PT88762B

PT88762B - Processo para a preparacao de peroxidos biciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88762B
Application number: PT88762A
Authority: PT
Inventors: Gerard Schmid; Harro Stohler; Werner Hofheinz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-10-15
Filing date: 1988-11-14
Publication date: 1995-03-31
Also published as: ES2054760T3; DK551688D0; AU2359688A; IL88050A; PH26183A; MY103780A; DK551688A; EP0311955B1; IE883125L; DE3880418D1; NZ226494A; EP0311955A2; PT88762A; CN1024796C; IE63388B1; IL88050A0; JPH01132578A; CN1033630A; US4977184A; EP0311955A3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PERÓXIDOS BICÍCLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se bicíclicos de fórmula geral a peróxidos

CHj

O¹

I o^J

HjC R em que o símbolo R representa um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado possuindo entre 1 e 15 átomos de carbono ou representa um grupo arilo, heteroarilo, arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo acoplado através de um grupo alquilo ou alquenilo possuindo entre 1 e 7 átomos de carbono.

Os novos compostos de fórmula geral I referida antes possuem valiosas propriedades farmacológicas. Em particular exibem uma pronunciada actividade contra o organismo causador da malária e podem ser utilizados para evitar e para controlar a malária, isto é, para a profiláxia e terapia da malária.

Os objectivos da presente invenção são: os compostos anteriores de fórmula geral I de per si e a sua utilização como substâncias terapeuticamente activas; os processos e os intermediários para a sua preparação, os medicamentos com base nessas novas substâncias; e também a utilização dos novos compostos de fórmula geral I para a prevenção e para o controlo da malária e para a preparação de medicamentos adequados para a prevenção e para o controlo da malária.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA termo inferior adiante utilizado qualifica resíduos e compostos com o máximo de 7 e de preferência com o máximo de 4 átomos de carbono. 0 termo alquilo considerado isoladamente em combinações tais como grupo alquilo e alcoxi refere-se a hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada, alifáticos e monovalentes, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, i-pentilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n2

-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo e n-pentadecilo. 0 termo alquenilo refere-se a grupos hidrocarbonetos alifáticos e monovalentes de cadeia linear ou ramificada os quais contêm pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla olefínica tais como os grupos vinilo, alilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-undecenilo, 1-dodecenilo, 1-tetradecenilo e 4,8-dimetil-l,3,7-nonatrienilo.

termo grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado significa hidrocarbonetos alifáticos de cadeia aberta e hidrocarbonetos cicloalifáticos e ainda as suas combinações em que o grupo hidrocarboneto possui entre 1 e 15 átomos de carbono. Entre os grupos hidrocarboneto alifáticos de cadeia aberta preferenciais refere-se os grupos alquilo que contêm entre 1 e 13 átomos de carbono e os grupos alquenilo que contêm entre 2 e 15 átomos de carbono possuindo pelo menos uma ligação dupla e de preferência entre 1 e 4 ligações duplas. Como exemplos de grupos alquilo e alquenilo refere-se os que foram anteriormente indicados. Os grupos cicloalifáticos são os grupos cicloalquilo ou cicloalquenilo que possuem entre 3 e 10 átomos de carbono e englobam os grupos mono- di- e tri-cicloalquilo. Os grupos cicloalquenilo contêm pelo menos uma ligação insaturada e de preferência possuem entre 1 e 3 ligações duplas insaturadas. Os grupos

cicloalquilo preferenciais são os grupos ciclopropilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo e adaraantilo. Os grupos cicloalquilo ou cicloalquenilo podem ser acoplados através de um grupo alquenilo ou hidrocarboneto alquilo para formarem um saturado ou insaturado tal substituinte como 3-(1—

2-ciclo-hexil-adamantil)propenilo, ciclo-propil-metilo e -etilo. Os radicais cicloalquilo e cicloalquenilo possuem entre 3 e 10 átomos de carbono. 0 termo arilo refere-se a grupos carbocíclicos aromáticos que possuem emtre 6 e 12 átomos de carbono, de preferência os grupos mono- ou bi-cíclicos, isto é, grupo fenilo e naftilo, especialmente os grupos fenilo. De preferência esses grupos são insubstituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcóxi inferior, trifluorometilo, fenilo e ciano, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes. Preferencialmente são mono- di- ou penta-substituídos por átomos de halogéneo, especialmente os átomos de flúor ou cloro e/ou pelo grupo trifluorometilo. Como exemplos desses grupos refere-se : fenilo, 4-fluorofenilo, pentafluorofenilo, 4-cianofenilo, 2-cloro-4-cianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilo, 4-metóxifenilo, 4-metilfenilo, 4-(t-butil)fenilo, 4-clorofenilo 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3,5- e 2,4-bis(trifluorometil)4

-fenilo, 4-bifenilo, 1-naftilo e 4-bromo-l-naftilo.

termo heteroarilo significa anéis aromáticos heterocíclicos. São preferenciais os anéis mono- ou bi-cíclicos que possuem entre 5 e 12 lados em cada anel. No caso dos grupos bicíclicos um dos anéis aromáticos é de preferência carbocíclico. 0 heteroátomo é de preferência um átomo de azoto, sendo especialmente preferenciais os anéis que possuem 1, 2 ou 3 átomos de azoto como único heteroátomo. Os grupos preferenciais são os grupos piridilo, pirimidilo e especialmente quinolinilo. De preferência estes grupos são insubstituídos ou substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, fenilo e ciano, podendo esses substituintes ser iguais ou diferentes. Preferencialmente são substituídos e em particular são mono-, di- ou tri-substituídos por átomos de halogéneo, especialmente cloro ou flúor e/ou pelo grupo trifluorometilo. Como exemplos desses grupos refere-se : 2,7-bis(trifluorometil)-4-quinolinilo, 2,8-bis(trifluororaetil)-4-quinolinilo e 6,8-dicloro, 2-(trifluorometil)-4-quinolinilo.

termo halogéneo refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

Na medida em que o símbolo R possua uma significação diferente de metilo, os compostos de fórmula

geral I possuem 4 átomos de carbono assimetricamente substituídos. No caso de o símbolo R representar o grupo metilo, os correspondentes compostos de fórmula geral I possuem 3 átomos de carbono assimetricamente substituídos. A presente invenção engloba todos os possíveis estereoisómeros, especialmente os isômeros (IR, 4R, 5S, 8R)-,(IR, 4S, 5S 8R)-, (IS, 4R, 5R, 8S)- e (IS, 4S, 5R, 8S) e suas misturas.

