CN1033630A - 双环过氧化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

具有一般式I的新的双环过氧化物具有重要的 药理特性，其中R代表有直到15个碳原子的饱和或 部分未饱和的烃基，或代表有直到7个碳原子的烷基 或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰 基。特别是，它们具有显著的抗疟作用。因此可用于 预防和治疗疟疾。

Description

本发明是关于具有下列一般式的双环过氧化物，
Figure 881070866_IMG7
其中R代表有直到15个碳原子的饱和或部分未饱和的烃基，或者代表有直到7个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基。
上述新的式Ⅰ化合物具有重要的药理特性。尤其是，它们具有显著的抗疟作用，因此可以用于疟疾的预防和治疗。
本发明的目的是关于上述式Ⅰ化合物自身和应用它们作为治疗上有效的物质;制备式Ⅰ化合物和中间体的方法，以上述新的物质为基础的药物;以及应用上述新的式Ⅰ化合物预防和治疗疾病，并应用上述新的式Ⅰ化合物制备适用于预防和治疗疟疾的药物。
下面应用的术语“低级的”是指最多有7个碳原子的基团或化合物，以最多有4个碳原子的基团或化合物较好。单独的或复合的术语“烷基”（例如“烷基”和“烷氧基”）是指直链或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、异戊基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳烷基、正十二碳烷基、正十三碳烷基、正十四碳烷基和正十五碳烷基。术语“链烯基”是指至少含有1个烯双链的直链或带支链的烃基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基、1-十四碳烯基和4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基。
术语“饱和或部分未饱和的烃基”是指开链或环状的基团及开链基团与环状基团的复合基团。饱和或部分未饱和烃基的实例有上述定义的烷基和链烯基;单、双和三环烷基，如果需要，单、双或三环烷基可以与烷基或链烯基相连，例如3-（1-金刚烷基）丙烯基、环丙基甲基和2-环己基乙基。
术语“芳基”是指碳环芳基，以单环或双环基（即苯基或萘基）较好，最好是苯基。上述基团最好是未取代的，或有直到5个取代基取代的，取代基系选自低级烷基、低级烷氧基、囟素、三氟甲基、苯基和氰基。取代基可以相同或不同。它们最好是由囟素（尤其是氟或氯）和/或三氟甲基单取代、二取代或五取代。上述基团的实例有苯基、4-氟苯基、五氟苯基、4-氰基苯基、2-氯-4-氰基苯基-3，5-二氰基苯基、2-氯-4-（三氟甲基）苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-（叔丁基）苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-（三氟甲基）苯基、4-（三氟甲基）苯基、3，5-和2，4-双（三氟甲基）苯基、4-联苯基、1-萘基和4-溴-1-萘基。
术语“杂环”是指杂环芳基，以单或双环基较好。在双环基的情况下，最好1个芳香环是碳环。作为杂原子，最好有1、2或3个氮原子。优先选用的具体有吡啶基、嘧啶基，最好是喹啉基。最好这些基团是未被取代的，或者有直到5个取代基，取代基系选自低级烷基、低级烷氧基、囟素、三氟甲基、苯基和氰基。取代基可以相同或不同。优先选用有取代的，最好它们被囟素（尤其是氯或氟）和/或三氟甲基单、二或三取代。上述基团的实例有2，7-双（三氟甲基）-4-喹啉基、2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉基和6，8-二氯-2-（三氟甲基）-4-喹啉基。
术语“囟素”是指氟、氯、溴和碘。
在R的定义不同于甲基的情况下，式Ⅰ化合物有4个不对称取代的碳原子。如果R代表甲基，那么相应的式Ⅰ化合物有三个不对称取代的碳原子。本发明包括所有可能的立体异构体，尤其是（1R，4R，5S，8R）-、（1R，4S，5S，8R）-、（1S，4R，5R，8S）-和（1S，4S，5R，8S）-异构体及其它们的混合物。
具体来说，本发明是关于其中R代表有8～12个碳原子的饱和烃基（尤其是开链和直链）的式Ⅰ化合物。
在上述范围内，尤其优先选用下面列出的化合物：
4，8-二甲基-4-辛基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，
4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，
4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，
4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，
4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
更具体来说，本发明是关于其中R代表有直到7个碳原子的链烯基连接的芳基或杂芳基的式Ⅰ化合物。在这种情况下的芳基最好是由囟素（最好是氟或氯）和/或三氟甲基任意地单取代、二取代或五取代的苯基，杂芳基最好是由囟素（尤其是氯或氟）和/或三氟甲基任意地单取代、二取代或三取代的喹啉基。
在上述范围内，尤其优先选用下面列出的化合物：
4-[（Z）-2-[2，7-双（三氟甲基-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
4-[（Z）-2，4-双-（三氟甲基）-苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
4，8-二甲基-4-[（E）-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
根据本发明，新的式Ⅰ化合物可以按下法制备。
a）在碱或酸存在下，使下式化合物环合，
Figure 881070866_IMG8
其中R的定义同上，
b）使式Ⅲ化合物与式Ⅳ正膦反应，
Figure 881070866_IMG9
式Ⅳ中，φ代表苯基;R1代表氢、有直到13个碳原子饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到5个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基，或者
c）还原式Ⅰa化合物中的双键，
其中R1的定义同上。
按照方法a），式Ⅰ化合物可通过在碱或酸存在下环合式Ⅱ过氧化氢而制得。为此，环合反应最好在有机溶剂，即在低级醇类（如甲醇或乙醇）、开链和环状的醚类（如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃）、囟代烃（如二氯甲烷和氯仿）、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙酮和乙腈中进行。最好用低级醇类（尤其是甲醇）或乙腈作为溶剂。合适的碱有叔胺（如三乙胺）和低级碱金属醇化物（如甲醇钠），优先选用低级碱金属醇化物。合适的酸有无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸;有机酸，例如低级烷基磺酸（如甲磺酸）、芳基磺酸（如苯磺酸、均三甲基苯磺酸和对甲苯磺酸）以及路易斯酸（如三氟化硼）。最好应用对甲苯磺酸。环合反应最好在约0℃～40℃范围内进行。
