CN107516016B

CN107516016B - 一种构模预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法

Info

Publication number: CN107516016B
Application number: CN201710763774.3A
Authority: CN
Inventors: 马邕文; 渠艳飞; 万金泉; 王艳; 关泽宇; 闫志成
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2017-08-30
Filing date: 2017-08-30
Publication date: 2021-01-19
Anticipated expiration: 2037-08-30
Also published as: CN107516016A

Abstract

本发明公开了一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油‑空气分配系数的方法。该方法采用以下模型进行硅油‑空气分配系数的预测：logK _SiO/A=2.888+0.025×α–0.244×(E _LUMO–E _HOMO)，其中，logK _SiO/A表示硅油‑空气分配系数，α表示平均分子极化率，(E _LUMO‑E _HOMO)表示最低未占据分子轨道与最高占据分子轨道的能差。本发明方法仅通过计算具有结构特征的分子描述符，应用所构建的QSAR模型，即能快速、高效地预测疏水性化合物的硅油‑空气分配系数，方法简单、快捷、成本低，且能节省实验测试所需的人力、物力和财力。

Description

一种构模预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法

技术领域

本发明涉及构模预测化合物在有机相和气相中的浓度比领域，具体涉及一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数 (logK_SiO/A)的方法。

背景技术

许多新兴的生物过程涉及到第二非水液相，比如用第二非水液相分隔关键基质或产物以增强相间传质、避免浓度抑制或原位产物萃取。环境生物技术涉及使用微生物进行与能源和环境相关的各种重要生物转化，为了解决疏水性物质从气态到水相的转移问题，一些研究者已经探讨了加入第二种非水液相以提高气液传质速率，两相分配生物反应器(Two-phase partitioning bioreactor,TPPB) 应运而生，这种非水相通常包括硅油、植物油、脂肪酸或离子液体。在生物过程中应用第二非水液相的关键是选择非水相，非水相除了“感兴趣”的化学物质的优异分配之外，应具有诸如生物相容性和非生物降解性的特性。Arriaga等人(Arriaga,S.,Munoz,R.,Hernandez,S.,et al.Gaseous HexaneBiodegradation by Fusarium Solani in Two-Liquid Phase Packed-Bed and Stirred-Tank Bioreactors. Environmental Science&Technology.2006,40(7):2390-2395)对多种常见的有机溶剂进行了系统的筛选研究，实验结果表明，硅油最适合作为TPPB的非水相介质。Munoz等人(Munoz,R.,Chambaud,M.,Bordel,S.,et al.A Systematic Selection ofthe Non-Aqueous Phase in a Bacterial Two Liquid Phase Bioreactor Treating α-Pinene.Applied Microbiology and Biotechnology.2008,79(1):33-41)也对包括硅油、十六烷在内的多种有机溶剂进行了筛选研究，实验结果同样表明，硅油是一种性能优良的非水相介质。关于空气污染控制和气体处理，硅油具有许多所需的性能，因此是实验室研究中最常见的选择。

然而，尽管硅油在研究中得到广泛的应用，但对“感兴趣”的化学物质在硅油中的分配性质尚未进行系统的研究。这限制了我们对TPPB性能建模的能力，或将应用扩展到其他相关污染物或化学品。因此，开发了可以预测未知化合物硅油-空气分配系数的定量结构-活性关系(QSAR)模型，再结合亨利常数(H) 即可得到硅油与水之间的分配系数，此参数可以区分哪种化合物更易于分散到硅油的非水相中。

定量结构-活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)是根据分子结构信息预测化合物的理化性质、环境行为或毒理学参数(统称为活性)的方法，可用于预测化合物的K_SiO/A值，为开发快速预测方法提供了良好的思路。它具有弥补测试数据的缺失、降低测试费用的优点，在有机化学品的生态风险评价领域得到了越来越广泛的重视和应用。2004年经合组织(OECD) 提出了QSAR模型构建和使用的准则，指出符合以下5个要求的QSAR模型可以应用于化学品的风险评价与管理：(1)具有明确定义的环境指标；(2)具有明确的算法；(3)定义了模型的应用域；(4)模型具有适当的拟合度、稳定性和预测能力；(5)最好能够进行机理解释。

