CN103345544B - 采用逻辑回归方法预测有机化学品生物降解性 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通过逻辑回归算法预测有机化学品生物降解性的方法。在获得化合物分子结构的基础上，仅通过计算表征结构特征的描述符，应用所建定量结构活性关系(QSAR)模型，即能快捷、高效地预测有机化合物的生物降解性，其成本低廉、简便快捷，节省测试所需的大量人力、费用和时间。本发明完全依照经合组织(OECD)的QSAR模型构建和使用导则进行建模，仅采用14种分子结构描述符，运用算法清晰、透明的逻辑回归方法，便于理解和应用；模型应用域明确，涵盖不同种类化合物达1629种；具有良好的拟合效果、稳健性和预测能力，能够有效预测多种类不同有机化合物的生物降解性，为有机化学品风险评价和管理提供重要数据支持，对生态风险评价具有重要意义。

Description

采用逻辑回归方法预测有机化学品生物降解性

技术领域

本发明涉及一种采用逻辑回归算法预测有机化学品生物降解性，属于生态风险评价测试策略领域。

背景技术

环境中微生物可以通过氧化、还原及水解等作用破坏某些有机物的分子结构或使其矿化，将有机物从环境中去除。此过程即为生物降解，其是污染物从环境中去除的重要途径，影响着污染物的环境持久性和环境归趋。我国于2003年9月就颁布了《新化学物质环境管理办法》，并于2010年10月进行了修订，要求对新化学品的环境持久性等性质进行鉴别，再根据所得结果进行批准和必要时的限制。生物降解性是评估化合物环境持久性的重要参数，因此获取生物降解性数据对化学品的风险评价和管理具有重要意义。

实验测定是目前获取化合物生物降解性数据的主要途径，我国于2008年就参考经济合作与发展组织(OECD)的化学品生物降解测试导则，制定了包括CO₂产生试验等六种测定化合物快速生物降解性的试验导则。但是由于现有化学品数量已超过14万种，根据欧盟REACH法规估算检测每一种化学品的基本费用约为8.5万欧元，因此若仅通过实验测定来获取数据，不仅费用昂贵，而且测试实验周期长(需28天)，不能满足有机化学品风险评价和管理工作的数据需要。因此通过定量构效关系(QSAR)方法发展一种能快速高效获取有机化学品生物降解性的模型具有重要的应用意义。

QSAR方法的理论基础是化合物分子结构差异决定着其理化性质或活性效应的不同，因此仅通过化合物分子结构就能预测其理化性质、环境行为或毒理学参数(统称为活性)。作为一种可信的技术工具QSAR方法已成功应用于污染物环境行为参数(如生物富集系数、亨利定律常数和水解速率常数)和毒理学指标(如雌激素干扰效应)的预测。欧盟《关于化学品注册、评估、许可和限制制度》也明确规定QSAR方法可以为化学品的注册提供信息支持。2004年OECD提出的QSAR模型构建和使用准则规定，具有如下5个标准的QSAR模型可以应用于化学品的风险评价与管理：(1)具有明确定义的环境指标；(2)具有明确的算法；(3)定义了模型的应用域；(4)模型具有适当的拟合度、稳定性和预测能力；(5)最好能够进行机理解释。

目前，已有许多研究者应用(Q)SAR方法建立了有机化合物生物降解性的预测模型。如文献“Environ.Sci.Technol.,1994,28,459-465”采用36种分子结构描述符建立了295种化合物的生物降解性预测模型，所得线性和逻辑回归模型预测准确率分别为89.5％和93.2％；文献“Environ.Toxicol.Chem.,2000,19,2478-2485”选取36种分子结构碎片及相对分子质量建立了589种化合物的线性和逻辑回归模型，其对验证集(295种)的预测准确率分别为81.4％和80.7％。以上模型虽然具有良好的预测性能，对训练集(和验证集)的准确率良好，但是模型涵盖化合物数较少，因此应用范围有限。文献“J.Chem.Inf.Model.,2012,52,655-669”采用拓扑、结构和量子化学描述符，基于支持向量机(SVM)、k最近邻(kNN)和朴素贝叶斯三种算法建立了1631种化合物的预测模型，三种模型对训练集预测准确率分别为83.8％，78.6％和78.6％，预测集准确率分别为96.3％，74.1％和85.2％；文献“J.Chem.Inf.Model.,53,867-878”分别采用14和12种分子结构描述符，基于SVM和kNN方法建立了1725种化合物的预测模型，所建模型在训练集、验证集和预测集上的准确率均大于82.0％，具有良好的预测性能。上述两研究通过SVM和kNN方法构建的模型都涵盖较多化合物，应用域广并且预测性能良好。但是SVM模型的预测规则只蕴藏在由少量支持向量样本“加权”得到的决策函数中，无从知道模型如何对化合物进行分类和预测。kNN更是一种惰性学习算法，需要直接使用训练集数据进行预测，直至给定一个测试数据时才开始构造泛化模型。因此两种模型都具有“黑箱”性质，无法提取预测规则、可理解性差，不利于模型应用和机理解释。因此，有必要建立一个涵盖多种类化合物，并且模型结构简单、预测规则透明、易于理解和实际应用的QSAR模型，同时按照OECD导则对模型进行应用域表征和机理解释。

