CN103330701A - 烷基芳基酮的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种烷基芳基酮的用途，即式Ⅰ所示化合物或其在药学可接受的盐在制备预防或/和治疗肥胖病的药物中的应用；
式Ⅰ中，R1～R5分别独立选自：氢，羟基或C1～C3烷氧基中一种；A为二价的C4～C5直链或支链烃基；R6为苯基，取代苯基，5～6元含氮杂芳基或取代的5～6元含氮杂芳基；其中，所述取代苯基或取代的5～6元含氮杂芳基的取代基选自：羧基，酰胺基，磺酸基，C1～C3烷基，C1～C3烷氧基或羟基中一种或二种以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种烷基芳基酮的用途，具体地说，涉及一种1-取代苯基烷基-1-酮类化合物的用途。
技术背景
金边瑞香（Daphne odora Thunb.var.marginata）系瑞香科瑞香属植物，是我国传统名花，也是世界名花，以其色、香、姿、韵四绝著称于世。金边瑞香含瑞香甙，它的根、茎、叶、花均可入药，性甘无毒，有清热解毒、消炎止痛、活血祛瘀、散结之功效，已列入《中药大辞典》汇辑。
张卫东等人报道了从金边瑞香氯仿萃取物中分离得到一种1,5-二苯基戊酮类化合物，主要含Daphnenone（瑞香烯酮）和Daphneone。活性测试表明：Daphnenone对五种人类肿瘤细胞（K562，A549，MCF-7，LOVO和HepG2）具有显著的毒化作用（Zhang W.;Zhang W.D.,et.al.,Two new chemical constituents from daphne odora Thunb.Var.marginata[J].Nat.Prod.Res.,2006,14:1290-1294.）。
发明内容
目前，治疗肥胖病的药物的筛选，通常通过FXR受体的活性来体现。本发明的发明人通过筛选，发现现有1-取代苯基烷基-1-酮类化合物除了已报道的用途外，还具有新的用途。因此，本发明的目的在于，揭示1-取代苯基烷基-1-酮类化合物的新用途。
本发明所述的1-取代苯基烷基-1-酮类化合物为式Ⅰ所示化合物或其在药学可接受的盐：
式Ⅰ中，R1～R5分别独立选自：氢（H），羟基（-OH）或C1～C3烷氧基中一种；A为二价的C4～C5直链或支链烃基；R6为苯基，取代苯基，5～6元含氮杂芳基或取代的5～6元含氮杂芳基；
其中，所述取代苯基或取代的5～6元含氮杂芳基的取代基选自：羧基（HOOC-），酰胺基（H2NOC-），磺酸基（HO3S-），C1～C3烷基，C1～C3烷氧基或羟基（-OH）中一种或二种以上（含二种）。
本发明所揭示的式Ⅰ所示化合物或其在药学可接受的盐的新用途是：式Ⅰ所示化合物或其在药学可接受的盐在制备预防或/和治疗肥胖病的药物中的应用。
在本发明一个优选的技术方案中，R1～R5分别独立选自：氢（H），羟基（-OH）或甲氧基中一种；
更优选的技术方案是：R1～R5分别独立选自：氢（H）或羟基（-OH）中一种，且R1～R5中至少有一个为羟基（-OH）。
在本发明另一个优选的技术方案中，A为二价的C4～C5直链或支链的烷基或C4～C5直链或支链的链烯基；
更优选的A是：
（其中曲线标记处为取代位置，下同）。
在本发明又一个优选的技术方案中，R6为苯基，取代苯基，5～6元含氮杂芳基或取代的5～6元含氮杂芳基；
其中，所述取代苯基或取代的5～6元含氮杂芳基的取代基选自：羧基（HOOC-），酰胺基（H2NOC-），磺酸基（HO3S-），甲基，甲氧基或羟基（-OH）中一种或二种以上（含二种）。
更优选的技术方案是：R6为苯基，取代苯基，咪唑基，吡啶基，甲氧基取代的吡啶基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：羧基（HOOC-），酰胺基（H2NOC-），磺酸基（HO3S-），甲基，甲氧基或羟基（-OH）中一种或二种以上（含二种）。
更进一步优选的技术方案是：R6为下列基团中一种：
具体实施方式
式Ⅰ所述化合物为已知化合物，其可以由天然产物中提取（参见Natural Product ResearchVol20，No.14，1290-1294，2006），或通过化学合成获得。
所述的化学合成可包括如下步骤：
（1）在路易斯酸催化剂存在条件下，由式Ⅱ所示化合物与氯乙酰氯经傅-克酰化反应得到式Ⅲ所示化合物的步骤；
（2）由式Ⅲ所示化合物与三苯基磷反应，得到式Ⅳ所示化合物的步骤；