目前，国内外用于预测K_SiO/A的QSAR方法鲜为少见，文献“Chemical EngineeringJournal.2017,310:72-78”中按物质的官能团区分，以维纳指数 (Wiener index)为单一参数建立了每类物质的空气-硅油分配系数P的QSAR 模型，相关系数R²非常接近1，该预测模型虽然有其自身的特点，也存在一些不足之处。这些不足主要体现在以下几方面：第一，单个描述符不能较全面地捕获大量化合物的物理和化学性质，不能用单一的相关性适用于所有化合物；第二，所采用的描述符不适合进行机理解释，而且为指数或幂数的较复杂形式；第三，每种官能团建立模型时的数据集较少，可靠性较低；第四，所得模型不包括其它有机物，且不能用于气体的预测。基于上述研究现状，迫切需要发展应用域涵盖化合物数量较多且结构种类丰富、描述符易获得、具有明确算法且透明度高、易于机理解释和便于应用推广的QSAR综合模型。另外，根据OECD 对QSAR模型构建和使用导则的要求，对模型进行全面的模型性能评估、应用域的表征及机理解释。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法。该方法简便、快捷、高效，根据化合物分子结构预测其K_SiO/A数值，进而评估平衡状态下化合物在以硅油为第二非水液相时的传质效果。同时，在建模过程中参照OECD对QSAR模型构建和使用导则，不仅进行了内、外部验证考察模型的预测能力和稳健性，而且对模型应用域进行了表征。

本发明的目的通过如下技术方案实现。

一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)选择来自于同一实验室使用相同方法测定的不同化合物的logK_SiO/A值，得到logK_SiO/A值数据集；

(2)根据不同化合物在硅油和空气相之间分配机理的分析，选择相应的20 个分子结构描述符分别表征分子的体积、电荷分布、氢键作用、色散力、热力学、分子形状和电子信息，共包括14个量子化学描述符以及6个分子构成描述符，用于模型的构建；

(3)使用Gaussian软件DFT方法中的B3LYP泛函算法，采用6-311G** 基组对不同化合物的分子结构进行优化，并计算14个量子化学描述符；

(4)将步骤(1)得到的logK_SiO/A值数据集按数值大小随机抽取1/4作为验证集数据，其余为训练集数据，训练集用来构建预测模型，验证集用来验证模型的预测能力；

(5)采用SPSS 22.0软件执行模型的QSAR分析，依次包括相关性分析、主成分分析(PCA)、逐步多元线性回归(MLR)和模型验证，得到最优模型为：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×α–0.244×(E_LUMO–E_HOMO)

其中，logK_SiO/A表示硅油-空气分配系数，α表示平均分子极化率，(E_LUMO- E_HOMO)表示最低未占据分子轨道与最高占据分子轨道的能差；

(6)将验证集数据代入步骤(5)获得的最优模型中，得到预测值，然后根据外部预测能力评价系数Q² _ext的值判定外部预测能力的好坏。

进一步地，步骤(1)中，所述logK_SiO/A值数据集共选自48个中性化合物的logK_SiO/A值。

进一步地，步骤(1)中，所述logK_SiO/A值数据集的数值范围为0.086～3.319，跨越3.2个数量级。

进一步地，步骤(2)中，所述14个量子化学描述符为：偶极矩μ、平均分子极化率α、摩尔体积V_m、分子所带最正电荷q⁺、分子所带最负电荷q^-、最高占据轨道能E_HOMO、最低未占据轨道能E_LUMO、LUMO-HOMO能差E_LUMO-E_HOMO、零点校正能ZPE、内能的热校正E^θ _th、标准焓H^θ、标准熵S^θ、标准吉布斯自由能G^θ、标准恒容热容C^θ _v。

