CN103360590A - 一种甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法 - Google Patents
一种甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法。该制备方法通过二脂肪酰磷脂酰乙醇胺与聚乙二醇单甲醚、羰基二咪唑在催化剂作用下反应，得到化合物甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。本发明制得的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺具有良好的生物相溶性，可以直接或者再经过其他途径用于药物载体、基因载体等。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用辅料的制备方法，具体涉及到一种甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法。
背景技术
脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体对机体毒副作用小，其脂质双分子层与生物膜有较大的相似性与组织相溶性，易于被组织吸收。脂质体包裹药物为物理过程，不改变药物分子结构，当药物被包裹后可降低药物毒性，减小药物使用量，具有缓释和控释作用。脂质体靶向给药，可以大大提高药物效果(AAPS PharmSsciTech，2010，11，752-759)。
甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺是制备脂质体的重要辅料之一，它一端是甲氧基聚乙二醇(mPEG)具有亲水性，一端是脂肪酸甘油酯具有亲酯性。不同于天然磷脂，甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺属于合成磷脂，具有确定化学成分，其质量源于合成设计。经过甲氧基聚乙二醇修饰后的脂质体的柔顺性和亲水性显著增强，通过单核巨噬细胞系统吞噬，减少脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长循环时间，形成了长循环脂质体(实用心脑肺血管病杂志，2006，14，454-456；International Journal of Pharmaceutics.2008，350，79-94)。将抗体或配体结合在甲氧基聚乙二醇的末端，既可保持长循环，又可保持对靶体的识别(International Journal of Pharmaceutics.2010，396，143-148)。
虽然国内外对甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺应用研究非常深入，但其合成工艺却未见报道。CN101805369A公开了采用聚乙二醇2000与三光气反应经过一系列的反应制备了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的氨基聚乙二醇化衍生物，可以采用类似的路线合成甲氧基聚乙二醇2000-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。但这一路线步骤多，底物三光气毒性较大，投料比较高，反应收率较低，给以后的放大生产带来不便。
CN101870767A公开了一种聚乙二醇的活化工艺和聚乙二醇化的1，2-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法。该方法采用二步法，克服现有方法存在的溶剂毒性大、操作繁琐、收率低等不足，但是该方法在制备过程中仍存在步骤繁琐的问题。
高纯度甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺在脂质体研究方面应用极为广泛，国内外需求量在逐年增加，市售高纯度的此类产品价格昂贵，所以开发新的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺制备方法有着广阔的市场前景。
发明内容
本发明提供的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)的制备方法，克服了现有合成磷脂制备方法中存在的底物毒性大、合成步骤多、反应收率低、生产成本高等不足。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
(1)在反应溶剂、催化剂存在的条件下，加入式(III)的化合物甲氧基聚乙二醇、羰基二咪唑(CDI)，与式(II)的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺反应，利用TLC跟踪反应进程；
(2)除去溶剂、析晶、搅拌、冷却、抽滤、真空干燥，得到式(I)的化合物粗品；
(3)精制、分离得到式(I)的化合物；
具体反应式为：
其中，R1为C1-C20的脂烃基，R2为C1-C20的脂烃基，n为正整数，式(III)分子量为1000～5000，优选式(III)分子量为2000。
一种甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应溶剂中，加入甲氧基聚乙二醇(III)、羰基二咪唑(CDI)、二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)、催化剂，在40～110℃条件下，反应6～12小时，利用TLC跟踪反应进程；
其中，所述甲氧基聚乙二醇(III)与羰基二咪唑的摩尔比为1∶1～4；所述反应溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃中的任一种或者以上溶剂的任意混合有机溶剂；所述二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)与甲氧基聚乙二醇(III)摩尔比为1∶1～1.5；所述催化剂与二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)摩尔比为1∶0.5～2；所述催化剂为N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶或哌啶中的任一种。
(2)反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入石油醚、乙醚或丙酮析晶，搅拌5～10分钟，置于-5～10℃下冷却10～30分钟，抽滤得类白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时，得到甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)的粗产品；
(3)甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)粗产品经过石油醚、乙醚或者丙酮的一种或者几种进行重结晶，或利用柱层析分离得到甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺 (I)精品。
其中，所述柱层析使用的填料是氧化铝或硅胶；所述柱层析使用的洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任一种或者以上溶剂的任意混合溶剂。
