CN101673321A - 基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数快速预测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数快速预测方法，属于面向环境风险评价的定量结构/活性关系(QSAR)技术领域。其特征是采用原子中心碎片表征化合物的分子结构，并通过逐步回归和偏最小二乘回归筛选原子中心碎片组合，构建了预测K_OA的基团贡献模型。所构建的K_OA基团贡献模型，经内部验证和外部验证证实了其稳健性和预测能力，并基于范围、距离方法、概率密度法表征了基团贡献模型的应用域，明确了模型的应用范围，保证了预测准确度。本发明的效果和益处是能够快速预测大通量化合物的K_OA，且获得K_OA的成本低廉，有助于大批量K_OA数据的获取，对于化学品的环境监管和风险评价具有重要意义。

Description

基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数快速预测方法

技术领域

本发明属于面向环境风险评价的定量结构/活性关系(QSAR)技术领域，涉及正辛醇/空气分配系数的快速预测方法。

背景技术

正辛醇/空气分配系数(K_OA)是表征污染物在环境有机相与空气相之间的分行为以及评估污染物的长距离迁移能力和生物蓄积作用的关键参数。K_OA被定义为：在一定温度下，达到分配平衡时，化合物在正辛醇相和空气相中的浓度之比。众多研究表明，K_OA可以用于表征污染物在大气与大气颗粒物、大气与土壤、大气与陆生植物、室内空气与灰尘、大气与人体血液、甚至大气与皮肤之间的分配行为。近期研究表明K_OA对于评价污染物在陆生生物中的富集作用具有重要意义，例如：一些中等疏水性物质(正辛醇/水分配系数(K_OW)介于10²～10⁶之间)不能在水生食物链中被生物放大，但由于其K_OA较大(K_OA＞10⁶)，可以在陆生生物的食物链中被生物放大。因此，准确的K_OA数据对于污染物的环境暴露评价具有重要作用。

K_OA的实验测定方法需要很长的平衡时间、特定的仪器设备、昂贵的标准品和严格的控制条件，费时费力。而且部分化合物尚缺乏高纯度的标准品，无法通过实验测定其K_OA值。因此，仅通过实验测定方法难以满足化学品的环境风险评价对K_OA数据的需要。人类目前日常使用的合成有机化学品已达8万种之多，并且这个数字正以每年500～1000种的速度增加着。至今只有300余种化合物具有K_OA值，仍有大量的化合物缺乏K_OA数据。

目前已有通过正辛醇/水分配系数(K_OW)和空气/水分配系数K_AW)估算K_OA的方法“Chemosphere，2005，61(5)：640-644”。但是该估算方法不确定性较大，主要原因在于K_OW是物质在水饱和的正辛醇相和正辛醇饱和的水相之间的分配系数，而K_AW表征纯水相和空气相之间的分配行为，基于K_OA＝K_OW/K_AW关系式估算K_OA必然会带来系统误差。其次，K_OW和K_AW的实验数据也非常缺乏，对于K_OW和K_AW未知的化合物，采用该方法估算具有一定困难。虽然已有K_OW和K_AW的理论预测方法，但是采用理论估算的K_OW和K_AW，K_OA的预测不确定性可能还会变大。因此，直接从化合物的分子结构入手，构建K_OA理论预测模型具有尤为明显的优势。

定量结构-活性关系(QSAR)方法可以用于K_OA的预测。在环境科学领域，QSAR是指关联有机污染物的分子结构与其理化性质、环境行为和毒理学参数(统称为活性)的定量预测模型，该方法有助于大幅度降低实验测试费用，尤其有助于我国化学品企业应对欧盟REACH法规(化学品注册、评估、许可和限制法规)。根据经济合作与发展组织(OECD)提出的QSAR模型发展和使用导则，只有符合一定条件的QSAR模型，才能应用到化学品的风险评价以及优先控制等管理工作。也就是说预测模型应具有明确的算法，并表征了模型的应用域，对模型的拟合度、稳健性和预测能力进行了评价，最好还能够进行机理解释。