发明内容

本发明目的是发展一种简洁、快捷、高效预测有机化学品生物降解性的方法。该方法可以直接根据化合物分子结构预测其生物降解性，进而对目标化合物的环境持久性进行预测和评价，为化学品风险评价和管理提供必要的基础数据。

本发明为保证所用数据的准确性，所收集数据均来自已公开的数据库或已发表论文中的实验测定值，本发明共搜集了1629种有机化合物的生物降解性数据。

本发明从991种难降解类化合物中随机选取645种难降解类化合物，与638种易降解类化合物组成易降解类与难降解类化合物比例均衡的数据集，然后将其按照2:1的比例分成训练集和验证集；剩余346种难降解类化合物为验证集；训练集用于构建预测模型，验证集用于建模后的外部验证；内部验证采用10折交叉验证方法；

诸多因素都能影响化合物的生物降解性。分子组成改变，如主链上个别碳原子被其他元素所取代会增加化合物对生物氧化的抵抗力；分子形状和复杂性能够通过空间位阻效应影响分子与催化酶活性中心结合；分子上取代基位置、种类及数量也会影响化合物生物降解性，此外化合物的性质如水溶解性也会影响微生物对化合物的生物利用，从而影响生物降解过程。本发明通过分析影响有机化合物生物降解性因素，从1000多种Dragon分子结构描中选取了650种描述符表征有机物分子结构、形状、复杂性、官能团以及性质等信息。然后，运用功能树算法从650种Dragon描述符中筛选出14种描述符，再采用逻辑回归算法建立逻辑回归模型；所筛选的14种分子结构描述符及所建模型如下：

z＝1.9025+1.0457×nN+0.6662×nHM-0.1078×O％+2.8362×MATS1e

–2.0019×GATS1p-0.7015×GATS7p+0.1131×GGI1+0.7023×GGI2+2.7793×nCq

+1.035×nCrt-0.777×C-040-0.7091×H-048-0.1553×H-051+0.955×O-059

且有 $f\left(z\right)=\frac{1}{1+e^{-z}}=\frac{1}{1+e^{-(\mathrm{\α}+{\mathrm{\Σ}}_{{\mathrm{\β}}_1{x}_1})}}$

其中，nN表示氮原子数，nHM表示重原子数，O％表示氧原子百分比，MATS1e表示Sanderson电负性加权的Moran自相关指数，GATS1p及GATS7p表示极化率加权的Geary自相关指数，GGI1和GGI2表示拓扑电荷指数，nCq表示季碳原子数，nCrt表示环叔碳原子数，C-040表示分子中R-C(＝X)-X/R-C≡X/X＝C＝X亚结构数，H-048表示与碳原子相连的氢原子数，该碳原子以sp，sp²或sp³方式杂化；H-051表示与α-碳相连的氢原子数，O-059表示分子中的Al-O-Al结构数；当f(z)>0.500时化合物被预测为难降解类；反之，则被预测为易降解类。

上述的采用逻辑回归方法预测有机化学品生物降解性，所述的有机化学品是烷烃类、醇类、羧酸类、酮类、酮类的取代物、苯、联苯、苯酚、多环芳烃或杂环化合物等。

所得模型训练集化合物数n＝853，预测准确率为83.3％(711/853)，其中对易降解类化合物的准确率为83.2％(352/423)，对难降解类化合物的准确率为83.5％(359/430)，表明模型具有良好的拟合效果和稳健性。模型验证集化合物数n＝776，预测准确率为79.3％(615/776)，对易降解类化合物的准确率为82.3％(177/215)，对难降解类化合物的准确率为78.1％(438/561)，表明本模型具有良好的外部预测能力，能有效预测烷烃类、醇类、羧酸类、酮类、酮类的取代物、苯、联苯、苯酚、多环芳烃或杂环化合物的生物降解性。模型应用域表征采用欧几里德距离方法，某一化合物特征向量(描述符参数)的欧几里德距离是其到描述符空间中心点的特征向量的距离，中心点特征向量的第k个参数(描述符)X_k为训练集所有化合物第k个描述符的平均值，即：