（3）由式Ⅳ所示化合物制备式Ⅴ所示化合物的步骤；
（4）由式Ⅴ所示化合物与相应的醛类化合物经Wittig缩合反应（或还包括加氢还原和/或脱甲醚步骤），得到目标物（式Ⅰ所述化合物）。
下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明的内容，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下面实施例中，所用试剂均为市售品，所涉及的柱层析硅胶均为青岛海洋化工厂生产的100-200目的硅胶。
实施例1
（1）4-羟基-α-氯代苯乙酮（式Ⅲ-1所示化合物，简记为化合物Ⅲ-1，下同）的制备
苯酚（4.7g，50mmol）溶于二氯乙烷（50mL），冰浴冷却，加入无水氯化铝（13.4g，115mmol），加热到70℃，滴入氯乙酰氯（6.2g，55mmol）、于70℃下搅拌5小时，冷却后倒入冰水中（50mL），用30%稀硫酸酸化，乙酸乙酯萃取（150mL），有机层干燥后浓缩，硅胶柱柱层析，石油醚/乙酸乙酯（3:1）洗脱，得两个产物化合物，其中化合物Ⅲ-11.9克（白色固体），收率22%；化合物Ⅲ-22.5克，收率29%（白色固体）。
（2）4-羟基-α-氯代苯乙酮三苯基季磷盐（化合物Ⅳ-1）
4-羟基α-氯代苯乙酮（1.8g，10.5mmol）和三苯基膦（2.77g，10.5mmol）在20毫升四氢呋喃中回流24小时，加入石油醚（50mL），析出固体，抽滤，滤饼自然干燥得3.5克白色固体（化合物Ⅳ-1），产率98%。季磷盐可直接用于下一步反应。
MS（ESI）:Calcd for:C26H22O2P[M-Cl]+:397.1;found:397.1.
（3）4-羟基-α-氯代苯乙酮三苯基磷叶立德（化合物Ⅴ-1）的制备：
将化合物Ⅳ-1（7.0g，16.2mmol）和二氯甲烷（50mL）置于500毫升圆底烧瓶中，冰浴下，向其中滴加40%NaOH水溶液（3.0mL，22.2mmol），室温搅拌1小时，分出有机相，水相用二氯甲烷（3×30mL）萃取，合并有机相后水洗（3×30mL），有机相干燥、浓缩后得黄色固体4.9克（化合物Ⅴ-1），产率77%。
MS（ESI）:Calcd for:C26H22O2P[M+H]+:397.1;found:397.1。
实施例2
2,4-二甲氧基-α-氯代苯乙酮磷叶立德（化合物Ⅴ-2）
除以间二甲氧基苯替换实施例1中苯酚外，其它条件与实施例1相仿，得到化合物Ⅴ-2，三步总产率21%。
MS（ESI）:C28H26O3P[M+H]+:Calcd for:441.1;found:441.1。
实施例3
2,5-二甲氧基-α-氯代苯乙酮磷叶立德（化合物Ⅴ-3）
除以对二甲氧基苯替换实施例1中苯酚外，其它条件与实施例1相仿，得到化合物Ⅴ-3，三步总产率17%。
MS（ESI）:Calcd for:C28H26O3P[M+H]+:441.1;found:441.1.
实施例4
2-羟基-α-氯代苯乙酮磷叶立德（化合物Ⅴ-4）
除以施例1中步骤（1）中分离出的化合物Ⅲ-2替代化合物Ⅲ-1外，其它条件与实施例1相仿，得到化合物Ⅴ-4，三步总产率15%。MS（ESI）:Calcd for:C28H26O3P[M+H]+:441.1;found:441.1.
实施例5
（E）-1-（4-羟基苯基）-5-苯戊-2-烯-1-酮（Ⅰ-1）
Ⅴ-1（3.1g，7.8mmol）、苯丙醛（0.673g，5.0mmol）、溶于二氯乙烷（30mL），反应于回流下搅拌24小时，反应液浓缩后柱层析，石油醚/乙酸乙酯（3:1）洗脱得白色晶体1.0克（化合物Ⅰ-1），收率80%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.35（s,1H）,7.86（d,J=8.6Hz,2H）,7.29（m,4H）,7.20（t,J=7.0Hz,1H）,7.09（d,J=15.3Hz,1H）,6.92（t,J=6.8Hz,1H）,6.87（d,J=6.8Hz,2H）,2.82（t,J=7.6Hz,2H）,2.61（m,2H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ187.3,162.0,146.7,141.0,130.9,128.7,128.3,128.3,125.9.,125.8,115.3,33.5,33.7.
MS（ESI）:Calcd for:C17H17O2[M+H]+:253.1;found:253.1.