显然，面向环境风险评价需求的K_OA定量预测模型，应该符合OECD)提出的QSAR模型发展和使用导则。至今，基于QSAR的方法，已发展了少许K_OA的定量预测模型，但这些模型在实用性、应用域和预测能力的表征等方面仍存在一些问题。例如：分子结构、环境温度与性质之间的定量关系(QRSETP)模型(Environmental Toxicology and Chemistry，2004，23(10)：2309-2317)和碎片常数模型(Journal of Physical and Chemical Reference Data，2006，35(3)：1365-1384)可用于多种类的卤代芳烃化合物的K_OA预测，但是这两种模型的应用域仍偏小(例如不能用于脂肪烃和卤代脂肪烃的预测)，需要进一步扩大模型的应用域。文献检索结果表明：对于宽范围有机污染物，基于分子结构建立的K_OA快速预测法还未见报道。

建立实用性强且算法简单的K_OA基团贡献模型，并对其稳健性和预测能力进行评价，在此基础上对模型的应用域进行表征，明确其应用范围，对于有机化学品的环境风险评价和监管工作具有实际意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是建立一种快速、简便、低廉、应用范围广的预测K_OA的方法。

本发明，首先判断是否属于基团贡献模型的应用域内化合物，如果结果为域外化合物，则不能进行预测，反则画出化合物的分子结构保存为MOL格式；其次，计算ACF；最后利用基团贡献模型(公式1)和表1中列出的23个基团贡献值，计算未知化合物的logK_OA值。具体步骤如下：

(1)从文献中收集272个多种类有机化合物的logK_OA值，并采用原子中心碎片(ACF)用于表征化学物质的分子结构特征。272个化合物包含多氯代二苯并二噁英、多氯代二苯并呋喃、多氯联苯、多溴代联苯醚、多氯代萘、氯苯、有机氯杀虫剂、多环芳烃、羟基烷基硝酸盐、多氟代磺胺药物、磺胺乙醇、端醇、卤代烷烃、卤代烯烃、醚、醇、酸、脂。计算ACF。

(2)采用逐步回归和PLS回归筛选ACF组合，从而构建预测K_OA的基团贡献模型。本发明先采用逐步回归筛选描述符，之后这些初步筛选出的变量作为PLS的输入变量，通过交叉验证的PLS程序去除对因变量无显著意义的描述符。具体步骤如下：

第一步，采用逐步回归方法初步筛选变量。在多元线性回归(MLR)模型中，预测变量间的多重共线性将导致错误的参数估计，本发明基于方差膨胀因子(VIF)评价了输入变量间的多重共线性。VIF值均小于10时，被认为变量间不存在严重的多重共线性。

第二步，多余的变量可能导致模型性能的降低，因此基于交叉验证的PLS程序进一步筛选描述符，最终得到最优模型。本研究采用Simca(Version 6.0，Umertri AB&Erisoft AB)软件完成PLS回归，把样本点分成7组进行Leave-group-out交叉验证，从而确定PLS成分数目。

基于PLS回归，筛选变量的过程如下：先建立包含所有变量的PLS模型，然后将VIP小于1的变量分别去除一次，得到一系列新的方程，选择其中Q_cum ²值最大的模型，若有几个方程的Q_cum ²值相等，则比较变量投影重要性指标(VIP)，选择删除了VIP值相对较小的模型。依此原则，重复上述变量删除过程，直到模型中只存在VIP值大于1的变量为止。

最后，综合评价交叉验证的Q_cum ²，偏最小二乘的主成分个数(A)，变量的个数(K)，实测值与拟合值之间的相关系数(R)，显著性水平(p)和均方根误差(RMSE)，选择最优的PLS模型。

(3)logK_OA的基团贡献模型是以碎片出现的次数为自变量，logK_OA为因变量建立的多元回归模型。模型的表达式如下：

${\log K}_{\mathrm{OA}}=C_0+\underset{i=1}{\overset{a}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i{f}_i---\left(1\right)$

其中，n_i为i碎片在分子结构中出现的次数；f_i为基团贡献值；C₀为回归常数，即当某分子结构中不存在模型定义的碎片时，该分子logK_OA的理论外推值。本发明的K_OA基团贡献模型的基团贡献值如表1所示。