在较好的实例中，应用对甲苯磺酸并且在室温下进行还合反应。
在还合反应中得到的立体异构体（尤其是关于4位差向立体异构体）的混合物，可以用层析法或结晶法分离。
其中R代表-CH＝CH-R′基团，并且R′有上述定义的式Ⅰ化合物，可以通过醛（式Ⅲ）与正膦（式Ⅳ）按照方法b）制备。可以用惰性有机溶剂作为溶剂，使稳定的正膦直接与醛（式Ⅲ）反应。最好用开链和环状的醚（如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃）或囟代低级烃（如二氯甲烷或氯仿）作为溶剂。其余的正膦必须予先就地用相应的鏻盐和强碱制备。作为碱，例如可以应用低级烷基锂（如正丁基锂）、氢化钠或双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠。作为溶剂，在上述情况下最好用开链或环状的醚类，如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。上述反应最好在温度约为0℃～50℃下进行。
得到的异构体混合物可以通过层析法或结晶法分离。
其中R代表-CH2-CH2-R′基团并且R′有上述定义的式Ⅰ化合物，可以用还原法制得，即按照方法c）用催化氢化或用二酰亚胺还原式Ⅰa化合物。按照本身已知的和对于精通本技术的人员熟悉的方法完成催化氢化。作为催化剂，最好应用贵金属催化剂，例如5%钯一炭，尤其是铂催化剂。作为溶剂，最好应用低级脂肪酸酯（如乙酸乙酯）、低级醇（如甲醇和乙醇）以及开链或环状醚（如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃）。最好在常压或略高于常压下进行氢化。反应温度在约0℃～50℃范围内较好，最好在约室温。
按本身已知的方法用二酰亚胺进行还原，二酰亚胺可用偶氮二羧酸的二钾盐和酸，例如低级脂肪酸（如乙酸）就地制备。在该情况下，应用极性溶剂，最好是低级醇，例如甲醇和乙醇。反应温度最好约为-10℃～30℃。
用作为起始原料的式Ⅱ化合物可以按照下述反应路线Ⅰ和Ⅱ制备;其中Ra代表有直到14个碳原子的饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到6个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基，并且R1有上述定义。
反应路线Ⅰ
于有机溶剂中，在催化量的路易斯酸（例如溴化锌）存在下，用溴化氢处理，可以将式Ⅴa化合物转变成式Ⅵa化合物。尤其合适的溶剂有囟代低级烃，例如二氯甲烷。该溴氢化作用最好在约0℃～室温下进行。
于惰性有机溶剂中，在银盐（如三氟乙酸银）存在下，用100%过氧化氢处理，可以使式Ⅵa化合物转变成式Ⅱa化合物。尤其合适的溶剂是开链或环状醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃。反应最好在约0℃～室温的范围内进行。
反应路线Ⅱ
Figure 881070866_IMG12
按照本身已知的方法，用单一的氧化进行氧化反应，可以将式Ⅴb化合物转变成式Ⅱb化合物。该反应最好在合适的有机溶剂中进行，在有色物质（例如甲基兰、孟加拉玖红或四苯基卟啉）存在下一方面引入氧或空气，同时用灯照射。合适的溶剂有囟代低级烃（如三氯甲烷）、低级醇（如甲醇和乙醇）、低级脂肪酸酯（如乙酸乙酯）或乙腈。该反应最好在约-50℃～室温的范围内进行。
在上述制备式Ⅱ化合物的方法中，不需要经过分离，通过向所得到的反应溶液中加入环合催化剂，最好是酸，尤其是对甲苯磺酸，可以将式Ⅱ化合物直接地转变成式Ⅰ化合物。
用作为起始原料的式Ⅲ化合物，可以从式Ⅰa化合物按照后面所列的反应式Ⅲ制得，其中R′的定义同上。
反应路线Ⅲ
例如，用臭氧进行氧化反应，可以将式Ⅰa化合物转变成式Ⅲ化合物。该反应本身是已知的，并且对于精通本技术的人是熟悉的。作为溶剂，最好用低级醇（例如甲醇）或低级囟代烃（例如二氯甲烷）。该反应最好在低温，例如在约-70℃下进行。最好用其中R′代表氢的式Ⅰa化合物作为起始原料。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物均是新化合物，并且它们也是本发明的目的物。
用作为起始原料的其余化合物或者是已知的，或者可以按照该类化合物已知典型的类似方法制备。特别是，可以按照本身已知的方法，用（5S）-（+）-香芹酮或（5R）-（-）-香芹酮作为起始原料制备所述化合物。关于所述起始原料的制备，下述实例包含详细的资料。
如上面所述，式Ⅰ化合物具有重要的药理特性。它们具有显著的抗疟疾病原体的作用。它们具有明显的杀血液裂殖体的活性。例如，可以按下述动物试验测定本发明化合物的活性。
用体重为18～20g的雄性albino小白鼠作为试验动物。饲养在22℃～23℃的恒温动物房内，每笼5只为一组。随意摄食含有少量对氨基苯甲酸（PABA）的食物并随意饮水。
在试验的第1天（DO），给每只试验动物静脉注射0.2ml肝素化的受感染的小白鼠血液，使试验动物感染伯氏疟原虫（plasmodium berghei）。首先稀释献血鼠血液，使每0.2ml含有107个寄生的红细胞。感染后第4天（D+4），未治疗的对照组动物原虫血症一般达到70～80%，并且这些动物在+5～+8天之间死亡。
将试验化合物溶解或悬浮在蒸馏水或者吐温-80-乙醇（96%）和水的混合液中。通常将0.5ml该溶液或悬浮液经皮下注入每组5只试验动物。在感染后3小时进行第1次治疗，并在以后连续治疗3天。用试验化合物合适的稀释液进行活性测定。按相同的方式，每组试验用10只动物作为对照，以溶液剂或悬浮液剂介质处理。
在最后一次治疗24小时之后（D+4），所有动物均由尾静脉采血制备血涂片，并用吉姆萨氏染剂染色。在显微镜下计数测定对照组和用试验化合物治疗组中平均红细胞感染率（原虫血症以百分数表示）。计算对照组（100%）和治疗组之间感染率平均值的差异，并以下降百分比表示。用数字方法从所得到的结果算出ED50。ED50（mg/kg）是与对照组相比，在4次给药之后使平均红细胞感染率减少50%的剂量。
在上述试验中，用具有代表性的式Ⅰ化合物得到的结果汇集在下表中。此外，该表还有关于一些上述化合物的毒性数据。在表中所示给小白鼠的单次口服剂量下，未观察到中毒症状。
表
Figure 881070866_IMG14
式Ⅰ化合物能够作为药物以肠内给药或非经肠道给药的药物剂型应用。它们能够以片剂、包衣片剂、糖衣丸剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或悬浮剂的形式口服，或以栓剂形式直肠给药，或以注射溶液剂的形式非经肠道给药。
可以按精通本技术人员熟悉的方法制备药物制剂，即将所述式Ⅰ化合物（可以有选择地与其他治疗上有效的物质并用）与无毒的、惰性的、治疗上可以配伍的合适固体或液体载体材料，以及常用的药用辅助剂（如果需要）一起配制成格林制剂。