进一步地，步骤(2)中，所述6个分子构成描述符为：摩尔质量M、不饱和度DBE、碳原子数#C、氢原子数#H、氧原子数#O和卤素原子数#X。

进一步地，步骤(4)中，所有主要官能团化合物都包含在训练集和验证集中，使logK_SiO/A值数据集具有代表性。

进一步地，步骤(5)中，使用相关系数的平方R²和均方根误差RMSE作为统计学指标表征模型的拟合性能。

进一步地，步骤(5)中，使用交叉验证系数Q² _LOO和Bootstrapping验证系数Q² _BOOT评价模型的稳健性。

进一步地，步骤(6)中，当Q² _ext大于0.7时，则建立的模型具有良好的外部预测能力，且Q² _ext越大，外部预测能力越好。

进一步地，构建的定量构效关系模型适用预测的疏水性化合物包括烷烃、醇、芳烃、氯化物、酮、酯类、醚类、环烷烃、环酮、四氢呋喃、硫化氢或二氧化碳气体。

本发明提供的方法具有如下特点：(1)模型数据集涵盖烃类、醇类、酮类、酚类、酸类、芳香类等多种结构的有机化合物，应用域广，适用于非常广泛的相关化合物logK_SiO/A值的预测；(2)建模采用透明算法——MLR算法，所建模型包含20种分子结构描述符，模型算法透明，机理易于解释，实际应用能力强； (3)按照OECD关于QSAR模型构建和使用的导则，建立的模型具有良好的拟合能力，稳健性和预测能力。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

(1)本发明方法能快速预测多个种类的中性化合物在硅油和空气之间的分配系数，方法简单、快捷、成本低，且能节省实验测试所需的人力、物力和财力；

(2)本发明方法使用的分子结构描述符容易获得，回归分析方法简单，易于理解和应用；

(3)本发明所涉及的logK_SiO/A值预测方法的建立和验证严格依照经济合作与发展组织(OECD)规定的QSAR模型发展和使用的导则，使用本发明得到的 logK_SiO/A预测结果，可以为环境相关化合物在TPPB中的传质性能提供重要的基础数据，以用于空气污染控制和气体处理。

附图说明

图1为本发明具体实施方式中logK_SiO/A预测值与实验值的对比图；

图2为本发明具体实施方式中logK_SiO/A的预测误差值与实验值的拟合图；

图3是表征模型高影响度化合物和离域点的Williams图。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细描述本发明，但本发明保护范围并不局限于如下所述内容。

本发明具体实施例中，通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，包括如下步骤：

(1)选择来自于同一实验室使用相同方法测定48个中性化合物的logK_SiO/A值，得到logK_SiO/A值数据集，logK_SiO/A值数据集的数值范围为0.086～3.319，跨越3.2个数量级；

(2)根据48个中性化合物在硅油和空气相之间分配机理的分析，选择20 个分子结构描述符分别表征分子的体积、电荷分布、氢键作用、色散力、热力学、分子形状和电子信息，共包括14个量子化学描述符以及6个分子构成描述符，用于模型的构建；14个量子化学描述符为：偶极矩μ、平均分子极化率α、摩尔体积V_m、分子所带最正电荷q⁺、分子所带最负电荷q^-、最高占据轨道能 E_HOMO、最低未占据轨道能E_LUMO、LUMO-HOMO能差E_LUMO-E_HOMO、零点校正能ZPE、内能的热校正E^θ _th、标准焓H^θ、标准熵S^θ、标准吉布斯自由能G^θ、标准恒容热容C^θ _v；6个分子构成描述符为：摩尔质量M、不饱和度DBE、碳原子数#C、氢原子数#H、氧原子数#O和卤素原子数#X；

每个描述符的方差膨胀因子(VIF)均为1.02(远小于10)，模型不存在多重相关性；

(4)将步骤(1)得到的logK_SiO/A值数据集按数值大小随机抽取1/4作为验证集数据，其余为训练集数据，所有主要官能团化合物都包含在训练集和验证集中，使logK_SiO/A值数据集具有代表性；训练集数据个数n＝36，训练集用来构建预测模型，验证集用来验证模型的预测能力；

(5)采用SPSS 22.0软件执行模型的QSAR分析，依次包括相关性分析、主成分分析(PCA)、逐步多元线性回归(MLR)和模型验证；

logK_SiO/A预测值与实验值的对比图及logK_SiO/A的预测误差值与实验值的拟合图分别如图1和图2所示；

相关系数的平方R²和均方根误差RMSE作为统计学指标表征模型的拟合性能，R²＝0.83，RMSE＝0.307，表明模型具有较好的拟合能力；

交叉验证系数Q² _LOO和Bootstrapping验证系数Q² _BOOT评价模型的稳健性， Q² _LOO＝0.79，Q² _BOOT＝0.81，R²和Q²之差远小于0.3，可认为模型不存在过拟合现象，具有良好的稳健性；