De acordo com um aspecto da presente invenção proporciona-se compostos de fórmula geral

o¹

I o³

Ri

I-B em que o símbolo R2 representa um grupo alquilo contendo entre 1 e 15 átomos de carbono, um grupo alquenilo contendo entre 2 e 15 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo contendo entre 4 e 15 átomos de carbono, um grupo cicloalquenilo contendo entre 4 e 15 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquenilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenilo-alquilo inferior, cicloalquenil-alquenilo inferior, arilo contendo entre 6 e 12 átomos de carbono, aril-alquilo inferior, aril-carbonilo contendo entre 7 e 13 átomos de carbono, aril-alquenilo inferior, aril-carbonil-alquilo inferior, aril-carbonil-alquenilo inferior, ou um grupo heteroarilo contendo um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por heteroarilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-alquilo inferior, heteroalquil-alquenilo inferior, heteroaril-carbonil-alquilo inferior e heteroaril-carbonil-alquenilo inferior em que o radical heteroarilo no referido substituinte heteroarilo possui uma estrutura em anel mono- ou bi-cíclico possuindo entre 5 e 12 lados nessa estrutura em anel e possuindo entre 1 e 3 átomos de azoto o qual constitui um único heteroátomo na referida estrutura em anel, sendo cada anel da referida estrutura um anel pentagonal ou hexagonal.

De acordo com um aspecto especial a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral I em que o símbolo R representa um grupo hidrocarboneto saturado, de preferência de cadeia aberta e de cadeia linear, possuindo entre 8 e 12 átomos de carbono.

De acordo com este aspecto da presente invenção considera-se especialmente preferenciais os compostos a seguir enumerados:

4.8- dimetil-4-octil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona.

4.8- dimetil-4-nonil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona,

4-desóxi-4,8-dimetil-2,3-dixabiciclo[S,3,1Jnonan,7-ona,

4.8- dimetil-4-undecil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona e

4-dodecil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona.

De acordo com outro aspecto da presente invenção refere-se os compostos de fórmula geral I em que o símbolo R representa um grupo arilo ou heteroarilo acoplado através de um grupo alquenilo inferior, isto é, um grupo alquenilo contendo entre 2 e 7 átomos de carbono. Neste caso o grupo arilo é preferencialmente um grupo fenilo o qual pode ser insubstituído ou mono-, di- ou penta-substituído com átomos de halogéneo, especialmente flúor ou cloro e/ou por um grupo trifluorometilo e o grupo heteroarilo é preferencialmente um grupo quinolinilo o qual é insubstituído ou mono-, di- ou tri-substituído com átomos de halogéneo, especialmente cloro ou flúor e/ou por um grupo trifluorometilo.

4- [(Z)-2-[2,7-bis(trifluorometil)-4-quinolinil]-vinil]4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona, — [(Z)-2,4-diclorostiril]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona,

4-[(Z)-2,4-bis(trifluorometil)estiril-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona e

4,8-dimetil-4-[(E)-2,3,4,5,6-pentafluoro-estiril]-2,3-dioxabiciclo[3,3,1]-nonan-7-ona.

Os novos compostos de fórmula geral I podem ser preparados, de acordo com a presente invenção, conforme a seguir se indica:

(a) efectuando a ciclização de um composto de fórmula geral

CHj

H]C em que o símbolo R possui as significações definidas antes, em presença de uma base ou de um ácido, ou (b) fazendo reagir um composto de fórmula geral

III

CHj

HjC CH=O com um fosforano de fórmula geral 0₃P=CH-R' em que o símbolo φ representa um grupo fenilo e o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado possuindo até 13 átomos de carbono ou um grupo heteroarilo, arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo acoplado através de um grupo alquilo ou alquenilo possuindo até 5 átomos de carbono, ou (c) efectuando a redução da ligação dupla num composto de fórmula geral

em que o símbolo R' possui as significações definidas antes.

De acordo com a variante a) do processo é possível preparar os compostos de fórmula geral I efectuando a ciclização de um hidroperóxido de fórmula geral II em presença de uma base ou de um ácido. Esta ciclização efectua-se preferencialmente num solvente orgânico, por exemplo, alcoóis inferiores tais como o metanol e o etanol, éteres cíclicos e de cadeia aberta tais como éter dietílico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos haiogenados tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio, sendo também adequados para o efeito a dimetil-acetamida, e a dimetilformamida, a acetona e o acetonitrilo. Como solvente utiliza-se preferencialmente os alcoóis inferiores, especiaímente o metanol, ou eventualmente o acetonitrilo. As bases adequadas são as aminas terciárias tais como a trietilamina e os alcoolatos inferiores de metais alcalinos tais como o metóxido de sódio sendo este composto preferencial. Os ácidos adequados são os ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico, os ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, os ácidos (alquilo inferior)-sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico e os ácidos sulfónicos aromáticos tais como o ácido benzeno-sulfónico, o ácido mesitileno-sulfónico e o ácido p-tolueno-sulfónico e ainda os ácidos de Lewis tais

como o trifluoreto de boro. Considera-se preferencial o ácido p-tolueno-sulfónico. A reacção de ciclização efectua-se preferencialmente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0’C e 40’C.

De acordo com um aspecto preferencial utiliza-se uma solução de ácido p-tolueno-sulfónico em acetonitrilo e efectua-se a reacção de ciclização à temperatura ambiente.

As misturas de estereoisómeros, especialmente as misturas de epímeros em relação à posição 4, obtidas na reacção de ciclização podem ser separadas nos seus componentes por métodos cromatograficos ou por cristalização.

É possível preparar compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa o grupo -CH=CH—R' e o símbolo R' possui as significações definidas antes, fazendo reagir um aldeído de fórmula geral III com um fosforano de fórmula geral IV em conformidade com a variante (b) do processo. Os fosforanos estáveis podem reagir directamente com um aldeído de fórmula geral III, utilizando-se como solvente qualquer dos solventes orgânicos inertes habituais. De preferência utiliza-se éteres cíclicos ou de cadeia aberta tais como o éter dietilico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano ou os hidrocarbonetos halogenados inferiores tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio. Os restantes fosforanos devem ser preparados previamente in situ a partir dos correspondentes sais de fosfónio e de uma base forte. Como base é possível utilizar, por exemplo, um composto (alquil inferior)-lítio tal como o n-butil-lítio, o hidreto de sódio ou a bis-trimetil-sililamida de sódio. No caso vertente os solventes especialmente utilizáveis são os éteres de cadeia aberta ou cíclicos tais como o éter dietilico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano. A reacção anterior efectua-se de preferência uma temperatura compreendida entre 0’C e 50°C aproximadamente.

As misturas de isómeros assim obtidas podem ser separadas nos seus componentes por métodos cromatográficos ou por cristalização.

É possível preparar compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo -CH2-CH2-R' e o símbolo R' possui as significações definidas antes, por redução, por exemplo, por hidrogenação catalítica ou por redução com di-imida, de um composto de fórmula geral Ia em conformidade com a variante c) do processo. Efectua-se a hidrogenação catalítica em conformidade com métodos conhecidos de per si e que são familiares aos especialistas na matéria. Como catalisadores utiliza-se preferencialmente catalisadores de metais nobres, especialmente os catalisadores de platina, por exemplo, catalisadores constituídos por 5% de paládio sobre carvão activado. Como solventes utiliza-se preferencialmente ésteres de ácidos gordos inferiores tais como o acetato de etilo, alcoóis inferiores tais como o metanol e o etanol e

éteres de cadeia aberta ou cíclicos tais como o éter dietílico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano. A reacção de hidrogenação efectua-se preferencialmente à pressão normal ou ligeiramente superior. A temperatura de reacção permanece preferencilamente no intervalo entre 0’C e 50’C, e de preferência realiza-se à temperatura ambiente.