实施例6
1-（4-羟基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-2）
将化合物Ⅰ-1（1.0g，4.0mmol）溶于乙醇（20mL）置于100毫升圆底烧瓶中，再加入雷尼镍（1g），在室温及常压氢化反应12小时，抽滤，除去雷尼镍，滤液经减压浓缩、硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯（3:1）洗脱，得白色粉末0.95克（化合物Ⅰ-2），产率95%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.28（s,1H）,7.84-7.82（d,J=8.4,2H）,7.29-7.25（m,2H）,7.20-7.14（m,3H）,6.85-6.83（d,J=8.4Hz,2H）,2.93-2.92（m,2H）,2.61-2.59（m,2H）,1.61（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ198.5,162.4,142.6,130.9,128.9,128.7,128.7,126.1,115.6,37.6,35.5,31.0,24.3.
MS（ESI）:Calcd for:C17H19O2[M+H]+:255.1;found:255.1.
实施例7
（E）-1-（4-羟基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）戊-2-烯-1-酮（Ⅰ-3）
除以对甲氧基苯丙醛替换实施例5中苯丙醛外，按实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-3（白色晶体），产率67%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.91（d,J=8.8Hz,2H）,7.20（t,J=7.0Hz,1H）,7.11（d,J=8.6Hz,2H）,7.01（t,J=6.8Hz,1H）,6.92（d,J=8.7Hz,2H）,6.84（d,J=8.6Hz,2H）,6.62（d,J=6.8Hz,1H）,3.80（s,3H）,2.96（t,J=7.2Hz,2H）,2.62（t,J=7.5Hz,2H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ187.3,162.0,146.7,145.4,142.1,141.0,130.9,128.7,125.9.,125.8,115.3,56.4,33.5,33.7.
MS（ESI）:Calcd for:C18H19O3[M+H]+:283.1;found:283.1.
实施例8
（2E,4E）-1-（2,4-二甲氧基苯基）-5-苯戊-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-4）
除以肉桂醛替换实施例5中苯丙醛并以化合物Ⅴ-2替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-4（黄色固体），产率55%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.76（d,J=8.6Hz,1H）,7.55-7.46（m,3H）,7.35（m,3H）,7.10（d,J=15.0Hz,1H）,7.03-6.93（m,2H）,6.58（dd,J=8.6,2.2Hz,1H）,6.51（d,J=2.1Hz,1H）,,3.91（s,3H）,3.88（s,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ190.3,164.1,160.3,142.3,140.5,136.3,132.8,130.6,128.9,128.8,127.4,127.1,122.1,105.2,98.5,55.6,55.5.
MS（ESI）:Calcd for:C19H19O3[M+H]+:295.1;found:295.1.
实施例9
（2E,4E）-1-（2,5-二甲氧基苯基）-5-苯戊-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-5）
除以肉桂醛替换实施例5中苯丙醛并以化合物Ⅴ-3替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-5（黄色油状液），产率74%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.54–7.42（m,3H）,7.42–7.30（m,3H）,7.19（d,J=3.1Hz,1H）,7.07–6.91（m,5H）,3.88（s,3H）,3.81（d,J=14.0Hz,3H）。
13C NMR（100MHz,CDCl3）187.6,148.8,147.7,138.8,136.5,131.4,125.6,124.9,124.3,124.1,122.5,114.2,109.7,108.5,51.6,51.0。
MS（ESI）:Calcd for:C19H19O3[M+H]+:295.1;found:295.1.
实施例10
（2E,4E）-1-（2,4-二甲氧基苯基）-5-对甲基苯戊-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-6）
除以对甲基肉桂醛替换实施例5中苯丙醛并以化合物Ⅴ-2替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-6（黄色固体），产率77%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.75（d,J=8.6Hz,1H）,7.50（ddd,J=15.0,8.2,2.1Hz,1H）,7.41（d,J=8.1Hz,2H）,7.19（d,J=7.9Hz,2H）,7.06（d,J=15.0Hz,1H）,6.99-6.91（m,2H）,6.58（dd,J=8.6,2.2Hz,1H）,6.51（d,J=2.2Hz,1H）,3.92（s,3H）,3.89（s,3H）,2.39（s,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ190.5,164.0,160.3,142.7,140.7,139.1,133.6,132.8,130.1,129.5,127.1,126.5,122.2,105.1,98.6,55.6,55.5,21.4.
MS（ESI）:Calcd for:C20H21O3[M+H]+:309.1;found:309.1.
实施例11
（2E,4E）-1-（2,4-二甲氧基苯基）-5-对甲基苯己-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-7）
除以（E）-3-苯基丁-2-烯醛替换实施例5中苯丙醛并以化合物Ⅴ-2替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-7（黄色油状液），产率51%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.85（dd,J=14.8,11.8Hz,1H）,7.77（d,J=8.6Hz,1H）,7.46（d,J=8.2Hz,2H）,7.20（d,J=7.9Hz,2H）,7.08（d,J=14.8Hz,1H）,6.72（d,J=11.8Hz,1H）,6.62–6.55（m,1H）,6.51（t,J=3.5Hz,1H）,3.91（s,3H）,3.89（d,J=2.0Hz,3H）,2.39（s,3H）,2.34（d,J=0.8Hz,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ190.6,164.0,160.2,145.7,139.3,138.6,138.3,132.8,130.2,129.1,125.8,125.1,122.4,105.0,98.6,55.6,55.5,21.2,16.5.