得到最优模型为：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×α–0.244×(E_LUMO–E_HOMO)

其中，logK_SiO/A表示硅油-空气分配系数，α表示平均分子极化率，(E_LUMO- E_HOMO)表示最低未占据分子轨道与最高占据分子轨道的能差；通过模型中的2 个描述符能够对化合物在硅油和空气之间分配的机理进行合理解释；

(6)将验证集数据代入步骤(5)获得的最优模型中，得到预测值，然后根据外部预测能力评价系数Q² _ext的值判定外部预测能力的好坏；

当Q² _ext大于0.7时，则建立的模型具有良好的外部预测能力，且Q² _ext越大，外部预测能力越好；

外部验证过程中，验证集数据个数n＝12，外部预测相关系数的R² _ext＝0.89， Q² _ext＝0.87，RMSE _ext＝0.178，表明模型具有良好的外部预测能力。

使用Williams图来确定高影响度化合物和离域点：以化合物描述符矩阵的 h_i值作为横坐标，以标准残差为纵坐标绘制Williams图。h_i值大于警戒值h*(本模型为0.25)的化合物被诊断为高影响度化合物，离域点则定义为标准残差的绝对值大于3的化合物。本发明具体实施方式的模型的Williams图如图3所示，由图3可知，有2个化合物是高影响度化合物，但是它们的标准残差的绝对值都小于2，表明模型的泛化能力较强，对距离描述符矩阵中心较远的化合物也能精确预测；此外，模型没有离域点。

综上，构建的QSAR模型的应用域定义为：烷烃、醇、芳烃、氯化物、酮、酯类、醚类、环烷烃、环酮、四氢呋喃、硫化氢或二氧化碳气体。

进行logK_SiO/A的预测时，如果化合物的h_i值大于0.25，会得到不可靠的预测结果，则对于这些化合物，本发明具体实施方式构建的模型的使用要非常谨慎。

实施例1

二甲基硫：首先在有机小分子生物活性数据库(PubChem)上查得二甲基硫的分子结构信息，然后利用量子化学软件Gaussian中的B3LYP/6-311G**方法计算出α、E_LUMO-E_HOMO这2个描述符。采用Williams图法计算得到其h_i值为 0.024<h*(警戒值)＝0.25，标准残差(SE)＝-0.354>-3，说明此化合物在本发明具体实施方式构建的QSAR模型应用域内。

代入构建的QSAR模型中，二甲基硫的logK_SiO/A实验测定值为2.15，基于 QSAR模型预测步骤如下：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×41.038–0.244×6.780＝2.26

误差仅为0.11，与实验值非常相符。

实施例2

二甲基二硫：首先在PubChem上查得二甲基二硫的分子结构信息，然后利用量子化学软件Gaussian中的B3LYP/6-311G**方法计算出α、E_LUMO-E_HOMO这 2个描述符；采用Williams图法计算得到其h_i值为0.031<h*(警戒值)＝0.25，标准残差(SE)＝-0.483>-3，说明此化合物在本发明具体实施方式构建的QSAR 模型应用域内。

代入构建的QSAR模型中，二甲基二硫的logK_SiO/A实验测定值为2.86，基于QSAR模型预测步骤如下：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×61.192–0.244×5.736＝3.02

误差仅为0.16，与实验值非常相符。

实施例3

2-氯酚：首先在PubChem上查得2-氯酚的分子结构信息，然后利用量子化学软件Gaussian中的B3LYP/6-311G**方法计算出α、E_LUMO-E_HOMO这2个描述符；采用Williams图法计算得到其h_i值为0.109<h*(警戒值)＝0.25，标准残差(SE)＝1.633<3，说明此化合物在本发明具体实施方式构建的QSAR模型应用域内。