Efectua-se a redução com di-imida por um processo conhecido de per si preparando a di-imida in situ a partir do sal dipotássico do ácido azodicarboxílico e com um ácido, por exemplo, um ácido gordo inferior tal como o ácido acético. Neste caso utiliza-se um solvente polar, de preferência um álcool inferior tal como o metanol ou o etanol. A temperatura de reacção permanece preferencialmente entre -10°C e 30°C.

É possível preparar os compostos de fórmula geral II, os quais são utilizados como materiais de partida, em conformidade com os Esquemas de Reacção I e II a seguir indicados; nesses esquemas o símbolo Ra representa um grupo hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado possuindo até 14 átomos de carbono ou representa um grupo arilo, heteroarilo, arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo acoplado através de um grupo alquilo ou alquenilo possuindo até 6 átomos de carbono e o símbolo R' possui as significações definidas antes.

Esquema I

Pode efectuar-se a conversão de um composto de fórmula geral Va num composto de fórmula geral Via por tratamento com ácido bromídrico em presença de uma quantidade catalítica de um ácido de Lewis tal como o brometo de zinco num solvente orgânico. Como solventes' especialmente adequados refere-se os hidrocarbonetos inferiores halogenados tais como o cloreto de metileno. Esta reacção de bromidratação efectua-se preferencialmente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0’C e a temperatura ambiente.

É possível efectuar a conversão de um composto de fórmula geral Via num composto de fórmula geral lia por tratamento com peróxido de hidrogénio puro (100%) em presença de sais de prata tal como o trifluoroacetato de prata num solvente orgânico inerte. Como solventes especialmente adequados refere-se os éteres de cadeia aberta e cíclicos

tais como o éter dietilico, o éter t-butil-metílico e o tetra-hidrofurano. A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e a temperatura ambiente.

Esquema II

Vb

Ilb

É possível efectuar a conversão de um composto de fórmula Vb num composto de fórmula geral Ilb, segundo um processo conhecido de per si, por oxidação com oxigénio. Esta reacção efectua-se preferencialmente num solvente orgânico adequado enquanto se introduz oxigénio ou ar em presença de uma substância corante tal como por exemplo o azul de metileno, o rosa de bengala ou a tetrafenil-porfirina sob irradiação com uma lâmpada. Como solventes adequados refere-se por exemplo os hidrocarbonetos inferiores halogenados tais como o cloreto de metileno, os alcoóis inferiores tais como o metanol e o etanol, os ésteres de ácidos gordos inferiores tais como o acetato de etilo e o acetonitrilo. A reacção efectua-se preferencialmente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -50’C e a temperatura

ambiente .

Nos processos anteriores para a preparação dos compostos de fórmula geral II não é necessário isolar esses compostos. Esses compostos podem ser convertidos directamente em compostos de fórmula geral I por adição de catalisador de ciclização, de preferência um ácido, especialmente o ácido p-tolueno-sulfónico, à solução de reacção obtida.

Os compostos de fórmula geral III que são utilizados como materiais de partida podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula geral Ia em conformidade com o Esquema de Reacção III adiante indicado no qual o símbolo R' possui as significações definidas antes.

Esquema III

CHj

h₃c

CH=CH—R

O

I o

CH=O

É possível efectuar a conversão de um composto de fórmula geral Ia num composto de fórmula geral III, por exemplo, por oxidação com ozono. Esta reacção é conhecida de per si e é familiar aos especialistas na matéria. Como solvente utiliza-se preferencialmente um álcool inferior tal como o metanol ou o hidrocarboneto inferior halogenado tal

como o cloreto de metileno. A reacção efectua-se preferencialmente a baixas temperaturas, por exemplo, a uma temperatura próxima de -70°C. De preferência utiliza-se como material de partida um composto de fórmula geral Ia na qual o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmulas gerais II e III são novos e constituem também um dos objectivos da presente invenção.

Os restantes compostos que são utilizados como materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos que são utilizados para a preparação de compostos representativos desta classe de substâncias. Em particular é possível preparar os compostos em questão a partir de (5Ξ)-(+)-carvona ou (5R)-(-)-carvona em conformidade com processos conhecidos de per si. Os exemplos adiante descritos contêm informação pormenorizada relativa à preparação dos materiais de partida em questão.

Conforme referido antes, os compostos de fórmula geral I possuem valiosas propriedades farmacológicas. Esses compostos exibem uma pronunciada actividade contra o organismo causador da malária. Possuem uma pronunciada actividade esquizontocida no sangue. A actividade das substâncias de acordo com a presente invenção pode ser determinada, por exemplo, a partir da experiência com animais a seguir descrita.

Os animais utilizados nas experiências foram murganhos albinos machos pesando entre 18 e 20 gramas. Foram mantidos em compartimentos climatizados a uma temperatura entre 22 e 23 C em grupos de 5 animais por gaiola. Foi-lhes fornecido ad libitum uma dieta alimentar de baixo teor em

PABA e água potável.

No primeiro dia da experiência (DO) os animais foram infectados com Plasmodium Berghey injectando-se por via intravenosa cada animal com 0,2 ml de sangue heparinizado do murganho doador infectado. Diluiu-se a amostra sanguínea 7 de modo a conter 10 eritrócitos do parasita por cada 0,2 ml. Nos animais de controlo não tratados a parasitémia atingiu normalmente entre 70 e 80% ao quarto dia após a infecção (D+4) tendo os animais morrido entre os dias +5 e + 8 .

As substâncias que se pretendia testar foram dissolvidas ou colocadas em suspensão em água destilada ou numa mistura de Tween 80, álcool (96%) e água. De um modo geral, em cada caso administrou-se subcutaneamente 0,5 ml desta solução ou suspensão a grupos de 5 animais experimentais. Na primeira vez o tratamento foi efectuado três horas após a infecção e também durante os três dias subsequentes. Utilizou-se diluições adequadas dos compostos de ensaio para a titulação da actividade. Em cada experiência efectuou-se o tratamento de 10 animais, de forma idêntica, com o meio de solução ou de suspensão.

Decorridas 24 horas após o último tratamento (D+4) procedeu-se à preparação de lamelas com amostras de sangue extraído das veias da cauda de todos os animais e efectuou-se a sua coloração com solução de giemsa. Determinou-se a taxa de infecção eritrocítica média (parasiteraia em %) no grupo de controlo e também nos grupos que haviam sido tratados com os compostos testados, por contagem ao microscópio. Calculou-se a diferença do valor médio da taxa de infecção entre o grupo de controlo (100%) e os grupos tratados e exprimiu-se como redução percentual. Determinou-se o valor DE5Q matematicamente a partir dos resultados obtidos. O valor DE50 em miligramas/quilogramas é a dose que após ter sido administrada 4 vezes reduz para 50% a taxa média de infecção eritrocítrica por comparação com o grupo de controlo.