MS（ESI）:Calcd for:C21H23O3[M+H]+:323.2;found:323.2.
实施例12
（2E,4E）-1-（2,5-二甲氧基苯基）-5-对甲基苯己-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-8）
除以（E）-3-苯基丁-2-烯醛替换实施例5中苯丙醛并以化合物Ⅴ-3替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-8（黄色油状液），产率21%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.82（dd,J=14.9,11.8Hz,1H）,7.50–7.39（m,2H）,7.24–7.17（m,3H）,7.07–6.91（m,3H）,6.72（d,J=11.8Hz,1H）,3.88（s,3H）,3.84（s,3H）,2.40（s,3H）,2.33（d,J=0.8Hz,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ192.5,153.5,152.5,146.5,139.7,139.1,138.5,129.9,129.9,129.2,125.8,125.0,118.9,114.4,113.3,56.4,55.8,21.2,16.6.
MS（ESI）:Calcd for:C21H23O3[M+H]+:323.2;found:323.2.
实施例13
4-（（1E,3E）-5-（4-羟基苯基）-5-氧代戊-1,3-二烯基）苯甲酸（Ⅰ-9）
除以（E）-4-（3-氧代丙-1-烯基）苯甲酸替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-9（黄色固体），产率45%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ11.4（brs,1H）,8.01-7.92（m,4H）,7.54–7.52（d,J=8.2Hz,2H）,7.48-7.46（m,1H）,7.19（d,J=7.9Hz,1H）,7.06（d,J=11.0Hz,1H）,6.99-6.99（m,1H）,6.85-6.83（d,J=8.4Hz,2H）,6.58（s,1H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ190.5,171.7,164.0,144.3,142.7,140.7,135.1,132.8,130.1,129.1,126.5,122.2,123.1,112.6.
MS（ESI）:Calcd for:C18H13O4[M-H]-:293.1;found:293.1.
实施例14
4-（（1E,3E）-5-（4-羟基苯基）-5-氧代戊-1,3-二烯基）苯甲酰胺（Ⅰ-10）
除以（E）-4-（3-氧代丙-1-烯基）苯甲酰胺替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-10（黄色固体），产率67%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ10.6（brs,2H）,7.99-7.90（m,4H）,7.46–7.44（d,J=8.2Hz,2H）,7.45-7.43（m,1H）,7.21（d,J=8.2Hz,1H）,7.10（d,J=12.1Hz,1H）,7.03-7.02（m,1H）,6.82-6.80（d,J=8.4Hz,2H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ191.3,173.3,163.0,143.3,141.5,140.4,135.2,132.4,131.1,126.9,126.5,126.2,121.1,115.3.
MS（ESI）:Calcd for:C18H16NO3[M+H]+:294.1;found:294.1.
实施例15
4-（（1E,3E）-5-（4-羟基苯基）-5-氧代戊-1,3-二烯基）苯磺酸（Ⅰ-11）
除以（E）-4-（3-氧代丙-1-烯基）苯磺酸替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-11（黄色半固体），产率52%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.84-7.78（m,6H）,7.33（dd,J=8.2,2.0Hz,1H）,7.26（d,J=12.0Hz,1H）,7.05-7.03（dd,J=8.2,2.0Hz,1H）,6.85-6.83（d,J=8.4Hz,2H）,6.74（m,1H）,6.50（s,1H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ192.2,166.2,157.3,144.5,143.4,137.2,135.4,132.1,129.9,127.5,125.5,122.2,115.1.
MS（ESI）:Calcd for:C17H13SO5[M-H]-:329.1;found:329.1.
实施例16
（2E,4E）-1-（2,5-二羟基苯基）-5-苯戊烷-2,4-烯-1-酮（Ⅰ-12）和（2E,4E）-1-（2-羟基-5-甲氧基苯）-5-苯戊烷-2,4-烯-1-酮（Ⅰ-13）
氮气下，化合物Ⅰ-5（0.5g,1.7mmol）溶于二氯甲烷（10mL），冷却到-78℃，将三溴化硼（2.1g,8.5mmol）溶于溶于二氯甲烷（10mL）中，并于-78℃下缓慢滴加到反应液中，-78℃反应1小时，加水（20mL）淬灭，二氯甲烷（50mL）萃取，干燥有机相并浓缩，粗产物经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯（1:1）洗脱，得化合物Ⅰ-12和Ⅰ-13。
化合物Ⅰ-12，红色固体，产率55%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ11.72（s,1H）,9.23（s,1H）,7.61（dd,J=6.4,8.4Hz,3H）,7.41（m,4H）,7.30（m,3H）,7.03（dd,J=8.8,2.9Hz,1H）,6.85（d,J=8.8Hz,1H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ193.3,154.9,149.9,145.3,142.8,136.4,129.8,129.4,127.8,127.7,125.8,124.7,121.4,118.9,114.8.
