：1022-1237）。自然界已经成为人类治疗药物的重要源泉。
前期的研究已经从传统中药干漆（漆树科植物漆树的干燥树脂）中分离纯化出小分子化合物漆酚（代号GQ-5，结构式I），该酚性化合物具有良好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞株均有细胞毒活性。进一步研究发现GQ-5对人脐静脉血管内皮细胞的增殖、迁移和成管具有明显的抑制作用。该研究已经申报专利，参见名称为“漆酚化合物，其药物组合物及其制备方法和应用”（申请号：201010149042.3；申请日：2010年4月16日；公开号：CN101805246A；公开日：2010年8月18日；申请人：中国科学院昆明植物研究所；发明人：程永现、何江波、吕青）的发明专利申请，该专利申请在此引入作为参考。
肝脏组织纤维化主要表现肝脏汇管区为细胞迁移能力增加（细胞浸润）及细胞外基质蛋白分泌增加。GQ-5能有效抑制血管内皮细胞增殖及迁移，是否也能抑制肝脏组织纤维化，值得进一步研究。
四氯化碳（CCL4）腹腔注射小鼠模型是经典的肝脏纤维化模型，腹腔注射CCL4后4周即表现出肝脏纤维化，具体表现为汇管区炎症细胞浸润及细胞外基质蛋白沉积，汇管区平滑肌肌动蛋白α（α-SMA）、纤连蛋白（Fibronectin）及I型胶原（Collagen I）的沉积。
在病理上，苏木精-伊红（HE）染色主要染细胞结构，Masson染色则主要染胶原纤维，分别用于观察组织炎症细胞浸润及细胞外基质蛋白沉积情况。而更具体的组织纤维化则常常应用α-SMA、纤连蛋白及I型胶原的免疫组化染色观察。
发明内容
本发明的目的在于提供前述发明专利申请201010149042.3所披露的中药提取小分子化合物漆酚（代号GQ-5）的一种新用途。
本发明所述的用途是结构式I所示的漆酚化合物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途。
结构式I
结构式I所示的漆酚化合物（GQ-5）及其制备方法均参见申请号为201010149042.3的发明专利申请。
本发明提供了结构式I所示的漆酚化合物的药用盐在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途。
本发明所述药用盐是所述漆酚化合物与有机酸或无机酸形成的盐。所述漆酚化合物的药用盐是指药学上可接受的盐，包括但不限于：与有机酸（例如，酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙二酸等）形成的盐，与无机酸（例如，盐酸、硫酸、磷酸等）形成的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括有效量的结构式I所示的漆酚化合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括有效量的结构式I所示的漆酚化合物的药用盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述的漆酚（GQ-5）及其药用盐可以单独应用，也可相互组合应用，也可与其它药物包括植物提取物组成复方使用，也可使用不同的药用辅料制成多种固体制剂或液体制剂。本发明所制备的药物可经口服或注射两种途径给药。给药剂量可根据给药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度而相应调整。对成人而言，通常给药量为每天5-200mg。
本发明的实验证明，漆酚（GQ-5）在小鼠动物实验中没有表现致死性毒性。动物实验表明，腹腔注射800mg/kg体重剂量的GQ-5，小鼠未见致死性毒性反应，该剂量相当于实验用量的20倍。