$X_k=\frac{1}{n}\underset{j=1}{\overset{n}{\Σ}}{X}_{jk}---\left(1\right)$

其中X_jk为化合物j的第k个描述符值，n为训练集化合物总数。则某一化合物i在M维空间(M为所采用分子结构描述符个数)的特征向量的欧几里德距离d_i可表示为：

$d_i=\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{k=1}^M{(X_{ik}-X_k)}^2}---\left(2\right)$

式中X_ik为化合物i的第k个描述符值。由公式(2)计算得到训练集化合物特征向量到中心点特征向量的欧几里德距离范围为0.196～1.628，因此特征向量欧几里德距离不大于1.628的化合物适用于本模型。

本发明的有益效果是采用本发明方法可以快速、有效地预测有机化学品生物降解性。该方法成本低廉、简便快速，能够节省实验测试所需的人力、费用和时间。本发明涉及的生物降解性预测方法的建立和验证严格依照OECD规定的QSAR模型发展和使用导则，因此使用本发明专利的生物降解性预测结果，可以为有机化学品风险评价和管理提供重要的数据支持，对生态风险评价工作具有重要的意义。

本发明提供的方法具有如下特点：

1.模型涵盖1629种不同种类的有机化合物，包括烷烃类、醇类、羧酸类、酮类及其取代物，苯、联苯、苯酚、多环芳烃和杂环化合物及其取代物等。模型应用域广，可用于预测不同种类化合物的生物降解性，为评估有机化合物环境持久性及化学品风险评价和管理工作提供基础数据；

2.采用逻辑回归算法，基于机理分析选取14种描述符构建了预测模型，模型简洁、预测规则透明，便于分析理解和实际应用；

3.依照OECD关于QSAR模型构建和使用导则进行建模，所建模型具有良好的拟合效果、稳健性和预测能力。

附图说明

图1为模型应用域表征图。

具体实施方式

实施例1

给定化合物4-氨基吡啶(SMILES:Nc1ccncc1)，预测其生物降解性。首先根据4-氨基吡啶的分子结构，使用Draogon软件(Version6.0)计算出14种描述符nN,nHM,O％,

MATS1e,GATS1p,GATS7p,GGI1,GGI2,nCq,nCrt,C-040,H-048,H-051和O-059的数值，分别为2,0,0.246,0.914,0,1,0.444,0,0,0,0,0和0。根据公式(2)计算得到特征向量的欧几里德距离为0.399(<1.628)，在模型应用域范围内，可以运用本模型对4-氨基吡啶的生物降解性进行预测。将描述符值代入所建模型有：

z＝1.9025+1.0457×2+0.6662×0-0.1078×0+2.8362×(-0.246)-2.0019×0.914-0.7015×0+0.1131×1+0.7023×0.444+2.7793×0+1.035×0-0.777×0-0.7091×0-0.1553×0+0.955×0＝-2.961

则4-氨基吡啶的生物降解性被预测为难降解，与实验测定结果一致。

实施例2

给定化合物4-甲氧基苯酚(SMILES:O(c(ccc(O)c1)c1)C)，使用Draogon软件计算出14种描述符的数值分别为0,0,11.8,-0.11,1.114,0.528,2,0.889,0,0,0,0,0和0。根据分子结构描述符数值计算出特征向量的欧几里德距离为0.219(<1.628)，在模型应用域范围内，可以运用本模型对4-甲氧基苯酚的生物降解性进行预测。将所得描述符值代入模型得到f(z)＝0.193<0.500，4-甲氧基苯酚的生物降解性被预测为易降解，与实验测定结果一致。