作为载体材料，不仅有合适的无机载体材料，而且还有合适的有机载体材料。因此，对于片剂、包衣片剂、糖衣丸剂和硬明胶胶囊剂，可以应用的载体材料有例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊合适的载体材料有植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇（但是，根据有效成分的性质，某些软明胶胶囊也可以不需要任何载体）。制备溶液剂和糖浆剂合适的载体材料有水、多元醇、糖精、软化糖和葡萄糖。注射溶液剂合适的载体材料有水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂合适的载体材料有天然油和硬化油、石蜡、脂肪、半液体多元醇或液体多元醇。
药用辅助剂有稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、味道改进剂、改变渗透压的盐类、缓冲剂、助溶剂、着色剂、包衣剂和抗氧化剂。
根据需要控制的寄生物、患者的年令、本人的病情和给药方式，式Ⅰ化合物的用量可以在很宽的范围内变化。当然，在各个具体情况下，用量要适合于各个患者的需要。为预防和治疗疟疾，成年患者一日量约为0.01～4g，尤其是约0.05～2g。按照用量，将一日量分成几个单元剂量给患者服用是合适的。
药物制剂一般含有约10～1000mg，最好50～500mg的式Ⅰ化合物。
下面的实例用来详细叙述本发明。但是下述实例无意在任何方面限制本发明的范围。所有给出的温度均指摄氏度。
实例1
a）将941g 3-氯过苯甲酸（55%）在9l二氯甲烷中的溶液置于冰浴上冷却。向其中滴加360ml（5S）-（+）-香芹酮，使温度不超过20℃。反应混合物于室温下搅拌3.5小时，从而形成3-氯苯甲酸沉淀。将该悬浮液搅拌30分钟并用冰冷却，使完全沉淀。滤出沉淀并用己烷/二氯甲烷（9∶1）洗涤。小心地蒸发滤液。由此得到的油状物（环氧化物）悬浮在3l冰水中，在冰浴上冷却的同时用180ml 3 N硫酸处理，使其温度不超过20°。混合物于室温下搅拌15小时。加入180ml 3N氢氧化钠溶液调节pH至6.5。滤去少量3-氯苯甲酸。冷却水相至0°，在30分钟内向上述溶液中分次加入490g（偏）过碘酸钠，使温度不超过20°。在室温下搅拌2小时后依次加入30g亚硫酸钠和200g重碳酸钠。悬浮液经过滤，滤液用二氯甲烷萃取3次，每次3l。合并的有机相经硫酸钠干燥和蒸发。用己烷/乙酸乙酯使粗产物在0°结晶。得到（5S）-5-乙酰基-2-甲基-2-环己烯-1-酮，熔点35°;[α]25 D＝81°（在乙醇中，C＝1）。
b）在氩气流下，将44g溴化正丁基三苯基鏻悬浮于500ml无水四氢呋喃中并冷却至-50°，向其中加入69ml    1.33    N正丁基锂的己烷溶液。使桔橙色悬浮液温热至室温，然后再冷却至-50°。在20分钟内向上述溶液中滴加14g（5S）-5-乙酰基-2-甲基-2-环己烯-1-酮溶于20ml无水四氢呋喃中的溶液。然后移去冷却浴，将悬浮液温热至室温。搅拌2小时后将反应混合物通过硅藻土过滤。蒸发滤液，使暗褐色残余物溶于500ml乙酸乙酯中，并用水洗涤2次，每次200ml。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，所得的油状物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯（95∶5）作为洗脱剂，得到（5S）-2-甲基-5-[（Z）-1-甲基-1-戊烯基]-2-环己烯-1-酮，其中还含有约5%相应的（E）异构体。
1H-NMR（CDCl3）：信号主要在3.1（m，1H），5.2（t，1H）和6.75（宽峰，1H）ppm。
c）将2g（5S）-2-甲基-5-[（Z）-1-甲基-1-戊烯基]-2-环己烯-1-酮溶于100ml二氯甲烷中并冷至0°。加入催化量（100mg）的氯化锌后，溶液用溴化氢气体饱和。30分钟后该溶液通过1g硅胶过滤，并小心地蒸发。得到的2.8g残余油状物溶于无水乙醚中，冷却至0°，用1ml 100%过氧化氢处理。在30分钟内向上述溶液中滴加3.45g三氟乙酸银溶于25ml无水乙醚中的溶液。加入1ml 1N盐酸使过量的银离子沉淀出来，得到的悬浮液通过硅胶过滤。滤液用水洗涤5次，每次10ml，以除去过量的过氧化氢。然后小心地蒸发乙醚相，残余物溶于100ml甲醇。向该溶液中加入催化量的甲醇钠（100mg），随后于室温下使混合物静置15小时。蒸去甲醇，残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯（7∶3）洗脱，分离成二个非对映体（1∶1）。得到（1R，4R，5S，8R）-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/l 227（M++1），153和85];[α]25 D＝-137.5°（在甲醇中，C＝1）和（1R，4S，5S，8R）-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 227（M++1），153和85]。
按类似的方法：
d）用（5R）-（-）-香芹酮代替（5S）-（+）-香芹酮作为起始原料，得到（1S，4R，5R，8S）-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 227（M++1），153和85]和（1S，4S，5R，8S）-4-丁基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 227（M++1），153和85];
e）用溴化异戊基三苯基鏻代替b）中溴化正丁基三苯基鏻，得到（1R，4S，5S，8R）-4-异戊基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在0.9（d，6H），1.05（d，3H）和1.1（1S，3H）ppm]和（1R，4R，5S，8R）-4-异戊基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在0.8（d，6H），1.3（d，3H）和1.4（s，3H）ppm];
f）用溴化3-苯基丙基三苯基鏻代替b）中溴化正丁基三苯基鏻，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-（3-苯基丙基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱（化学电离）：峰主要在m/e 256（M+-32）和104]和（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-（3-苯基丙基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱（化学电离）：峰主要在m/e 306（M++NH4），273（M+-15）和180];
g）用（5R）-（-）-香芹酮代替（5S）-（+）-香芹酮作为起始原料，用溴化3-苯基丙基三苯基鏻代替b）中溴化正丁基三苯基鏻，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-（3-苯基丙基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在0.9（s，3H）和7.2（s，5H）ppm]和（1S，4S，5R，8S）-4，8-二甲基-4-（3-苯基丙基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在1.3（s，3H）和7.2（s，5H）ppm];