MS（ESI）:Calcd for:C17H15O3[M+H]+:267.1;found:267.1.
化合物Ⅰ-13，红色固体，产率26%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.50（s,1H）,7.75（ddd,J=14.7,6.6,3.7Hz,1H）,7.58-7.52（m,2H）,7.45-7.36（m,3H）,7.30（t,J=4.6Hz,1H）,7.24-7.13（m,2H）,7.12-7.08（m,2H）,6.99（d,J=9.0Hz,1H）,3.86（s,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ194.3,154.4,149.4,144.3,141.8,137.4,129.4,129.1,127.3,127.2,125.4,124.7,121.3,118.5,114.5,56.4.
MS（ESI）:Calcd for:C18H17O3[M+H]+:281.1;found:281.1.
实施例17
5-（（1E,3E）-5-（4-羟基苯基）-5-氧代戊-1,3-二烯）呋喃-2-甲酸（Ⅰ-14）
除以（E）-5-（3-氧代丙-1-烯基）呋喃-2-甲酸替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-14（黄色固体），产率42%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.50（brs,1H）,7.74-7.72（d,J=7.9Hz,2H）,7.43（d,J=8.2,Hz,1H）,7.33（d,J=8.2Hz,1H）,7.26（m,1H）,7.05-7.03（m,2H）,6.80-6.78（d,J=8.4Hz,2H）,6.60（d,J=8.2Hz,1H）,6.50（s,1H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ195.2,169.2,164.3,144.5,143.4,139.2,135.2,135.1,132.1,129.9,127.5,122.5,102.1,101.9.
MS（ESI）:Calcd for:C16H11O5[M-H]-:283.1;found:283.1.
实施例18
（2E,4E）-1-（4-羟基苯基）-5-（1H-吡咯-2-基）戊-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-15）
除以（E）-3-（1H-吡咯-2-基）丙烯醛替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-15（黄色固体），产率69%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ11.50（brs,1H）,7.75-7.72（m,3H）,7.33（d,J=8.2Hz,1H）,7.16（m,1H）,7.05-7.03（m,2H）,6.80-6.78（m,4H）,6.66（s,1H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ193.2,162.3,144.2,135.2,132.2,131.1,129.9,128.4,111.9,118.5,108.1,106.2,105.3.
MS（ESI）:Calcd for:C15H14NO2[M+H]+:240.1;found:240.1.
实施例19
（2E,4E）-1-（4-羟基苯基）-5-（吡啶-2-基）戊-2,4-二烯-1-酮（Ⅰ-16）
除以（E）-3-（吡啶-2-基）丙烯醛替换实施例5中苯丙醛，按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-16（黄色固体），产率85%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.50（d,J=8.2Hz,1H）,8.40（m,1H）,8.21（dd,J=8.2,2.4Hz,1H）,8.01（d,J=8.2Hz,1H）,7.74-7.72（d,J=7.9Hz,2H）,7.43（d,J=8.2,Hz,1H）,7.33（d,J=8.2Hz,1H）,7.26（m,1H）,7.05-7.03（m,1H）,6.80-6.78（d,J=8.4Hz,2H）,6.60（s,1H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ195.1,164.3,144.5,143.4,137.2,136.2,135.4,132.1,130.9,129.5,125.5,119.1,115.9,105.9.
MS（ESI）:Calcd for:C16H14O2N[M+H]+:252.1;found:252.1.
实施例20
1-（4-羟基苯基）-5-（4-甲氧基苯基）戊烷-1-酮（Ⅰ-17）
除以化合物Ⅰ-3替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-17（白色晶体），产率95%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.91（d,J=8.8Hz,2H）,7.11（d,J=8.6Hz,2H）,6.92（d,J=8.7Hz,2H）,6.84（d,J=8.6Hz,2H）,6.62（d,J=6.8Hz,1H）,3.80（s,3H）,2.96（t,J=7.2Hz,2H）,2.62（t,J=7.5Hz,2H）,1.85-1.63（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ199.5,164.4,160.4,140.6,128.9,126.9,126.7,124.1,113.6,58.2,38.6,34.5,32.0,25.3.
MS（ESI）:Calcd for:C18H21O3[M+H]+:285.1;found:285.1.