本发明提供的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)制备方法具有以下优点：
本发明制备方法不仅适用于实验室合成，更重要的是可以作为工业化技术适用于大规模生产。
本发明采用的是“一锅法”合成，操作简便，简化了合成工艺、步骤较少，降低了生产成本。
本发明合成工艺得到产品收率和纯度高，非常适合工业化大生产。
所合成的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺可以直接或者再经过其他途径用于药物载体、基因载体等用途。
本发明所合成的甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺具有良好的生物相溶性，作为重要的脂质体辅料，可以直接用于脂质体制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明内容，但不应理解为对本发明的保护范围构成限制。
制备例1：制备甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的甲苯中，搅拌使其溶解。加入16.3g(0.1mol)羰基二咪唑、74.9g(0.1mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、6.2g(0.05mol)4-二甲氨基吡啶，于60℃条件下，反应6.5小时。利用TLC检测、跟踪反应进程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌5分钟，在0℃中冷却10分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。用硅胶柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺274.2g，收率79.3％，经HPLC检测纯度为99.2％。
制备例2：制备甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的氯仿中，搅拌使其溶解。加入24.5g(0.15mol)羰基二咪唑、加入50.2g(0.067mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、6.77g(0.067mol)三乙胺，于80℃条件下，反应8.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用丙酮析晶，搅拌8分钟，置于3℃中冷却10分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用丙酮精制得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺149.4g，收率81.2％，经HPLC检测纯度为99.5％。
制备例3：制备甲氧基聚乙二醇3500-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将350g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇3500溶于2L干燥的二氯甲烷中，搅拌使其溶解。加入32.6g(0.2mol)羰基二咪唑、68.0g(0.091mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、7.9g(0.1mol)吡啶，于90℃条件下，反应7小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌10分钟，置于-1℃中冷却10分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用丙酮/乙醚(V∶V＝1∶1)的混合溶剂精制得白色固体甲氧基聚乙二醇3500-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺300.7g，收率77.8％，经HPLC检测纯度为98.5％。
制备例4：制备甲氧基聚乙二醇1000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将100g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇1000溶于1.5L干燥的甲苯/氯仿(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，搅拌使其溶解。加入65.2g(0.4mol)羰基二咪唑、74.8g(0.1mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、17g(0.2mol)哌啶，于90℃条件下，反应7.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用石油醚析晶，搅拌10分钟，置于-5℃中冷却15分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用氧化铝柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇1000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺135.6g，收率78.0％，经HPLC检测纯度为98.7％。
制备例5：制备甲氧基聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的二氯甲烷中，搅拌使其溶解。加入16.3g(0.1mol)羰基二咪唑、46.4g(0.067mol)二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、10.1g(0.1mol)三乙胺，于90℃条件下，反应8.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌5分钟，置于5℃中冷却25分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用丙酮/石油醚(V∶V＝1∶1)精制得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺145.3g，收率80.7％，经HPLC检测纯度为99.0％。
制备例6：制备甲氧基聚乙二醇5000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将250g(0.05mol)甲氧基聚乙二醇5000溶于1.5L干燥的甲苯中，搅拌使其溶解。加入16.3g(0.1mol)羰基二咪唑、23.2g(0.05mol)二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、12.3g(0.1mol)4-二甲氨基吡啶，于100℃条件下，反应6.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用石油醚析晶，搅拌5分钟，置于0℃中冷却15分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用硅胶柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇5000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺217.8g，收率76.6％，经HPLC 检测纯度为98.9％。