h）按照步骤c），用（5S）-（+）-香芹酮直接反应，得到（1R，5S，8R）-4，4，8-三甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 184（M+），126和85];
i）按照步骤c），用（5S）-（-）-香芹酮直接反应，得到（1S，5R，8S）-4，4，8-三甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 184（M+）和85];
实例2
a）在氩气流下，将4.5g溴化乙基三苯基鏻和1.8ml N，N，N′N′-四甲基二亚甲基二胺置于300ml四氢呋喃中冷却至0°，然后在搅拌下向其中滴加7.5ml正丁基锂（1.6M己烷溶液），混合物在不用冰冷却的情况下继续搅拌1小时。将红色溶液冷却至-70℃，在15分钟内向其中滴加1.52g（S）-5-乙酰基-2-甲基-2-环己烯-1-酮溶于10ml四氢呋喃中的溶液。移去冷却浴，混合物继续搅拌45分钟。加入20ml水后，蒸发混合物。残余物溶于乙醚，并用0.3N硫酸萃取2次，再用饱和氯化钠溶液萃取2次。乙醚相用硫酸钠干燥并蒸发。粗产品经硅胶快速层析纯化，用己烷/二氯甲烷（1∶1）洗脱。得到（5S）-2-甲基-5-[（Z）-1-甲基丙烯基]-2-环己烯-1-酮，为无色油状物[质谱：峰主要在m/e 164（M+），149（M+-15，CH3），135（M+-29，COH），82和54]。
在装有600W白灼灯炮、旋转搅拌器和低温恒温冷凝器（-30℃）的光氧化器内，将48g（5S）-2-甲基-5-[（Z）-1-甲基丙烯基]-2-环己烯-1-酮和150mg亚甲兰溶于400ml乙腈中，于缓慢氧气流和0°下照射22小时。从装置中取出反应混合物，用1g甲苯-4-磺酸处理，并于室温下搅拌2小时。加入20ml二甲硫后，小心地蒸发反应混合物，残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到（1R，4RS，5S，8R）-4，8-二甲基-4-乙烯基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]-壬-7-酮，为无色油状物[质谱（化学电离）：峰主要在m/e 214（M++NH4）和197（M++1）]。
在照射后所得到的反应混合物中含有（5S）-5-[（RS）-2-氢过氧-3-丁烯-2-基]-2-甲基-2-环己烯-1-酮，通过蒸发，残余物经硅胶快速层析，用己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱，可以分离出（5S）-5-[（RS）-2-氢过氧-3-丁烯-2-基]-2-甲基-2-环己烯-1-酮，并得到纯化[质谱（化学电离）：峰主要在m/e 214（M++NH4），198，179和163]。
按照实例1a）和b）的方法，并在每种情况中经过一些改变，可以得到相应的起始原料，由这些相应的起始原料开始，按类似方法可以得到：
b）（1R，4RS，5S，8R）-4-[（E）-1-丁烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在5.55（m，2H）和4.25（宽峰，1H）ppm;质谱（化学电离）：峰主要在m/e 242（M++NH4），144和116]
c）在实例1b）中，用溴化辛基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-辛烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e    155和71]和（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-辛烯基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e    249，139，55和43];
d）在实例1b）中，用溴化辛基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-壬烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[1H-NMR（CDCl3）：信号主要在1.10（s，3H），4.35（m，1H）和5.2～6.0（m，2H）ppm]和（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-壬烯基）-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 169，71];
e）在实例1b）中，用溴化癸基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到（1R，4R，5S，8R）-4-[（E）-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 309（M++1）和71]和（1R，4S，5S，8R）-4-[（E）-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 183，71];
f）在实例1b）中，用溴化十一烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十一碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 236，197，181和71]和（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十一碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 304（M-18，H2O），197，55和43];
g）在实例1a）中，用（5R）-（-）-香芹酮代替（5S）-（+）-香芹酮，并且在实例1b）中，用溴化十一烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻作为起始原料，得到（1S，4S，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十一碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 236，197，181和71]和（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十一碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 304（M+-18，H2O），197，55和43];
h）在实例1b）中，用溴化十二烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻，得到（1R，4R，5S，8R）-4-[（E）-1-十二碳烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 211和71]和（1R，4S，5S，8R）-4-[（E）-1-十二碳烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 318（M+-18），211和71];