代入构建的QSAR模型中，2-氯酚的logK_SiO/A实验测定值为4.25，基于QSAR 模型预测步骤如下：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×85.194–0.244×5.254＝3.74

误差仅为0.51，与实验值非常相符。

实施例4

甲苯：首先在PubChem上查得甲苯的分子结构信息，然后利用量子化学软件Gaussian中的B3LYP/6-311G**方法计算出α、E_LUMO-E_HOMO这2个描述符；采用Williams图法计算得到其h_i值为0.047<h*(警戒值)＝0.25，标准残差(SE) ＝-0.288>-3，说明此化合物在本发明具体实施方式构建的QSAR模型应用域内。

代入构建的QSAR模型中，甲苯的logK_SiO/A实验测定值为3.03，基于QSAR 模型预测步骤如下：

logK_SiO/A＝2.888+0.025×72.387–0.244×6.445＝3.12

误差仅为0.09，与实验值非常相符。

Claims

1.一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）选择来自于同一实验室使用相同方法测定的不同化合物的logK _SiO/A值，得到logK _SiO/A值数据集；所述logK _SiO/A值数据集共选自48个中性化合物的logK _SiO/A值；

（2）根据不同化合物在硅油和空气相之间分配机理的分析，选择相应的20个分子结构描述符分别表征分子的体积、电荷分布、氢键作用、色散力、热力学、分子形状和电子信息，共包括14个量子化学描述符以及6个分子构成描述符，用于模型的构建；所述14个量子化学描述符为：偶极矩μ、平均分子极化率α、摩尔体积V_m、分子所带最正电荷q⁺、分子所带最负电荷q^-、最高占据轨道能E _HOMO、最低未占据轨道能E _LUMO、LUMO-HOMO能差E _LUMO–E _HOMO、零点校正能ZPE、内能的热校正E ^θ _th、标准焓H ^θ、标准熵S ^θ、标准吉布斯自由能G ^θ、标准恒容热容C ^θ _v；所述6个分子构成描述符为：摩尔质量M、不饱和度DBE、碳原子数#C、氢原子数#H、氧原子数#O和卤素原子数#X

（3）使用Gaussian软件DFT方法中的B3LYP泛函算法，采用6-311G**基组对不同化合物的分子结构进行优化，并计算14个量子化学描述符；

（4）将步骤（1）得到的logK _SiO/A值数据集按数值大小随机抽取1/4作为验证集数据，其余为训练集数据，训练集用来构建预测模型，验证集用来验证模型的预测能力；

（5）采用SPSS 22.0软件执行模型的QSAR分析，依次包括相关性分析、主成分分析、逐步多元线性回归和模型验证，得到最优模型为：

logK _SiO/A = 2.888 + 0.025 × α – 0.244 ×(E _LUMO–E _HOMO)

其中，logK _SiO/A表示硅油-空气分配系数，α表示平均分子极化率，(E _LUMO–E _HOMO)表示最低未占据分子轨道与最高占据分子轨道的能差；

（6）将验证集数据代入步骤（5）获得的最优模型中，得到预测值，然后根据外部预测能力评价系数Q² _ext的值判定外部预测能力的好坏。

2.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述logK _SiO/A值数据集的数值范围为0.086~3.319，跨越3.2个数量级。

3.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，步骤（4）中，所有官能团化合物都包含在训练集和验证集中，使logK _SiO/A值数据集具有代表性。

4.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，步骤（5）中，使用相关系数的平方R²和均方根误差RMSE作为统计学指标表征模型的拟合性能。

5.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，步骤（5）中，使用交叉验证系数Q² _LOO和Bootstrapping验证系数Q² _BOOT评价模型的稳健性。

6.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，步骤（6）中，当Q² _ext大于0.7时，则建立的模型具有良好的外部预测能力，且Q² _ext越大，外部预测能力越好。

7.根据权利要求1所述的一种通过构建定量构效关系模型预测疏水性化合物的硅油-空气分配系数的方法，其特征在于，构建的定量构效关系模型适用预测的疏水性化合物包括烷烃、醇、芳烃、氯化物、酮、酯类、醚类、环烷烃、环酮、四氢呋喃、硫化氢或二氧化碳气体。