Os resultados que foram obtidos com os compostos representativos desta classe de substâncias definidas pela fórmula geral I na experiência anteriormente descrita encontram-se agrupados no Quadro seguinte. Além disso, esse Quadro contem dados relativos à toxicidade de alguns destes compostos. Não foram observados quaisquer sintomas tóxicos nos murganhos no caso de uma única administração oral das quantidades indicadas no Quadro.

QUADRO

Composto de fórmula I	Actividade DE5Q em	Toxicidade Dosagem em mg/kg p.o.
R	Configuração	mg/kg s.e.
—(CH₂)₇—ch₃	IR,4S,5S,8R	5,2
fl	IR,4R,5S,8R	6,4
-(CH₂)s-CH₃	IR,4S,5S,8R	6,0
11	IR,4R,5S,8R	3,6
-(CH₂)₉-CH₃	IR,4S,5S,8R	3,4
tt	IR,4R,5S,8R	5,2
- (CH₂)10~^ch3	IR,4S,5S,8R	3,4	3000
tr	IR,4R,5S,8R	5,2	3000
tt	IS,4R,5R,8S	4,6
tt	IS,4S,5R,8S	5, 5
-CH=CH-(CH₂)7—ch₃	IR,4R,5S,8R	6,2
lt	IR,4S,5S,8R	4, 5
	IR,4S,5S,8R	6,2	6000
	IS,4R,5R,8S	5,4
cf₃^ ν
ιΧΓ	IS,4R,5R,8S	4,6
α

Os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de

preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, por exemplo, na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo, na forma de soluções injectáveis.

É possível preparar composições farmacêuticas por processos conhecidos pelos especialistas na matéria, misturando os compostos descritos de fórmula geral I, facultativamente combinados com outras substâncias terapeuticamente valiosas, numa forma de administração galénica em conjunto com veículos adequados no estado sólido ou no estado líquido não tóxicos, inertes e terapeuticamente compatíveis e, se desejado, utilizando também os habituais adjuvantes farmacêuticos.

Os materiais que constituem as cargas ou os veículos adequados podem ser da natureza inorgânica ou de natureza orgânica. Sendo assim, para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura é possível utilizar como veículos, por exemplo, a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, gorduras e polióis no estado semi-sólido e no estado liquido (consoante a natureza da substância activa eventualmente não será necessário utilizar quaisquer veículos no caso das cápsulas de gelatina macia). Os veículos adequados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glicose. Os veículos adequados para soluções injectáveis são, por exemplo, a água, os alcoóis, os polióis, a glicerina e o óleos de origem vegetal. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras e os polióis no estado semi-líquido ou no estado líquido.

Como adjuvantes farmacêuticos que é possível utilizar nas composições da presente invenção refere-se os habituais agentes estabilizadores, conservantes, humectantes e emulsionantes, agentes para melhorar o sabor, sais para ajustamento da pressão osmôtica, substâncias tampão, agentes solubilizadores, agentes corantes e agentes de revestimento e ainda anti-oxidantes.

A dosagem dos compostos de fórmula geral I pode variar dentro de amplos limites consoante os parasitas que se pretende controlar, a idade e o estado individual do paciente e ainda em conformidade com o modo de administração e, como é evidente, far-se-á o seu ajustamento às necessidades individuais de cada caso particular. Para a prevenção e tratamento da malária as doses podem variar, no caso dos entre

0,01 e gramas adultos, aproximadamente especialmente entre 0,05 gramas e 2 gramas. Consoante a dosagem, assim será conveniente administrar a dosagem diária em várias doses unitárias.

As composições farmacêuticas da presente invenção contêm convenientemente entre 10 e 1000 mg e de preferência entre 50 e 500 mg de um composto de fórmula geral I.

Os exemplos seguintes têm como objectivo ilustrar a presente invenção com maior pormenor. Todavia, não pretendem de forma alguma limitar o âmbito da presente invenção. Todas as temperaturas estão em graus Celsius.

EXEMPLO 1 (a) Preparou-se uma solução de 941 g do ácido 3-cloro-perbenzóico (55%) em 9 1 de cloreto de metileno e arrefeceu-se em banho de gelo. Gota a gota adicionou-se-lhe uma quantidade de 360 ml de (5S)-( + )-carvona de tal modo que a temperatura não subiu além de 20°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3,5 horas tendo-se formado consequentemente um precipitado de ácido 3-cloro-benzóico. Agitou-se esta suspensão durante 30 minutos e arrefeceu-se com gelo para se completar a precipitação. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com uma mistura de hexano/cloreto de metileno (9:1). Evaporou-se o filtrado cuidadosamente. Com o óleo assim obtido (epóxido) preparou-se uma suspensão em 3 1 de água à temperatura de 0’C e tratou23

*

-se com 180 ml de ácido sulfúrico 3N enquanto se arrefecia

para que a temperatura	não subisse além de	20’C.	Agitou-se	a
mistura à temperatura	ambiente durante 15	horas.	Ajustou-	-se
o pH para o valor 6,5	por adição de 180 ml	de uma	solução	de

hidróxido de sódio 3N. Removeu-se por filtração uma pequena quantidade de ácido 3-cloro-benzóico. Arrefeceu-se a fase aquosa para a temperatura de 0’C após o que se adicionou 490 g de metaperiodato de sódio em diversas porções durante 30 minutos de modo a que a temperatura não subisse além de 20’C. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 2 horas adicionou-se sucessivamente 30 g de sulfito de sódio e 200 g de bicarbonato de sódio. Filtrou-se a suspensão e extraiu-se o filtrado três vezes com 31 de cloreto de metileno de cada vez. Procedeu-se à secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e depois evaporou-se. O produto impuro cristalizou a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo à temperatura de 0C. Obteve-se deste modo (5S)-5-acetil-2-metil-2-ciclo-hexen-l-ona. P.f. 35°C; [a]_D ²⁵ = 81°C (c = 1 em etanol).

(b) Com 44 g de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio preparou-se uma suspensão em 500 ml de tetra-hidrofurano seco sob uma atmosfera de árgon e arrefeceu-se para a temperatura de -50'C. Depois adicionou-se-lhe uma quantidade de 69 ml de n-butil-lítio 1,33 N em hexano. Obteve-se uma suspensão cor de laranja que se deixou aquecer até à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se novamente para a temperatura de -50’C. Preparou-se uma solução de 14 g de (5S)-5-acetil-2-metil-2-ciclo-hexen-l-ona em 20 ml e tetra-hidrofurano seco e adicionou-se-lhe gota a gota durante um período de 20 minutos. Depois removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas filtrou-se a mistura de reacção através de terras siliciosas. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o resíduo escuro em 500 ml de acetato de etilo e lavou-se duas vezes com 200 ml de água de cada vez. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. 0 óleo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (95:5). Obteve-se deste modo o composto (55)-2-metil-5-[(Z)-1-metil-pentenil]-2-ciclo-hexen-l-ona contendo ainda cerca de 15% do correspondente isómero (E).