i）在实例1b）中，用溴化十四烷基三苯基鏻代替溴化正丁基三苯基鏻得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十四碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 288，239和71]和（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-1-十四碳烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 346（M+-18，H2O），332（M+-32，O2），229和71]。
实例3
a）将3.59g（1R，4S，5S，8R）-4-[（E）-1-癸烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[按实例2e）制得]溶于180ml乙酸乙酯中，以360mg5%铂/炭于1.013·105pa压力下用氢进行氢化约1.25小时。用气相色谱分析确定反应终点。然后通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱。得到（1R，4S，5S，8R）-4-癸烯基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，为无色的油状物，从己烷中结晶，熔点57。
按类似方法：
b）从实例2c）第一个产物，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-庚基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点41°）;
c）从实例2c）第二个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-庚基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点27°）;
d）从实例2d）第一个产物，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点39°）;
e）从实例2d）第二个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点40°）;
f）从实例2e）第一个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点40°）;
g）从实例2f）第二个产物，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[熔点56°;[α]25 D＝-158.8（在乙醇中，C＝1）];
h）从实例2f）第一个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[熔点42°;[α]25 D＝-157.7（在乙醇中，C＝1）];
i）从实例2g）第二个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点56°）;
j）从实例2g）第一个产物，得到（1S，4S，5R，8S）-4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点42°）;
k）从实例2h）第二个产物，得到（1R，4S，5S，8R）-4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点67°）;
l）从实例2h）第一个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点35°）;
m）从实例2i）第二个产物，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-十四烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点74°）;
h）从实例2i）第一个产物，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-十四烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点46°）。
实例4
a）在氩气流下将33g（1R，4RS，5S，8R）-4，8-二甲基-4-乙烯基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[按实例2a）制得]溶于100ml甲醇中，并冷却至-70℃。引入由40升氧气/h产生的臭氧流，继续通臭氧流直至饱和（淡黄色）。3～4小时后，关闭臭氧流源，过量的臭氧用氧气排出。向其中加入40ml二甲硫，然后使悬浮液温热到室温。蒸出甲醇，残余物经硅胶柱层析纯化和分离，用己烷/乙酸乙酯（2∶1～1∶2）洗脱。用己烷/乙酸乙酯于0°结晶后，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-甲醛（熔点92°）和（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-甲醛（熔点97°）。
b）将760毫克（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-甲醛溶于80毫升二氯甲烷中。向其中加入2.5克2，7-双（三氟甲基）喹啉-4-基-亚甲基二苯基正膦，溶液于室温放置24小时。蒸出二氯甲烷，残余物经硅胶柱层析分离，用二氯甲烷洗脱，分离出（E）-和（Z）-异构体。用热的甲醇结晶后，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（Z）-2-[2，7-双（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，为白色结晶[熔点160°;[α]25 D＝53.7°（在乙醇中，C＝1）]和（1R，4S，5S，8R）-4-[（E）-2-[2，7-双（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点188°）。
按照相同方法
c）应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2-[2，7-双（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-1，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点160°）;
d）应用溴化对-三氟甲基苄基三苯基鏻和双（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备的对-三氟甲基亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4R，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-4-（三氟甲基）苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 321（M+-19，F）和85];