实施例3

给定化合物溴戊烷(SMILES:CCCCCBr)，预测其生物降解性。使用Draogon软件计算出14种描述符值为0,1,0,-0.015,0.921,0,0.5,0.222,0,0,0,0,0和0。根据分子结构描述符值计算出溴戊烷特征向量的欧几里德距离为0.351(<1.628)，在模型应用域范围内，故可运用本模型对溴戊烷的生物降解性进行预测。将所得描述符值代入模型得到

f(z)＝0.710>0.500，溴戊烷的生物降解性被预测为难降解，与实验测定结果一致。

实施例4

给定化合物月桂烯(SMILES:C(C＝C)(＝C)CCC＝C(C)C)，预测其生物降解性。使用Draogon软件计算出14种描述符值分别为0,0,0,-0.064,1.3,1.693,2.5,0.889,0,0,0,0,0和0。根据分子结构描述符值计算出月桂烯特征向量的欧几里德距离为0.431(<1.628)，在模型应用域范围内，故可运用本模型对月桂烯的生物降解性进行预测。将所得描述符值代入模型得到f(z)＝0.238<0.500，月桂烯的生物降解性被预测为易降解，与实验测定结果一致。

实施例5

给定化合物抗氧剂3114(SMILES:Oc(c(cc1CN(C(＝O)N(C2(＝O))Cc(cc(c3O)C(C)(C)C)cc3C(C)(C)C)C(＝O)N2Cc(cc(c4O)C(C)(C)C)cc4C(C)(C)C)C(C)(C)C)c(c1)C(C)(C)C)，预测其生物降解性。使用Draogon软件计算出14种描述符值分别为3,0,4.8,-0.034,1.245,0.97,22.5,10,6,0,0,0,0和0。根据分子结构描述符值计算出抗氧剂3114特征向量的欧几里德距离为1.891(>1.628)，在模型应用域范围外。但是运用本模型对抗氧剂3114的生物降解性进行预测，所得f(z)＝1>0.500，抗氧剂3114的生物降解性被预测为难降解，仍与实验测定结果一致。因此对于应用域外化合物，本方法的预测结果也具有一定的参考价值。

Claims (2)

1.一种通过逻辑回归算法预测有机化学品生物降解性的方法，其特征在于，

从991种难降解类化合物中随机选取645种难降解类化合物，与638种易降解类化合物组成易降解类与难降解类化合物比例均衡的数据集，然后将其按照2:1的比例分成训练集和验证集；剩余346种难降解类化合物为验证集；训练集用于构建预测模型，验证集用于建模后的外部验证；内部验证采用10折交叉验证方法；

首先通过分析影响有机化合物生物降解性因素选取分子结构描述符，表征有机物分子结构、形状、复杂性、官能团以及性质信息的Dragon分子结构描述符，共650种；然后，运用功能树算法从650种Dragon描述符中筛选出14种分子结构描述符，再采用逻辑回归算法建立逻辑回归模型；所筛选的14种分子结构描述符及所建模型如下：

z＝1.9025+1.0457×nN+0.6662×nHM-0.1078×O％+2.8362×MATS1e

–2.0019×GATS1p-0.7015×GATS7p+0.1131×GGI1+0.7023×GGI2+2.7793×nCq

+1.035×nCrt-0.777×C-040-0.7091×H-048-0.1553×H-051+0.955×O-059

且有 $f\left(z\right)=\frac{1}{1+e^{-z}}=\frac{1}{1+e^{-(\mathrm{\&alpha;}+{\mathrm{\&Sigma;\&beta;}}_1{x}_1)}}$

其中，nN表示氮原子数，nHM表示重原子数，O％表示氧原子百分比，MATS1e表示Sanderson电负性加权的Moran自相关指数，GATS1p及GATS7p表示极化率加权的Geary自相关指数，GGI1和GGI2表示拓扑电荷指数，nCq表示季碳原子数，nCrt表示环叔碳原子数，C-040表示分子中R-C(＝X)-X/R-C≡X/X＝C＝X亚结构数，H-048表示与碳原子相连的氢原子数，该碳原子以sp,sp²或sp³方式杂化；H-051表示与α-碳相连的氢原子数，O-059表示分子中的Al-O-Al结构数；当f(z)>0.500时化合物被预测为难降解类；反之，则被预测为易降解类；特征向量欧几里德距离不大于1.628的化合物适用于本模型。

2.根据权利要求1所述的一种通过逻辑回归算法预测有机化学品生物降解性的方法，其特征在于，所述的有机化学品是烷烃类、醇类、羧酸类、酮类、酮类的取代物、苯、联苯、苯酚、多环芳烃或杂环化合物。