实施例21
1-（2,4-二甲氧基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-18）
除以化合物Ⅰ-4替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-18（无色油状液），产率77%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.80（d,J=8.7Hz,1H）,7.32–7.24（m,2H）,7.24–7.14（m,3H）,6.55（dd,J=8.7,2.3Hz,1H）,6.47（d,J=2.2Hz,1H）,3.88（d,J=0.5Hz,6H）,2.99（t,J=7.0Hz,2H）,2.67（t,J=7.2Hz,2H）,1.80–1.67（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ200.6,164.2,160.6,142.6,132.6,128.4,128.2,125.6,121.3,105.0,98.3,55.5,55.4,43.5,35.9,31.3,24.3.
MS（ESI）:Calcd for:C19H23O3[M+H]+:299.1;found:299.1.
实施例22
1-（2,4-二甲氧基苯基）-5-对甲基苯戊烷-1-酮（Ⅰ-19）
除以化合物Ⅰ-6替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-19（无色油状液），产率75%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.80（d,J=8.7Hz,1H）,7.10（s,4H）,6.54（dd,J=8.7,2.3Hz,1H）,6.47（d,J=2.2Hz,1H）,3.87（s,3H）,3.87（s,3H）,2.98（t,J=7.1Hz,2H）,2.63（t,J=7.4Hz,2H）,2.34（s,3H）,1.80-1.59（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ205.5,164.1,162.3,139.9,136.2,134.3,128.4,126.2,117.7,109.7,105.5,60.7,58.9,37.8,35.2,31.1,24.5,21.0.
MS（ESI）:Calcd for:C20H25O3[M+H]+:313.2;found:313.2.
实施例23
1-（2,5-二甲氧基苯基）-5-对甲基苯己烷-1-酮（Ⅰ-20）
除以化合物Ⅰ-8替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-20（无色油状液），产率99%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.19（d,J=3.2Hz,1H）,7.11-7.05（m,4H）,6.99（dd,J=9.0,3.2Hz,1H）,6.87（d,J=9.0Hz,1H）,3.81（s,3H）,3.78（s,3H）,2.92（t,J=6.9Hz,2H）,2.67（dt,J=13.6,6.8Hz,1H）,2.31（s,3H）,1.74-1.47（m,4H）,1.23（d,J=6.9Hz,3H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ198.1,162.8,161.3,143.1,132.0,131.1,127.0,122.3,113.1,111.4,56.5,53.4,37.1,34.1,30.8,29.3,23.7,25.4.
MS（ESI）:Calcd for:C21H27O3[M+H]+:327.2;found:327.2.
实施例24
1-（2,5-二甲氧基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-21）
除以化合物Ⅰ-5替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-21（无色油状液），产率99%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.30–7.23（m,2H）,7.23–7.14（m,4H）,7.00（dd,J=9.0,3.2Hz,1H）,6.89（d,J=9.0Hz,1H）,3.83（s,3H）,3.79（s,3H）,3.00（t,J=7.0Hz,2H）,2.65（t,J=7.3Hz,2H）,1.79–1.63（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ198.5,164.8,162.8,153.1,134.0,133.3,128.0,128.3,115.1,114.9,56.5,53.4,37.1,34.1,30.8,23.7.
MS（ESI）:Calcd for:C19H23O3[M+H]+:299.1;found:299.1.
实施例25
4-（5-（4-羟基苯基）-5-氧代苯基）苯甲酸（Ⅰ-22）
除以化合物Ⅰ-9替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-22（白色固体），产率99%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ11.40（brs,1H）,7.94-7.92（d,J=8.4Hz,2H）,7.80-7.78（d,J=8.2Hz,2H）,7.16-7.14（d,J=8.4Hz,2H）,6.84-6.82（d,J=8.4Hz,2H）,6.61（s,1H）,2.93-2.92（m,2H）,2.61-2.59（m,2H）,1.61（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ198.5,171.4,162.4,142.6,132.6,130.5,129.7,127.7,125.1,114.6,38.2,35.5,31.5,24.1.
MS（ESI）:Calcd for:C18H17O4[M-H]-:297.1;found:297.1.
实施例26
4-（5-（4-羟基苯基）-5-氧代苯基）苯甲酰胺（Ⅰ-23）
除以化合物Ⅰ-10替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-23（白色固体），产率95%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.50（brs,2H）,7.90-7.78（d,J=8.4Hz,2H）,7.60-7.58（d,J=8.4Hz,2H）,7.23-7.21（d,J=8.4Hz,2H）,6.74-6.72（d,J=8.4Hz,2H）,6.69（s,1H）,2.92-2.90（m,2H）,2.61-2.59（m,2H）,1.60（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ200.5,172.4,164.4,144.6,133.6,133.5,128.7,126.7,124.1,115.6,39.2,36.5,32.5,25.1.
MS（ESI）:Calcd for:C18H20NO3[M+H]+:298.1;found:298.1.