e）应用由溴化对-氯苯甲酰甲基三苯基鏻和乙醇钠就地制得的对氯苯甲酰亚甲基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（E）-2-（4-氯苯甲酰基）乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点127°）;
f）应用由溴化2-（1-金刚烷基）乙基三苯基鏻和正丁基锂就地制得的2-（1-金刚烷基）亚乙基三苯基正膦，得到（1R，4R，5S，8R）-4-[（Z）-3-（1-金刚烷基）丙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[熔点146°（分解）];
g）应用由溴化牻牛儿基二苯基鏻与正丁基锂制备的亚牻牛儿基三苯基正膦，得到（1R，4R，5S，8R）-4-[（全部-Z）-4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.2.1]壬-7-酮（质谱：峰主要在m/e 318（M+）和69]，和
h）（1R，4S，5S，8R）-4-[（1Z，3E）-4，8-二甲基-1，3，7-壬三烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.2.1]壬-7-酮（质谱：峰主要在m/e    249和69];
i）应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2，8-双（三氟甲基）-喹啉-4-基-亚甲基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2-[2，8-双（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点137°）;
k）应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和6，8-二氯-2-三氟甲基-4-喹啉基-亚甲基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（E）-2-[6，8-二氯-2-（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点196°），和
l）（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2-[6，8-二氯-2-（三氟甲基）-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点191°）;
m）应用由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻和正丁基锂制得的2，4-二氯亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4R，5S，8R）-4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（质谱（化学电离）：峰主要在m/e 358（M++NH4）和179];
n）应用由氯化3，4-二氯苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制得的3，4-二氯亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（Z）-3，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点135°）;
o）由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备的2，4-二氯亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2，4-二氯亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点137°）;
p）由溴化1-萘基亚甲基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备1-萘基亚甲基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和1-萘基亚甲基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（Z）-2-（1-萘基）乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 322（M+）和152];
q）由溴化4-溴-1-萘基亚甲基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-溴-1-萘基亚甲基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-溴-1-萘基亚甲基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2-（4-溴-1-萘基）乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点167°）;
r）由溴化苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（Z）-苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点60°）;
s）由氯化4-氟苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-氟亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-氟亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-4-氟苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点84°）;
t）由氯化-4-氯苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-氯亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-氯亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-4-氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点90°）;
u）由溴化4-甲基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-甲基苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-甲基亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（Z）-4-甲基苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱：峰主要在m/e 286（M+）和145];