Espectro de RMN-^H (CDCI3): sinais inter alia a 3.1 (m, IH). 5,2 (t, IH) e 6,75 (largo, IH) ppm.

(c) Dissolveu-se uma quantidade de 2 g de (5S)-2-metil-5-[(Z)-1-metil-pentenil]-2-ciclo-hexen-l-ona em 100 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se para a temperatura de 0’C. Após a adição efectuou-se a saturação da solução com ácido bromídrico no estado gasoso. Decorridos 30 minutos filtrou-se a solução através de 1 g de gel de silica e

evaporou-se cuidadosamente. Como resultado obteve-se uma quantidade de 2,8 g de um residuo oleoso o qual foi dissolvido em éter seco e depois arrefeceu-se para a temperatura de 0’C e tratou-se com 1 ml de perôxido de hidrogénio puro (100%). Dissolveu-se uma quantidade de 3,45 g de trifluoro-acetato de prata em 25 ml de éter seco e adicionou-se esta solução, gota a gota, durante um período de 30 minutos. 0 excesso de iões de prata foi precipitado por adição de 1 ml de ácido clorídrico IN e depois filtrou-se a suspensão obtida através de gel de silica. Para se remover o excesso de perôxido de hidrogénio lavou-se o filtrado cinco vezes com 10 ml de água de cada vez. Depois evaporou-se a fase etérea cuidadosamente e removeu-se o resíduo com 100 ml de metanol. Adicionou-se a esta solução uma quantidade catalítica de metanoato de sódio (100 mg) e depois deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 15 horas. Destilou-se o metanol e purificou-se o resíduo e a seguir separou-se em dois diastereómeros (1:1) por cromatografia sob gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo, (7:3). Obteve-se deste modo o composto (1R,4R,5S,8R)-4-butil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 227 (M⁺ + i), 153 e 85; [a]_D ²⁵ = -137,5°C (c = 1 em metanol)] e (IR,4S,5S,8R)-4-butil-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 227

(Μ + 1), 153 e 85 ] .

Por um processo análogo obteve-se:

(d) utilizando (5R)-(-)-carvona em vez de (5S)-(+)-carvona como material de partida obteve-se os compostos (1S,4R,5R,8S)4-butil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 227 (M⁺ + 1), 153 e 85] e (lS,4S,5R,8S)-4-butil-4,8-diraetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 227 (M⁺ + 1), 153 e 85] ;

(e) utilizando brometo de isopentil-trifenil-fosfónio no passo (b) em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se os compostos (IR,4Ξ,5S,8R)-4-isopentil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de RMN-^H (CDCI3) sinais inter alia a 0,9 (d,6H), 1,05 (d,3H) e

1.1 (s.3H) ppm] e (lR,4R,5S,8R)-4-isopentil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de ΚΜΝ^Η (CDCI3): sinais inter alia a 0,8 (d,6H), 1,3 (d,3H) e 1,4 (s,3H) ppm];

(f) utilizando brometo de 3-fenil-propil-trifenil-fosfónio no passo (b) em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se os compostos (IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-(3-feniIpropi1)-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 256 (M⁺

- 32) e 104] e (lR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-(3-fenilpropil)-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 306 (M⁺ + NH4),

273 (Μ

15) e 180];

(g) utilizando (5R)-(-)-carvona como material de partida em vez de (5S)-(+)-carvona e utilizando brometo de 3-fenil-propil-trifenil-fosfónio no passo (b) em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se os compostos (IS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-(3-fenil-propil)-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de RMN-^H (CDCI3): sinais inter alia a 0,9 (s,3H) e 7,2 (s,5H) ppm] e (IS,4S,5R,8S)-4,8-dimetil-4-(3-fenil-propil)-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de (CDCI3): sinais inter alia a 1,3 (s,3H) e 7,2 (s,5H) ppm];

(h) por reacção directa de (5S)-(+)-carvona em conformidade com o processo do passo (c) obteve-se o composto (IR,5S,8R)—4,4,8-trimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 184 (M⁺), 126 e

85] ;

(i) por reacção directa de (5R)-(-)-carvona em conformidade com o processo do passo (c) obteve-se o composto (IS,5R,8S)-4,4,8-trimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 184 (M⁺) e 85].

EXEMPLO 2 (a) Preparou-se uma solução de 4,5 g de brometo de etil-trifenil-fosfónio e de 1,8 ml de Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiletileno-diamina e em 300 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se para a temperatura de 0’C sob uma atmosfera de argon.

Depois adicionou-se-lhe gota a gota uma quantidade de 7,5 ml de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) sob agitação e manteve-se a mistura obtida sob agitação durante mais 1 hora sem arrefecimento com gelo. Arrefeceu-se para -70°C a solução vermelha obtida após o que se adicionou gota a gota uma solução de 1,52 g de (S)-5-acetil-2-metil-2-ciclo-hexen-l-ona em 10 ml de tetra-hidrofurano, durante 15 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante mais 45 minutos. Após a adição de 20 ml de água evaporou-se a mistura. Removeu-se o residuo com éter e extraíu-se duas vezes com uma solução de ácido sulfúrico 0,3N e duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase etérea sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/cloreto de metileno (1:1). Obteve-se deste modo o composto (5S)-2-metil-5-((Z)-1-metil-propenil]-2-ciclo-hexen-l-ona com um aspecto de um óleo incolor [espectro de massa: picos inter alia a m/e 164 (M⁺), 149 (M⁺ - 15,CH₃), 135 (M⁺ - 29, COH), 82 e 54].

Preparou-se uma solução de 48 g de (5S)-2-metil-5-[(Z)-1-metil-propenil]-2-ciclo-hexen-l-ona e de 150 mg de azul de metileno em 400 ml de acetonitrilo e iluminou-se, à temperatura de 0°C durante 22 horas, sob uma ligeira corrente de oxigénio, num foto-oxidador equipado com uma lâmpada de luz branca de 600 W, um agitador rotativo e um condensador

criostático (-30°C). Removeu-se do aparelho a mistura de reacção, tratou-se com 1 g de ácido tolueno-4-sulfónico e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a adição de 20 ml de sulfeto de dimetilo evaporou-se a mistura de reacção cuidadosamente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sob gel de silica utilizando como agente de eluição o cloreto de metileno. Obteve-se deste modo o composto (lR,4RS,5S,8R)-4,8-dimetil-4-vinil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona com o aspecto de um óleo incolor [espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 214 (M⁺ + NH₄) e 197 (M⁺ +1)].