发明人对GQ-5进行四氯化碳腹腔注射小鼠肝脏纤维化抑制实验。结果表明：与四氯化碳注射组比较，腹腔注射GQ-5组小鼠肝脏汇管区炎症细胞浸润及胶原沉积明显减少，α-SMA、纤连蛋白及I型胶原均显著降低。提示GQ-5能有效抑制四氯化碳注射小鼠的肝脏纤维化。
综上所述，漆酚（GQ-5）具有显著抑制肝脏组织纤维化的作用，且未见致死性毒副作用，因此可用于制备抑制肝脏组织纤维化的药物。
附图说明
图1是各组小鼠肝脏HE染色图。该图中，左上：正常对照组，右上：阴性对照组，左下：阳性对照组，右下：GQ-5 40mg/Kg体重组。
图2是各组小鼠肝脏Masson染色图。该图中，左上：正常对照组，右上：阴性对照组，左下：阳性对照组，右下：GQ-5 40mg/Kg体重组。
图3是各组小鼠肝脏平滑肌肌动蛋白α（α-SMA）免疫组化染色。该图中，左上：正常对照组，右上：阴性对照组，左下：阳性对照组，右下：GQ-5 40mg/Kg体重组。
图4a和图4b是免疫印迹法检测各组小鼠肝脏α-SMA水平的图。该图中，CCL4+表示注射四氯化碳组，CCL4- 表示未注射四氯化碳组。图4a显示免疫印迹检测α-SMA的代表性结果，图4b为所有结果的统计图。
图5是各组小鼠肝脏纤连蛋白免疫组化染色图。该图中，左上：正常对照组，右上：阴性对照组，左下：阳性对照组，右下：GQ-5 40mg/Kg体重组。
图6a和图6b是免疫印迹法检测各组小鼠肝脏纤连蛋白水平的图。该图中，CCL4+表示注射四氯化碳组，CCL4- 表示未注射四氯化碳组。图6a显示免疫印迹检测纤连蛋白的代表性结果，图6b为所有结果的统计图。
图7是各组小鼠肝脏I型胶原免疫组化染色图。该图中，左上：正常对照组，右上：阴性对照组，左下：阳性对照组，右下：GQ-5 40mg/Kg体重组。
图8a和图8b是免疫印迹法检测各组小鼠肝脏I型胶原水平的图。该图中，CCL4+表示注射四氯化碳组，CCL4- 表示未注射四氯化碳组。图8a显示免疫印迹检测I型胶原的代表性结果，图8b为所有结果的统计图。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
实施例一：漆酚（GQ-5）毒理学实验
1、实验动物：昆明小鼠，雄性，体重25-30g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在25-30g的小鼠30只，随机分为3组，每组10只。包括200mg/Kg体重组、400mg/Kg体重组、800mg/Kg体重组。
2、各组处理
200mg/Kg体重组：每日腹腔注射200mg/Kg体重GQ-5 各1次；
400mg/Kg体重组：每日腹腔注射400mg/Kg体重GQ-5 各1次；
800mg/Kg体重组：每日腹腔注射800mg/Kg体重GQ-5 各1次。
3、实验过程
分笼饲养7天。观察鼠死亡情况。
4、实验结果
所有组小鼠均未出现死亡。提示GQ-5无致死性毒性。
实施例二：GQ-5对四氯化碳腹腔注射小鼠肝脏组织纤维化的抑制
1. 实验动物：C57BL-6J小鼠，雄性，体重20-25g，SPF级。先将动物称重、编号，选择健康、体重在20-25g的小鼠50只，随机分为10组，每组10只。包括正常对照组、阴性对照组、阳性对照组及用药组。
2. 各组处理
四氯化碳溶于橄榄油（终浓度10%）。GQ-5溶于含5%丙二醇的纯水，用量 40mg/Kg体重。
1) 正常对照组：正常饲养4周
2) 阴性对照组：每周二、四按5ml/Kg体重腹腔注射橄榄油，共4周
3) 阳性对照组：每周一、三、五按5ml/Kg体重腹腔注射10%乙醇，每周二、四按0.5ml/Kg体重腹腔注射四氯化碳。共4周。
4) GQ-5 10mg/Kg体重组：在阳性对照组基础上，每日腹腔注射10mg/Kg体重的GQ-5。共4周.