v）由溴化4-（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（Z）-4-（三氟甲基）苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮[质谱（化学电离）：峰主要在m/e 358（M++NH4）和340];
w）由溴化3-（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备3-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和3-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（Z）-3-（三氟甲基）苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点101°）;
x）由溴化4-氰基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-氰基亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-氰基亚苄基三苯基正膦，得到4-[（Z）-2-[（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]苄腈（熔点125°）;
y）由溴化4-（叔丁基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-（叔丁基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-（叔丁基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-4-（叔丁基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点101°）;
z）由氯化4-苯基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-苯基亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-苯基亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-4-联苯基乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点148°）;
aa）由氯化4-甲氧基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备4-甲氧基亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和4-甲氧基亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（E/Z）-4-甲氧基苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，E/Z比例为1∶3（质谱：峰主要在m/e 302（M+）和161];
bb）由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备2，4-二氯亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2，4-二氯亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（质谱（化学电离）：峰主要在m/e 358（M++NH4）和179];
cc）由溴化2，4-双（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备2，4-双（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2，4-双（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2，4-双（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点124°）;
dd）由氯化2-氯-4-（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备2-氯-4-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2-氯-4-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（Z）-2-氯-4-（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点160°）;
ee）由溴化3，5-双（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备3，5-双（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和3，5-双（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4-[（E/Z）-3，5-双（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮，E/Z比例为1∶5[质谱：峰主要在m/e 389（M+-F）和267];
ff）由溴化2-氯-4-氰基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备2-氯-4-氰基亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和2-氯-4-氰基亚苄基三苯基正膦，得到3-氯-4-[（Z）-2-[（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]苄腈（熔点155°）;
gg）由溴化五氟苄基三苯基鏻和双（三甲基甲硅烷基）氨基钠制备五氟亚苄基三苯基正膦。应用由（5R）-（-）-香芹酮制得的相应起始原料和五氟亚苄基三苯基正膦，得到（1S，4R，5R，8S）-4，8-二甲基-4-[（E）-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点128°）;
hh）应用由氯化2，4-二氯苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备2，4-二氯亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点137°）;
ii）应用由溴化2，4-双（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备2，4-双（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（Z）-2，4-双（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点124°）;