A mistura de reacção obtida após a iluminação continha o composto (5S)-5-((RS)-2-hidroperóxi-3-buten-2-il]-2-metil-2-ciclo-hexen-l-ona o qual foi possível isolar e purificar por evaporação e cromatografia intermitente do resíduo sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo (3:1) (espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 214 (M⁺ + NH₄), 198, 179 e 163].

A partir dos correspondentes materiais iniciais os quais foram obtidos de acordo com os passos (a) e (b) do Exemplo 1 com as modificações indicadas para cada caso, obteve-se por um processo análogo os compostos seguintes:

(b) (IR,4RS,5S,8R)—4—[(E)-l-butenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (espectro de RMN-¹H

(CDCI3): sinais inter alia a 5,55 (m,2H) e 4,25 (largo, 1H) ppm; espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 242 (M⁺ + NH4), 144 e 116];

(c) utilizando brometo de octil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[(E)-1-octenil]-2,3-dioxabicicio[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 155 e 71] e o composto (IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[(E)-l-octenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 249, 139, 55 e 43];

(d) utilizando brometo de nonil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[(E)-1-nonenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de EMN-^H (CDCI3): sinais inter alia a 1,10 (s,3H),

4,35 (m,lH) e 5,2-6,0 (m,2H) ppm] e o composto (IR,4S,5S,8R)4,8-dimetil-4-[(E)-1-nonenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 169 e 71];

(e) utilizando brometo de decil-trifenil-fosfónio no passo (b) no Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4-[(E)-1-decenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 309 (M⁺ +1) e 71] e o composto (IR,4S,5S,8R)-4-[(E)-1-decenil]-4,8-dimetil-2,331

-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 183 e 71];

(f) utilizando brometo de undecil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-3-[(E)-1-undecenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 236, 197, 181 e 71] e o composto (IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[(E)-1-undecenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 304 (M⁺ - 18, H2O), 197, 55 e

43];

(g) utilizando (5R)-(-)-carvona como material de partida no passo (a) do Exemplo 1 em vez de (5S)-(+)-carvona e utilizando brometo de undecil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IS, 4S, 5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(E)-1-undecenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 236, 197, 181 e

71] e o composto (IS,4R,5R,8S)-4,8-diona (espectro de massa: picos inter alia a m/e 304 (M⁺ - 18, H2O), 197, 55 e 43];

(h) utilizando brometo de dodecil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez do brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)—4—[(E)-1-dodecenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 211 e

71] e o composto (lR,4S,5S,8R)-4-[(E)-l-dodecenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 318 (M⁺ - 18), 211 e 71];

(i) utilizando brometo de tetradecil-trifenil-fosfónio no passo (b) do Exemplo 1 em vez de brometo de n-butil-trifenil-fosfónio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)—4,8-dimetil-4-[(E)-1-tetradecenil]-2 , 3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 288, 239 e 71] e o composto (IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[ (E)-1-tetradecenil]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 346 (M⁺ - 18, H₂0), 332 (M⁺

- 32,0₂), 332 (M⁺ - 32,0₂), 239 e 71].

EXEMPLO 3 (a) Preparou-se uma solução de 3,59 g de (lR,4S,5S,8R)-4-[(E)-1-decenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [obtido em conformidade com o Exemplo 2 (e)] em 180 ml de acetato de etilo e hidrogenou-se durante aproximadamente 1,25 horas utilizando hidrogénio e mais de 360 mg de catalisador constituído por 5% de platina/carvão à pressão de 1,013 χ 10⁵ Pa. Determinou-se o momento final da reacção por análise por cromatografia em gás. Depois removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo (3:1).

%

Obteve-se deste modo o composto (IR,4S,5S,8R)-4-decil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona com o aspecto de um óleo incolor o qual cristalizou a partir de hexano [p.f. 57°C].

Por um processo análogo:

(b) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (c) obteve-se o composto (lR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-octil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 41’C];

(c) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (c) obteve-se o composto (lR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-octil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 27'C];

(d) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (d) obteve-se o composto (lR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-nonil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 39°C];

(e) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (d) obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-nonil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 40’C];

(f) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (e) obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4-decil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 40’C];

(g) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (f) obteve-se o composto (IR,4S,5S_Z8R)-4,8-dimetil-4-undecil-2, 32 5

-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 56’C; [aj^ = -158,8 (c = 1 em etanol)];

(h) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (f)

* obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-undecil-2,32 5

-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 42°C; [a]o = -157,7 (c = 1 em etanol)];

(i) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (g) obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-undecil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 56°C];

(j) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (g) obteve-se o composto (IS,4S,5R,8S)-4,8-dimetil-4-undecil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 42’C];

(k) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (h) obteve-se o composto (IR,4S,5S,8R)-4-dodecil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 67°C];

(l) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (h) obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4-dodecil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 35’C];

(m) a partir do segundo produto do Exemplo 2 (i) obteve-se o composto (IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-tetradecil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [P-f- 74’C];

(n) a partir do primeiro produto do Exemplo 2 (i) obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-4-tetradecil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 46’C].

EXEMPLO 4 (a) Dissoiveu-se uma quantidade de 33 g de (IR,4RS,5S,8R)-4,8-dimetil-4-vinil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]— nonan-7-ona [composto obtido em conformidade com o Exemplo 2

(a) em 100 ml de metanol e arrefeceu-se para a temperatura de -70’C sob uma atmosfera de árgon. Introduziu-se uma corrente de ozono obtida a partir de um débito de 40 1 de oxigénio/hora e assim se manteve até à saturação (cor azul ténue). Decorridas 3-4 horas desligou-se a fonte de corrente e deslocou-se o excesso de ozono com oxigénio. Adicionou-se-lhe 40 ml de sulfeto de dimetilo e depois deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente. Destilou-se o metanol e purificou-se o resíduo e depois separou-se por cromatografia em coluna sobre gel de silica fazendo a eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo (2:1 até 1:2). Após a cristalização a partir de uma mistura de hexano/acetato de etilo à temperatura de 0°C obteve-se o composto (lR,4R,5S,8R)-4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonano-4-carboxaldeído [p.f. 92’C] e o composto (lR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]-nonano-4-carboxaldeído [p.f. 97°C].

(b) dissolveu-se uma quantidade de 760 mg de (1R,4S,5S,8R)~4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]— nonano-4-carboxaldeído em 80 ml de cloreto de metileno. A essa solução adicionou-se 2,5 g de 2,7-bis-(trifluorometil)quinolin-4-il-metilideno-trifenil-fosforano e deixou-se a solução em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeu-se o cloreto de metileno por destilação e separou-se o resíduo nos seus isómeros (E) e (Z) por cromatografia em coluna sobre gel de silica fazendo a eluição com cloreto de metileno. Após a cristalização a partir de metanol quente obteve-se o composto (IR,4S,5S,8R)-4-[(Z)-2-[2,7-bis(trifluorometil)-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona sob a forma de cristais 25 brancos [p.f· 160°C; [a]o = 53,7°C (c = 1 em etanol) e o composto (ÍR,4S_<5S,8R)-4-[(E)-2-[2,7-bis-(trifluorometil)-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 188*C].