制备例7：制备甲氧基聚乙二醇3000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺
将300g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇3000溶于1.5L干燥的二氯甲烷/四氢呋喃(V∶V＝2∶1)的混合溶剂中，搅拌使其溶解。加入48.9g(0.3mol)羰基二咪唑、53.3g(0.077mol)二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、12.3g(0.1mol)4-二甲氨基吡啶，于90℃条件下，反应7.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌5分钟，置于0℃中冷却15分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用氧化铝柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇3000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺216.5g，收率76.2％，经HPLC检测纯度为98.8％。
制备例8：制备甲氧基聚乙二醇2000-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的四氢呋喃中，搅拌使其溶解。加入16.3g(0.1mol)羰基二咪唑、63.6g(0.1mol)二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、6.2g(0.05mol)4-二甲氨基吡啶，于80℃条件下，反应11小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用石油醚醚析晶，搅拌10分钟，置于-5℃中冷却10分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用硅胶柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺199.5g，收率75.7％，经HPLC检测纯度为99.5％。
制备例9：制备甲氧基聚乙二醇2000-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的甲苯/二氯甲烷(V∶V＝3∶1)的混合溶剂中，搅拌使其溶解。加入32.6g(0.2mol)羰基二咪唑、57.8g(0.091mol)二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、10.1g(0.1mol)三乙胺，于100℃条件下，反应8.5小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用石油醚析晶，搅拌5分钟，置于5℃中冷却30分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。产品用丙酮精制得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺188.6g，收率78.6％，经HPLC检测纯度为99.2％。
制备例10：制备甲氧基聚乙二醇3500-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺
将350g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇3500溶于2L干燥的氯仿/二氯甲烷(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，搅拌使其溶解。加入40.7g(0.25mol)羰基二咪唑、57.8g(0.1mol)二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、15.2g(0.15mol)三乙胺，于110℃条件下，反应7小时。利用TLC检测、跟踪反应过程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌5分钟置于5℃中冷却15分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。 产品用硅胶柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇3500-二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺318.1g，收率74.9％，经HPLC检测纯度为98.5％。
制备例11：制备甲氧基聚乙二醇：2000-二油酸酰磷脂酰乙醇胺
将200g(0.1mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于1.5L干燥的甲苯中，搅拌使其溶解。加入16.3g(0.1mol)羰基二咪唑、74.5g(0.1mol)二油酸酰磷脂酰乙醇胺、6.2g(0.05mol)4-二甲氨基吡啶，于80℃条件下，反应12小时。利用TLC检测、跟踪反应进程，反应结束后，真空旋转蒸发除去溶剂。残余物用乙醚析晶，搅拌5分钟，在0℃中冷却10分钟，析出大量白色沉淀。抽滤得白色固体，置于真空干燥箱中干燥24小时。用硅胶柱层析分离得白色固体甲氧基聚乙二醇2000-二油酸酰磷脂酰乙醇胺199.3g，收率72.6％，经HPLC检测纯度为98.3％。
比较例1：制备甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将20g(0.01mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于80mL甲苯中，110℃下回流脱水1h。冷却到50℃后，加入1.95g(0.012mol)羰基二咪唑，反应2小时后，得到活性中间体。接着加入42.4g(0.4mol)碳酸钠、11.22g(0.015mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，升温到65℃，反应8小时。反应完成后，过滤除去碳酸钠，向滤液中加入正己烷300mL，冷却到5℃后，过滤析出的晶体。向结晶中加入80mL丙酮，升温至50℃，过滤除去杂质。向滤液中加入正己烷160mL，冷却到5℃，过滤析出的晶体。加入乙酸乙酯400mL，加热至65℃溶解，搅拌30min后，冷却至5℃，过滤析出的晶体，再次重复上述操作一次。用乙酸乙酯400mL溶解晶体，加入吸附剂协和#2000(5g)和#700(0.8g)，在65℃下搅拌1h，过滤除去吸附剂，滤液冷却到5℃，过滤析出的晶体，再次重复上述操作一次。用正己烷洗涤结晶后，过滤、干燥得到甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺14.1g，收率50.2％，经HPLC检测纯度为98.3％。
比较例2：制备甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