jj）应用由氯化2-氯-4-（三氟甲基）苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备2-氯-4-（三氟甲基）亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4-[（Z）-2-氯-4-（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点160°）;
kk）应用由溴化3，5-二氰基苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备3，5-二氰基亚苄基三苯基正膦，得到5-[（Z）-2-（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-4-基]乙烯基]间苯二氰（熔点185°）;
ll）应用由溴化五氟苄基三苯基鏻和双-（三甲基甲硅烷基）氨基钠就地制备五氟亚苄基三苯基正膦，得到（1R，4S，5S，8R）-4，8-二甲基-4-[（E）-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮（熔点128°）。
实例A
按照本身已知的方法，将有效成分4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮配制到下列组合物的药物制剂中。
1.500mg的片剂
有效成分    500mg
乳糖（粉状）    149mg
聚乙烯吡咯烷酮    15mg
二庚基磺基琥珀酸酯钠    1mg
羧甲基淀粉钠    30mg
硬脂酸镁    5mg
700mg
2.50mg的片剂
有效成分    50mg
乳糖（粉状）    50mg
微晶纤维素    82mg
羧甲基淀粉钠    15mg
硬脂酸镁    3mg
200mg
3.100mg的胶囊剂
有效成分    100.0mg
乳糖（粉状）    104.7mg
玉米淀粉    70.0mg
羧丙基甲基纤维素    10.0mg
二庚基磺基琥珀酸酯钠    0.3mg
滑石    12.0mg
硬脂酸镁    3.0mg
300.0mg
4.500mg的栓剂
有效成分    500mg
栓剂基质    加到2000mg
5.100mg的软明胶胶囊剂
有效成分    100mg
甘油三酸酯（中链的）    300mg
400mg

Claims (22)

1、制备式Ⅰ化合物的方法，
Figure 881070866_IMG1
其中R代表有直到15个碳原子的饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到7个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基，
该方法包括
a)在碱或酸存在下环合式Ⅱ化合物，
Figure 881070866_IMG2
其中R的定义同上，
b)使式Ⅲ化合物与式Ⅳ正膦反应，
Figure 881070866_IMG3
式Ⅳ中φ代表苯基，R1代表氢、有直到13个碳原子饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到5个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基，
c)还原式Ⅰa化合物中的双键，
Figure 881070866_IMG4
其中R 1 的定义同上。
2、按照权利要求1所述方法，该方法制备出的是（1R，4R，5S，8R）-，（1R，4S，5S，8R）-、（1S，4R，5R，8S）-或（1S，4S，5R，8S）-异构体形式的式Ⅰ化合物或它们的混合物。
3、按照权利要求1或2所述的方法，其中R代表有直到8～12个碳原子的饱和烃基。
4、按照权利要求3所述的方法，其中烃基是开链或直链的。
5、按照权利要求1所述方法，其中制备出4，8-二甲基-4-辛基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
6、按照权利要求1所述方法，其中制备出4，8-二甲基-4-壬基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
7、按照权利要求1所述方法，其中制备出4-癸基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
8、按照权利要求1所述方法，其中制备出4，8-二甲基-4-十一烷基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
9、按照权利要求1所述方法，其中制备出4-十二烷基-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
10、按照权利要求1或2所述的方法，其中R代表有直到7个碳原子的链烯基连接的芳基或杂芳基。
11、按照权利要求10所述的方法，其中芳基是由囟素和/或三氟甲基一、二或五取代的苯基，杂芳基是由囟素和/或三氟甲基一、二或三取代的喹啉基。
12、按照权利要求1所述方法，其中制备出4-[（Z）-2-[2，7-双（三氟甲基-4-喹啉基]乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
13、按照权利要求1所述方法，其中制备出4-[（Z）-2，4-二氯苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
14、按照权利要求1所述方法，其中制备出4-[（Z）-2，4-双-（三氟甲基）-苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
15、按照权利要求1所述方法，其中制备出4，8-二甲基-4-[（E）-2，3，4，5，6-五氟苯乙烯基]-2，3-二氧杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
16、制备药物的方法，特别是制备用于预防或治疗疟疾的药物的方法，该方法包括将权利要求1所定义的式Ⅰ化合物（可以有选择地与其他治疗上有效的物质并用）与无毒的、惰性的、治疗上可以配伍的合适固体或液体载体材料，以及常用的药用辅助剂（如果需要）一起配制成格林制剂。
17、含有权利要求1所定义的式Ⅰ化合物以及治疗上惰性载体材料的药物。
18、用于预防和治疗含有权利要求1定义的式Ⅰ化合物和治疗上惰性载体的药物。
19、应用权利要求1定义的式Ⅰ化合物制备预防和治疗疟疾的药物。
20、根据权利要求1所述方法或通过明显的化学上相当的方法制备的式Ⅰ化合物，
Figure 881070866_IMG5
其中R代表有直到15个碳原子的饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到7个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基。
21、前面所述的本发明。
22、式Ⅱ和式Ⅲ化合物，
Figure 881070866_IMG6
其中R代表有直到15个碳原子的饱和或部分未饱和的烃基，或代表有直到7个碳原子的烷基或链烯基连接的芳基、杂芳基、芳基羰基或杂芳基羰基。
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