表1logK_OA预测模型的基团贡献值

其中，C¹，C²，C³，C⁴：分别表示连有1，2，3，4个杂原子的碳。“R”表示通过C原子连接的任意一个基团；“X”表示带负电子的原子(O，N，S，P，Se，卤原子)；“Al”和“Ar”分别表示脂肪族和芳香族；“..”表示芳环上的单键，例如在吡咯分子中的C-N。

(4)经内部验证和外部验证证实K_OA基团贡献模型的稳健性和预测能力。将初始训练集中的272个数据点平均分成5个子集，然后每次去除1个子集，采用剩下的数据点作为训练集重新建模并验证被去除的子集，计算5次最终得到交叉验证系数Q_cv ²来表征模型的稳定性和预测能力。交叉验证系数Q_CV ²为0.954，表明该基团贡献模型具有较高的稳健性。另外，本发明采用未参与建模的79个外部数据评价模型的预测能力。

(5)采用AMBIT Discovery(v0.04)软件，基于描述符范围法、预测变量(logK_OA)的范围法、欧式距离法、城市街区距离法、概率密度法等分别表征基团贡献模型的应用域。最后通过基于5种方法的应用域交集，表征基团贡献模型的综合应用域。

表1为采用不同方法的应用域表征结果。基于通过以上5种应用域表征方法获得的应用域取交集，得到综合应用域，即预测模型最严格的应用范围。基于综合应用域：外部验证集中57个化合物被判断为基团贡献模型的域内化合物，其预测RMSE为0.66；22个化合物被判断为基团贡献模型的域外化合物，其预测RMSE为1.57。

表2采用不同方法的应用域表征结果

本发明的效果和益处是：

(1)分子结构的碎片划分简单，对于大批量化合物也可快速进行碎片划分，可用于宽范围、多种类有机污染物的K_OA预测，成本低廉、简便而快速；

(2)该发明涉及K_OA预测方法的建立和验证，严格依照经济合作与发展组织(OECD)规定的QSAR模型发展和使用的导则，经内部验证和外部验证确认了模型的稳定性和预测能力，并通过应用域的表征明确了应用范围，从而保证了预测准确度。

附图说明

附图1是训练集化合物的logK_OA实测值与碎片常数法预测值的比较图，训练集化合物为272个。

附图2是验证集化合物的logK_OA实测值与碎片常数法预测值的比较图，应用域内化合物为57个。

具体实施方式

以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施例。

本发明的实施例，用ChemOffice 6.0软件画出分子结构，并保存为MOL格式，然后采用Dragon软件计算ACF。

实施例1

苯甲醚(25℃)的logK_OA实验测定值为4.01。利用基团贡献法的预测步骤如下：logK_OA＝0.877+1×C005+1×C026+8×H047

      ＝0.877+1×(-0.032)+1×1.214+8×0.351

      ＝4.87

实施例2

乙酸正戊酯(25℃)的logK_OA实验测定值为4.12。利用基团贡献法的预测步骤如下：

logK_OA＝0.877+3×C002+1×C040+2×H047+3×H051+1×O058+1×O060

      ＝0.877+3×0.394+1×1.131+2×0.351+3×(-0.150)+1×1.461+1×(-0.742)

      ＝4.16

实施例3

1，2，4，7-四氯萘(25℃)的logK_OA实验测定值为8.13。利用基团贡献法的预测步骤如下：logK_OA＝0.877+2×C025+4×C026+4×H047+4×Cl089

            ＝0.877+2×0.785+4×1.214+4×0.351+4×(-0.146)

            ＝8.12

实施例4

2，2′，4，4′-四溴联苯醚(25℃)的logK_OA实验测定值为10.53。利用基团贡献法的预测步骤如下：

logK_OA＝0.877+6×C026+6×H047

      ＝0.877+6×1.214+6×0.351

      ＝10.27

实施例5

2，3，7，8-四氯代二苯并二噁英(25℃)的logK_OA实验测定值为10.02。利用基团贡献法的预测步骤如下：

logK_OA＝0.877+2×C025+4×C026+2×C028+4×H047+4×Cl089

      ＝0.877+2×0.785+4×1.214+2×0.802+4×0.351+4×(-0.146)