实施例27
4-（5-（4-羟基苯基）-5-氧代苯基）苯磺酸（Ⅰ-24）
除以化合物Ⅰ-11替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-24（白色固体），产率95%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ7.64-7.62（d,J=8.4Hz,2H）,7.58-7.56（d,J=8.4Hz,2H）,7.32-7.30（d,J=8.2Hz,2H）,6.72-6.70（d,J=8.4Hz,2H）,6.69（s,1H）,2.90-2.89（m,2H）,2.57-2.55（m,2H）,1.62（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ199.5,164.2,144.3,133.7,133.2,128.5,126.5,124.0,115.4,39.0,36.3,32.3,25.0.
MS（ESI）:Calcd for:C17H17SO5[M-H]-:333.1;found:333.1.
实施例28
5-（5-（4-羟基苯基）-5-氧代苯基）呋喃-2-甲酸（Ⅰ-25）
除以化合物Ⅰ-14替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-25（白色固体），产率95%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ11.78（brs,1H）,10.02（s,1H）,7.85-7.83（d,J=8.4,2H）,7.03-7.01（d,J=8.4Hz,1H）,6.72-6.69（d,J=8.4Hz,2H）,6.54（d,J=8.4Hz,1H）,2.85-2.83（m,2H）,2.55-2.53（m,2H）,1.63（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ203.5,162.8,144.9,133.5,133.3,115.9,114.6,110.2,108.4,39.3,31.3,30.3,24.0.
MS（ESI）:Calcd for:C16H15O5[M-H]-:287.1;found:287.1.
实施例29
1-（4-羟基苯基）-5-（1H-吡咯-2-基）戊烷-1-酮（Ⅰ-26）
除以化合物Ⅰ-15替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-26（白色固体），产率95%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.44（brs,1H）,9.52（s,1H）,7.75-7.73（d,J=8.2Hz,2H）,6.82-6.79（d,J=8.4Hz,2H）,6.64（d,J=7.8Hz,1H）,6.02（t,J=8.0Hz,1H）,5.82–5.80（d,J=7.8Hz,1H）,2.88-2.83（m,2H）,2.59-2.53（m,2H）,1.63（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ203.5,164.4,142.5,133.7,130.3,114.9,114.3,112.2,107.4,36.3,30.2,30.9,24.5.
MS（ESI）:Calcd for:C15H18NO2[M+H]+:244.1;found:244.1.
实施例30
1-（4-羟基苯基）-5-（吡啶-2-基）戊烷-1-酮（Ⅰ-27）
除以化合物Ⅰ-16替换实施例6中的化合物Ⅰ-1，按照实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-27（白色固体），产率96%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ9.58（s,1H）,8.45-8.43（d,J=7.9Hz,1H）,7.83-7.81（d,J=8.2Hz,2H）,7.58-7.56（m,1H）,7.34-7.29（m,2H）,6.82-6.80（d,J=8.4Hz,2H）,2.88-2.84（m,2H）,2.57-2.53（m,2H）,1.66（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ200.5,162.7,160.4,149.2,136.8,132.5,130.3,121.9,118.3,115.2,36.3,30.9,30.2,24.5.
MS（ESI）:Calcd for:C16H18NO2[M+H]+:256.1;found:256.1.
实施例31
1-（2-羟基苯基）-5-苯戊-1-酮（Ⅰ-28）
除以肉桂醛替换实施例5中苯丙醛，并以Ⅴ-4替换实施例5中Ⅴ-1，按照实施例5和实施例6所述的方法，可制得化合物Ⅰ-28（无色油状液），两步产率65%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.40（s,1H）,7.76（dd,J=8.0,1.4Hz,1H）,7.54-7.44（m,1H）,7.35-7.29（m,2H）,7.22（d,J=6.5Hz,3H）,7.01（dd,J=8.4,0.8Hz,1H）,6.96-6.87（m,1H）,3.04（t,J=7.1Hz,2H）,2.70（dd,J=15.1,8.1Hz,2H）,1.91-1.69（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ206.6,162.5,142.0,136.2,129.9,128.4,128.3,125.8,119.3,118.8,118.5,38.1,35.7,31.0,24.1.
MS（ESI）:Calcd for:C17H19O2[M+H]+:255.1;found:255.1.
实施例32
1-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-29）
除以Ⅰ-18替换实施例16中的Ⅰ-5，并按照实施例16所述的方法，可制得化合物Ⅰ-29（无色油状液），产率33%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.90（s,1H）,7.71–7.60（m,1H）,7.31（t,J=5.3Hz,2H）,7.22（d,J=6.1Hz,3H）,6.52–6.39（m,2H）,3.86（s,3H）,2.94（t,J=7.1Hz,2H）,2.70（t,J=7.2Hz,2H）,1.90–1.68（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ204.8,165.9,165.4,142.1,131.6,128.4,128.3,125.8,113.4,107.6,100.9,55.5,37.8,35.7,31.1,24.4.
MS（ESI）:Calcd for:C18H21O3[M+H]+:285.1;found:285.1.