将50g(0.025mol)甲氧基聚乙二醇2000溶于200mL甲苯中，加入53g(0.5mol)碳酸钠，升温至75℃。加入12.6g(0.0625mol)对硝基苯基氯甲酸酯，反应9小时后，得到活性中间体。冷却到65℃后，加入28.1g(0.0375mol)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，反应7.5小时。反应完成后，过滤除去碳酸钠，向滤液中加入正己烷500mL，冷却到5℃后，过滤析出的晶体。向结晶中加入200mL丙酮，升温至50℃，过滤除去杂质。向滤液中加入正己烷500mL，冷却到5℃，过滤析出的晶体。加入乙酸乙酯750mL，加热至65℃溶解，搅拌30min后，冷却至5℃，过滤析出的晶体，再次重复上述操作一次。用乙酸乙酯750mL溶解晶体，加入吸附剂协和#2000(12g)和#700(1g)，在60℃下搅拌1h，过滤除去吸附剂，滤液冷却到5℃，过滤析出的晶体，再次重复上述操作一次。用正己烷洗涤结晶后，过滤、干燥得到甲氧基聚 乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺37.5g，收率53.5％，经HPLC检测纯度为98.6％。
对比例1：
将制备例1所得收率79.30％和制备例2所得收率81.20％取平均值作为制备例的平均收率，取比较例1所得收率50.20％和比较例2所得收率53.50％取平均值作为比较例的平均收率，从表1结果可以看出，制备例的平均收率大幅提高(与比较例相比，P＜0.01)，具有显著性差异，说明采用本发明的制备方法所得的产品，不但纯度高，其收率也有显著提高，且操作简单，节约成本，非常适合于工业化大生产。
表1制备甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺收率比较
*，p＜0.01，与比较例比较
实施例1：紫杉醇长循环脂质体的制备
称取0.853g紫杉醇(PTX)、15.24g氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、7.72g胆固醇(Chol)、2.19g制备例1所得甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-mPEG2000)，使得PTX∶HSPC∶Chol∶DSPE-mPEG2000＝1∶20∶20∶0.8(摩尔比)，上述材料置于5L茄形瓶中，以500mL叔丁醇在60℃加热溶解后，置于旋转蒸发仪上65℃旋转蒸发除去有机溶剂至在瓶壁上形成均匀脂膜，以200mL 5％葡萄糖注射液旋转洗膜得初分散体。上述初分散体依次经0.8、0.4、0.2、0.1微米滤膜整粒5次后，得紫杉醇长循环脂质体，制得的脂质体制剂粒径、zeta电位以及包封率等数据如下表-2所示。
比较例3：紫杉醇长循环脂质体的制备
称取0.853g紫杉醇(PTX)、15.24g氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、7.72g胆固醇(Chol)、2.19g比较例1所得甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-mPEG2000)，使得PTX∶HSPC∶Chol∶DSPE-mPEG2000＝1∶20∶20∶0.8(摩尔比)，上述材料置于5L茄形瓶中，以500mL叔丁醇在60℃加热溶解后，置于旋转蒸发仪上65℃旋转蒸发除去有机溶剂至在瓶壁上形成均匀脂膜，以200mL 5％葡萄糖注射液旋转洗膜得初分散体。上述初分散体依次经0.8、0.4、0.2、0.1微米滤膜整粒5次后，得紫杉醇长循环脂质体，制得的脂质体制剂粒径、zeta电位以及包封率等数据如表-2所示。
表2利用不同制备例得到的mPEG2000-DSPE制得的紫杉醇长循环脂质体
由表2可以看出，利用本发明的制备方法所得的甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备成的紫杉醇长循环脂质体，不但产品活性成分含量高，粒径更小，包封率高，并且产品的稳定性更好。
Claims (9)
1.一种式(I)化合物甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应溶剂、催化剂存在的条件下，加入式(III)的化合物甲氧基聚乙二醇、羰基二咪唑(CDI)，与式(II)的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺反应，利用TLC跟踪反应进程；
(2)除去溶剂、析晶、搅拌、冷却、抽滤、真空干燥，得到式(I)的化合物粗品；
(3)精制、分离得到式(I)的化合物；
具体反应式为：
其中，R1为C1-C20的脂烃基，R2为C1-C20的脂烃基，n为正整数，式(III)分子量为1000～5000。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应溶剂是甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或者几种，所述催化剂为：N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺，吡啶或哌啶中的一种，式(III)化合物与羰基二咪唑(CDI)的摩尔比为1∶1～4，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～1.5，催化剂与式(II)化合物的摩尔比为1∶0.5～2，反应温度为40～110℃，反应时间为6～12小时。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶1，式(III)化合物和羰基二咪唑(CDI)的摩尔比为1∶1，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述催化剂与式(II)化合物的摩尔比为1∶2，反应温度为60～110℃，反应时间为6.5～8小时。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述的式(III)化合物的分子量为2000。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中采用真空旋转蒸发除去溶剂，采用石油醚、乙醚或丙酮中的一种或者几种进行析晶，搅拌时间为5～10分钟，冷却温度为-5～10℃，冷却时间为10～30分钟，真空干燥时间为24小时。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中采用乙醚进行析晶，搅拌时间为5分钟，冷却温度为0℃，冷却时间为10分钟，真空干燥时 间为24小时。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中(I)化合物的精制采用石油醚、乙醚或丙酮中的一种或者几种进行重结晶分离或采用柱层析进行分离。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中采用乙醚进行重结晶。
9.根据权利要求7所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的柱层析使用的填料是氧化铝或硅胶，所述柱层析使用的洗脱剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任一种或者以上溶剂的任意混合溶剂。
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