      ＝9.73

Claims (3)

1、一种基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数快速预测方法，首先判断是否属于基团贡献模型的应用域内化合物，如果结果为域外化合物，则不能进行预测，反则画出化合物的分子结构保存为MOL格式；其次计算原子中心碎片(ACF)；最后利用基团贡献模型和列出的23个基团贡献值，计算未知化合物的正辛醇/空气分配系数(K_OA)值；其特征在于如下具体步骤：

(1)从文献中收集272个多种类有机化合物的logK_OA值，并采用ACF用于表征化合物的分子结构特征；

(2)采用逐步回归和PLS回归筛选ACF，从而构建预测K_OA的基团贡献模型；

第一步，采用逐步回归方法初步筛选ACF；

第二步，基于逐步回归初步筛选的ACF，采用Simca(Version 6.0)软件完成变量的进一步筛选和PLS回归；基于PLS回归，筛选变量的过程如下：先建立包含所有变量的PLS模型，然后将VIP小于1的变量分别去除一次，得到一系列新的方程，选择其中Q_cum ²值最大的模型，若有几个方程的Q_cum ²值相等，则比较变量投影重要性指标(VIP)，选择删除了VIP值相对较小的模型；依此原则，重复上述变量删除过程，直到模型中只存在VIP值大于1的变量为止；

最后，综合评价交叉验证的Q_cum ²，偏最小二乘的主成分个数(A)，变量的个数(K)，实测值与拟合值之间的相关系数(R)，显著性水平(p)和均方根误差(RMSE)，选择最优的PLS模型；

(3)logK_OA的基团贡献模型是以碎片出现的次数为自变量，logK_OA为因变量建立的多元回归模型；模型的表达式如下：

$\log K_{\mathrm{OA}}=C_0+\underset{i=1}{\overset{a}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i{f}_i---\left(1\right)$

其中，n_i为i碎片在分子结构中出现的次数；f_i为基团贡献值；C₀为回归常数，即当某分子结构中不存在模型定义的碎片时，该化合物logK_OA的理论外推值；本发明的K_OA基团贡献模型的基团贡献值如表1所示；

表1logK_OA预测模型的基团贡献值

其中，C¹，C²，C³，C⁴：分别表示连有1，2，3，4个杂原子的碳；“R”表示通过C原子连接的任意一个基团；“X”表示带负电子的原子(O，N，S，P，Se，卤原子)；“Al”和“Ar”分别表示脂肪族和芳香族；“..”表示芳环上的单键，例如在吡咯分子中的C-N；

(4)内部验证通过将初始训练集中的272个数据点平均分成5个子集，然后每次去除1个子集，采用剩下的数据点作为训练集重新建模，并验证被去除的子集，计算5次最终得到交叉验证系数Q_cv ²用于表征模型的稳定性和预测能力；另外，本发明还通过所构建的基团贡献模型预测未参与建模的79个外部验证集化合物的logK_OA，评价模型的预测能力；

(5)分别基于描述符范围法、预测变量(logK_OA)的范围法、欧式距离法、城市街区距离法、概率密度法表征基团贡献模型的应用域；最后通过基于5种方法的应用域交集，表征基团贡献模型的综合应用域。

2、根据权利要求1所述的一种基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数(K_OA)快速预测方法，其特征还在于：所述272个化合物包含多氯代二苯并二噁英、多氯代二苯并呋喃、多氯联苯、多溴代联苯醚、多氯代萘、氯苯、有机氯杀虫剂、多环芳烃、羟基烷基硝酸盐、多氟代磺胺药物、磺胺乙醇、端醇、卤代烷烃、卤代烯烃、醚、醇、酸、脂。

3、根据权利要求1或2所述的一种基于分子结构的有机污染物正辛醇/空气分配系数(K_OA)快速预测方法，其特征还在于：用ChemOffice6.0软件画分子结构，保存为MOL格式；然后采用Dragon软件，以MOL格式为输入结构，计算ACF。

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