Por um processo análogo:

(c) utilizando o correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-2-[2,7-bis(trifluorometil)-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimetil-l, 3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona, p.f. 160°C];

(d) utilizando p-trifluorometil-benzildeno-trifenil-fosforano preparado in situ por meio de brometo de p-trifluoro-metil-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetilsilil)amida de sódio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4, 8-dimetil-4-[(E)-4-(trifluorometil)-estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona (espectro de massa: picos inter alia a m/e 321 (M⁺ - 19,F) e 85];

(e) utilizando p-clorofenacilideno-fosforano preparado in situ por meio de brometo de p-clorofenacil-trifenil-fosfónio e etóxido de sódio obteve-se o composto

(IR, 4S,5S, 8R)—4—[ (E)-2-(4-clorobenzoi1)vinil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan—7-ona [p.f. 127’C];

(f) utilizando 2-(1-adamantil)etilideno-trifenil-fosforano preparado in situ por meio de brometo de 2—(l— -adamantil)etil-trifenil-fosfónio e n-butil-lítio obteve-se o composto (lR,4R,5S,8R)-4-[(Z)—3 —(1-adamantil)-propenil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 146*C (decomposição)];

(g) utilizando geranilideno-trifenil-fosforano preparado in situ por meio de brometo de geranil-trifenil-fosfónio e n-butil-lítio obteve-se o composto (IR,4R,5S,8R)-4-[(all-Z)-4,8-dimeti1-1, 3, 7-nonatrienil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.2.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 318 (M⁺ e 69] e (h) o composto (IR,4S,5S,8R)-4-[(1Z,3E)-4,8-dimetil-1,3,7-nonatrienil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.2.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 249 e 69] ;

(i) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2,8-bis(trifluorometil)quinolin-4-i1-meti1ideno-trifenil-fosforano obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-2-[2,8-bi s-(trifluorometil)-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 137’C];

(k) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 6,8-dicloro-2-trifluorometil-4-quinolinil-metilideno-trifenil-fosforano obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-[(E)-2-[6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 196°C] e (l) o composto (lS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-2-[6,8dicloro-2-(trifluorometi1-4-quinolinil]vinil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 191“C];

(m) utilizando 2,4-dicloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 2,4-dicloro-benzil-trifenil-fosfónio e de n-butil-lítio obteve-se o composto (lR,4R,5S,8R)-4-[(Z)-2,4-dicloro-estirilj—4,8—

-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 358 (M⁺ +

NH₄) e 179];

(n) utilizando 3,4-dicloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 3,4-dicloro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IR,4S,5S,8R)-4-[(Z)-3,4-dicloro-estiril]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 135-C];

(o) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2,4-dicloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 2,4-dicloro-benzil-trifenil-fosfónio e de brometo de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-2,4-dicloro-estiril] - 4,8-dimetil-2,3dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 137°C];

(p) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 1-naftil-metilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 1-naftil-metileno-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(Z)-2-(1-naftil)-vinil] -2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 322 (M⁺) e 152];

(q) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e 4-bromo-l-naftil-metilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 4-bromo-l-naftil-metileno-trifenil-fosfónio e de bis(trimetilsilil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)—4—[(Z)-2-(4-bromo-l-naftil)vinil]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 167°C];

(r) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(Z)-estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 60°C];

(s) utilizando um correspondente material de

partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-fluoro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 4-fluoro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4- [ (Z)-4-fluoro-estiril]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]— nonan-7-ona [p.f. 84’C];

(t) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-cloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 4-cloro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-4-cloro-estiril]-4,8-dimetil-2, 3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 90 °C];

(u) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-metil-benzilidenotrifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 4-metil-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(Z)-4-metil-estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa: picos inter alia a m/e 286 (M⁺) e 145];

(v) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-(trifluoro-metil)-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 4-(trifluorometil)benzil-trifenil41

-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(Z)-4-(trifluorometi1)estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa (ionizaçao química): picos inter alia a m/e 358 (M + + NH₄) e 340];

(w) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de (3-trifluorometil)-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(Z)-3-(trifluorometil)estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 101’C];

(x) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e 4-ciano-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 4-ciano-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto 4[(Z)-2-[(IS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]— nonan-4-il]vinil]benzonitrilo [p.f. 125’C];

(y) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-(t-butil)benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 4-(t-butil)benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-4-(t-butil)estiril]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 101°C];

(z) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-fenil-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 4-fenil-henzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8Ξ)-4-[(Z)-4-bifenilvinil]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 148-C];

(aa) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 4-metóxi-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 4-metóxi-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R_Z5R,8S)-4-[(E/Z)-4-metóxi-estiril] -4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona. E/Z rácio = 1:3; [espectro de massa: picos inter alia a m/e 302 (M⁺) e 161];

(bb) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2,4-dicloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 2,4-dicloro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-[(Z)-2,4-dicloro-estiril]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [espectro de massa (ionização química): picos inter alia a m/e 358 (M⁺ + NH4) e 179];

(cc) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2,443

-bis(trifluorometil)benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 2,4-bis(trifluorometil)benzil)trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto(IS,4R, 5R,8S)-4-[(Z)-2,4-bis(trifluorometil )estiri1-4,8-dimeti1-2, 3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 124-C];

(dd) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2-cloro-4-(trifluorometil)-benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil)benziltrifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IS,4R,5R,8S)-4-(Z)-2-cloro-4-(trifluorometil)-estiril]-4,8-dimeti1-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 160’C];

(ee) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e 3,5-bis(trifluorometil)benzilideno-trifenil-fosforano preparado por meio de brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzil-trifenilfosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4-[(E/Z)-3,5-bis(trifluorometil)estiril]—4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona. E/Z rácio = 1:5; [espectro de massa: picos inter alia a m/e 389 (M⁺ - F) e 267];

(ff) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de 2-cloro44

-4-ciano-benzilideno-trifenil-fosforano a partir de brometo de 2-cloro-4-ciano-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto 3-cloro-4-[(Z)-2-(lS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-4-il]vinil]benzonitrilo [p.f.