5) GQ-5 40mg/Kg体重组：在阳性对照组基础上，每日腹腔注射40mg/Kg体重的GQ-5。共4周。
3. 实验过程
各组分笼饲养。饲养4周后杀死各组大鼠，取肝脏，分别予以12%中性缓冲甲醛固定及液氮冷冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后，分别予以HE、Masson染色及a-SMA、纤连蛋白、I型胶原免疫组化染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白，用免疫印迹法（Western Blot）检测α-SMA、纤连蛋白、I型胶原蛋白水平。
4. 实验结果
1) HE、Masson染色检测肝脏组织纤维化程度
I、GQ-5减少四氯化碳腹腔注射小鼠肝脏汇管区炎症细胞浸润
实验结果如图1所示，与阳性对照组比较，GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏汇管区炎症细胞浸润明显降低。
II、GQ-5减少四氯化碳腹腔注射小鼠肝脏汇管区胶原沉积
实验结果如图2所示，与阳性对照组比较，GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏汇管区胶原沉积明显降低。
2) 免疫组化染色及免疫印迹法检测各组小鼠肝脏α-SMA、纤连蛋白、I型胶原表达水平
I、GQ-5降低四氯化碳注射小鼠肝脏α-SMA表达水平
免疫组化染色实验结果如图3所示，与阳性对照组比较（单纯CCL4腹腔注射），GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏α-SMA水平明显降低。
免疫印迹实验结果如图4a和图4b所示，与阳性对照组比较，用药组小鼠肝脏α-SMA水平明显降低，其中GQ-5 40mg/Kg体重组降低更为明显，P<0.01。
II、GQ-5降低四氯化碳注射小鼠肝脏纤连蛋白表达水平
免疫组化染色实验结果如图5所示，与阳性对照组比较（单纯CCL4腹腔注射），GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏纤连蛋白水平明显降低。
免疫印迹实验结果如图6a和图6b所示，与阳性对照组比较，GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏纤连蛋白水平明显降低，P<0.001，GQ-5 10mg/Kg体重组小鼠肝脏纤连蛋白水平有所降低，但未达到统计学差异，P=0.06。
III、GQ-5降低四氯化碳注射小鼠肝脏I型胶原表达水平
免疫组化染色实验结果如图7所示，与阳性对照组比较（单纯CCL4腹腔注射），GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏I型胶原水平明显降低。
如图8a和图8b所示，与阳性对照组比较，GQ-5 40mg/Kg体重组小鼠肝脏I型胶原水平明显降低，P<0.001。
综上所述，GQ-5可以明显减少四氯化碳注射小鼠肝脏汇管区炎症细胞浸润及胶原蛋白沉积，可以显著降低四氯化碳注射小鼠肝脏α-SMA、纤连蛋白及I型胶原表达水平。GQ-5可以有效抑制肝脏组织纤维化。
实施例三：漆酚（GQ-5）的药用盐
将本发明所述的漆酚（GQ-5）与有机酸（例如，酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙二酸等）反应，生成漆酚（GQ-5）的有机酸盐。
将本发明所述的漆酚（GQ-5）与无机酸（例如，盐酸、硫酸、磷酸等）反应，生成漆酚（GQ-5）的有机酸盐。
漆酚（GQ-5）及其药用盐可用于以下实施例药物制剂的制备。
实施例四：以漆酚（GQ-5）为有效成分的药物的注射制剂
将本发明所述的漆酚（GQ-5）按药典的常规法加注射用油混合，过滤，灌封，灭菌，制得以漆酚（GQ-5）为有效成分的抑制肝脏组织纤维化的注射用乳剂。
实施例五：以漆酚（GQ-5）的药用盐为有效成分的药物的注射制剂
将实施例三所制备的漆酚（GQ-5）的药用盐按药典的常规法加入注射用水，精滤，灌封，灭菌，制得以漆酚（GQ-5）的药用盐为有效成分的抑制肝脏组织纤维化的注射液。
将实施例三所制备的漆酚（GQ-5）的药用盐溶于无菌注射用水中，无菌过滤，再无菌精滤，分装，冷冻干燥，无菌熔封，制得以漆酚（GQ-5）的药用盐为有效成分的抑制肝脏组织纤维化的粉针剂。
实施例六：以漆酚（GQ-5）或其药用盐为有效成分的药物的口服制剂
将本发明所述的漆酚（GQ-5）或其药用盐，按其与赋形剂的重量比为9:1加入适当的赋形剂，按药典的常规法制得粉剂。
将本发明所述的漆酚（GQ-5）或其药用盐，按其与赋形剂的重量比为1:5至1:10加入适当的赋形剂，按药典的常规法制得片剂。
将本发明所述的漆酚（GQ-5）或其药用盐，按其与赋形剂的重量比为3:1至5:1加入适当的赋形剂，按药典的常规法制得胶囊剂或颗粒剂或冲剂。
同理，参照药典的其他常规法，配以各种相应的药用辅料，可制得以漆酚（GQ-5）为有效成分的抑制肝脏组织纤维化的各种其他固体或液体药物制剂，例如口服液等。
Claims (7)
1.结构式I所示的漆酚化合物在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途：
2.结构式I所示的漆酚化合物的药用盐在制备抑制肝脏组织纤维化的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药用盐是所述漆酚化合物与有机酸或无机酸形成的盐。
4.一种药物组合物，包括有效量的结构式I所示的漆酚化合物，以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成口服剂型或注射剂型。
6.一种药物组合物，包括有效量的结构式I所示的漆酚化合物的药用盐，以及药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成口服剂型或注射剂型。
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