155’C];

(gg) utilizando um correspondente material de partida preparado a partir de (5R)-(-)-carvona e de pentafluoro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado a partir de brometo de pentafluoro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lS,4R,5R,8S)-4,8-dimetil-4-[(£)-2,3,4,5,6-pentafluoro-estiril]-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 128’C];

(hh) utilizando 2,4-dicloro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado in situ a partir de cloreto de 2,4-dicloro-benzil-trifenil-fosfónio e bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (IR,4S,5S,8R)-4-[(Z)-2,4-dicloro-estiril]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7ona [p.f. 137’C];

(ii) utilizando 2,4-bis(trifluorometil)benzilideno-trifenil-fosforano preparado in situ a partir de brometo de

2,4-bis(trifluorometil)benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lR,4S,5S,8R)-4-[(Z)-2,4-bis(trifluorometil)-estiril]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 124°C];

(jj) utilizando 2-cioro-4-(trifluorometil)benzilideno-trifenil-fosforano preparado in situ a partir de cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometil)benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lR,4S,5S,8R)-4-[(Z)-2-cloro-4-(trifluorometil)estiril]-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 160°C];

(kk) utilizando 3,5-diciano-benzilideno-trífenil-fosforano preparado in situ a partir de brometo de 3,5-diciano-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto 5[(Z)-2-(IR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-7-oxo-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-4-il]vinil]isoftalonitrilo [p.f. 185’C];

(11) utilizando pentafluoro-benzilideno-trifenil-fosforano preparado in situ a partir de brometo de pentafluoro-benzil-trifenil-fosfónio e de bis(trimetil-silil)amida de sódio obteve-se o composto (lR,4S,5S,8R)-4,8-dimetil-4-[(E)-2,3,4,5,6-pentafluoro-estiril]—2,3—

-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona [p.f. 128’C].

EXEMPLO A

Utilizando o composto 4,8-dimetil-4-undecil-2,3-dioxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona como substância activa, utilizando métodos conhecidos de per si procedeu-se à preparação das composições farmacêuticas a seguir indicadas:

1. Comprimidos de 500 mg

Substância activa

500 mg

Lactose em pó		149	mg
Polivinilpirrolidona		15	mg
Dioctil-sulfossuccinato de sódio		1	mg
Carbóximetil-amido de sódio		30	mg
Estearato de magnésio		5	mg
		700	mg
Comprimidos de 50 mg
Substância activa		50	mg
Lactose em pó		50	mg
Celulose microcristalina		82	mg
Carbóximetil-amido de sódio		15	mg
Estearato de magnésio		3	mg
		200	mg
Cápsulas de 100 mg
Substância activa		100,0	mg
Lactose em pó		104,7	mg
Amido de milho		70,0	mg
Hidroxipropi1-meti1-celulose		10,0	mg
Dioctil-sulfossuccinato de sódio		0,3	mg
Talco		12,0	mg
Estearato de magnésio		3,0	mg
		300,0	mg
Supositórios de 500 mg
Substância activa		500	mg
Massa para supositório	até	2000	mg

5. Cápsulas de gelatina macia de 100 mg

Substância activa

Triglicéridos de cadeia média

100 mg 300 mg 4 00 mg

Claims

REIVINDICAÇÕES

1·- P-Ocesso para _a preparaçao ce compostos de fórmula geral

0.

\v°^J

H₃C^Z \r na qual R representa um grupo hidrocarbonado saturado ou parcialmente insaturado com até 15 átomos de carbono ou um grupo arilo, heteroarilo arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo ligado por um' grupo alcuilo ou alcenilo com até 7 átomos de carbono, caracterizado pelo facto:

a) de se ciclizar um composto de fórmula geral

Ç^H3 • *

I ι a · \ /

II !/

OC

H-C^Z na cual R tem o siçnificaco definido antes, na presença de uma base ou de um ácido, ou

b) de se fazer reagir um composto de fórmula

Ϊ^Η3 4./ γ ί i\ \ / a

\ / ό

c :-:=o

III

IV e R' representa um com um fos forano de fórmula geral 0₃P=CK-R' na qual 0 representa um grupo fenilo átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarbonato saturado ou parcialmente insaturado com até 13 átomos de carbono ou um grupe arilo, heteroarilo, arilcarboniio, ou heteroarilcarbonilo ligado por um grupo alquilo ou alcenilc com. acé 5 átomos de carbono, ou

c) de se reduzir a ligação dupla em um composto ce fórmula geral / \ \

H-C

\.

/ \

ο ’CH = !

Ia na cual R' tem o sicnificaco definido antes.
2,- Processo ce acordo com zado por se preparar um composto de do isómero (IR,4R,5S,8R)-,(IR,4S,5S a reivindicação 1, caracteri fórmula geral I sob a forma 8?.)-, (1S,4R,5R,8S)- cu (1S,4S,5R,8S) ou sob a forma de uma sua mistura.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R represent um grupo hidrocarbonado saturado com S a 12 átomos de carbono.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado pelo facto de o grupo hidrocarbonado ser de cadeia linear e aberta.
5. - Processe de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se preparar a 4,8-dimeti 1-4-octii-2,3-di-oxabiciclo £ 3.3.1_7 nonan-7-ona.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pele facto de se preparar a 4,8-dinetil-4-ncnil-2,3-di-oxabiciclo £ 3.3.1_7 nonan-7-ona.
7. - Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a 4-decil-4,8-dinetil-2,3-dioxabiciclo / 3 . 3 . 1_7 nonan-7-cna.
8. - Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a 4,8-dineti 1-4-undecil-2,3-dioxabiciclo /. 3.3 . l_y nonan-7-ona.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a 4-dodecil-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo Z 3.3.1_7 nonan-7-ona.
10. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R representar um grupo arilo ou heteroarilo ligado por um grupo alcenilo con até 7 átomos de carbono.
11. - Processo de accrdo con a reivindicação 10, caracterí zado pelo facto de o grupo arilo ser un grupo fenilo mono-di- ou pentassubstituído por un átomo de halogéneo e/cu um grupo trifluc rometilo e c grupo heteroarilo ser un grupo çuinclinilo nono-, di ou trissubstituido por un átomo de halogéneo e/ou um grupo trifluoronetilo.
12,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte:

zado pelo facto de se preparar a 4-f (Z)-2-/2,7 bis(trifluorometil) - 4-qui.iclinil_/-vinilJ7-4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo /3.3.1 /-r.cnsn- 7-ona.
13.- Processo de acordo con a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a 4-β ( Z )-2,4-dicloroestiril/⁷-4,8-dimetii-2,3-dioxabiciclo / 3.3.1 7nonan-7-ona.
14, - Processo de acorde com a reivindicação 1, caracterizado peie facto de se preparar a 4-/~ (Z)-2,4-bis(trifluorometil)-estiril _7~4,8-dimetil-2,3-dioxabiciclo /*3 . 3.1β nonan-7-ona
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se preparar a 4,8-dimeti1-4-/ (E)-2,3,4,5,6-pentaflucro-estiril _/-2,3-dioxabiciclo /3.3.1/7 nonan-7-ona.
16.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, particularmente apropriada para ser utilizada na prevenção ou tratame.zzo de malária, caraczerizado pelo facto de se incorporar um compostc cs fórmula I, quando preparado pelo processo de acordo com a rei vindicarão 1, eventualmer.zs em associação com outras substancias terapeuticamente valiosas , em uma forma de acministraçao çalénica, em associação com veículos líquidos ou sólidos, inertes, não-tóxicos, terapeuticamenze compatíveis e, se necessário^ com^ó-jijy^pr^íSod&alBihsddBãu^icos usuais,