实施例33
1-（2,4-二羟基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-30）
将1.0毫升40%氢溴酸溶液溶于4.0毫升醋酸中，将其加入25毫升圆底烧瓶，并加入化合物Ⅰ-18（65mg，0.22mmol），加热回流6小时，冷却至室温后加水稀释，二氯甲烷（3×30mL）萃取，合并有机相后用碳酸氢钠溶液洗（3×30mL），有机层干燥后浓缩，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯（1:1）洗脱，得化合物Ⅰ-30（无色油状液）21毫克，产率32%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.89（s,1H）,7.70-7.60（m,1H）,7.30（dd,J=11.9,4.4Hz,2H）,7.26-7.16（m,3H）,6.45-6.36（m,2H）,6.28（s,1H）,2.94（t,J=7.1Hz,2H）,2.69（t,J=7.2Hz,2H）,1.86-1.68（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ205.1,165.1,162.7,142.0,132.4,128.4,128.3,125.8,113.7,107.8,103.5,37.8,35.7,31.0,24.5.
MS（ESI）:Calcd for:C17H19O3[M+H]+:271.1;found:271.1.
实施例34
1-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-5-对甲基苯戊烷-1-酮（Ⅰ-31）
除以Ⅰ-19替换实施例16中的Ⅰ-5，并按照实施例16所述的方法，可制得化合物Ⅰ-31（无色油状液），产率62%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.91（s,1H）,7.70-7.60（m,1H）,7.12（s,4H）,6.51-6.40（m,2H）,3.86（s,3H）,2.93（t,J=7.2Hz,2H）,2.66（t,J=7.3Hz,2H）,2.34（s,3H）,1.87-1.67（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ204.1,163.1,162.5,138.5,134.2,133.3,128.0,126.2,110.7,106.7,102.5,58.2,37.8,36.2,30.1,24.6,20.0.
MS（ESI）:Calcd for:C19H23O3[M+H]+:299.1;found:299.1.
实施例35
1-（2,4-二羟基苯基）-5-对甲基苯戊烷-1-酮（Ⅰ-32）
除以Ⅰ-31替换实施例33中的Ⅰ-18，并按照实施例33所述的方法，可制得化合物Ⅰ-32（白色固体），产率37%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ12.88（s,1H）,7.71-7.59（m,1H）,7.16-7.06（m,4H）,6.40（dt,J=4.0,2.0Hz,2H）,6.14（s,1H）,2.93（t,J=7.2Hz,2H）,2.65（t,J=7.3Hz,2H）,2.34（s,3H）,1.83-1.67（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ205.1,165.1,162.7,138.9,135.2,132.3,129.0,128.2,113.7,107.7,103.5,37.8,35.2,31.1,24.5,21.0.
MS（ESI）:Calcd for:C18H21O3[M+H]+:285.1;found:285.1.
实施例36
1,5-二（4-羟基苯基）戊烷-1-酮（Ⅰ-33）
除以Ⅰ-17替换实施例16中的Ⅰ-5，并按照实施例5所述的方法，可制得化合物Ⅰ-33（白色固体），产率75%。
1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ10.31（s,1H）,9.13（s,1H）,7.84（d,J=8.7Hz,2H）,6.99（d,J=10.4Hz,2H）,6.84（d,J=8.7Hz,2H）,6.66（d,J=8.4Hz,2H）,2.91（t,J=6.5Hz,2H）,2.51（m,2H）,1.66–1.45（m,4H）.
13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ198.1,161.8,155.1,132.0,130.3,129.0,28.3,115.1,114.9,37.1,34.1,30.8,23.7.
MS（ESI）:Calcd for:C17H19O3[M+H]+:271.1;found:271.1.
实施例37
1-（4-甲氧基苯基）-5-苯戊烷-1-酮（Ⅰ-34）
化合物Ⅰ-2（0.5g，2.0mmol）、碳酸二甲酯（10mL）和无水碳酸钾（3.0g，9.8mmol）混合后回流48小时，反应液乙酸乙酯（30mL）稀释，用去离子水（3×15mL）洗涤，干燥有机相，浓缩后硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱，得化合物Ⅰ-34（透明油状液）0.5克，产率95%。
1H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.01–7.92（m,2H）,7.31（dd,J=10.1,3.9Hz,2H）,7.20（dd,J=11.6,4.4Hz,3H）,7.04–6.89（m,2H）,3.89（s,3H）,2.96（t,J=7.1Hz,2H）,2.70（t,J=7.4Hz,2H）,1.89–1.68（m,4H）.
13C NMR（100MHz,CDCl3）δ198.9,163.3,142.3,130.3,130.1,128.4,128.3,125.7,113.7,55.4,38.1,35.8,31.2,24.2.
MS（ESI）:Calcd for:C18H21O2[M+H]+:269.1;found:269.1.
实施例38
化合物Ⅰ-1～化合物Ⅰ-34的活性数据的测试
1.法尼酯衍生物X受体（farnesoid X receptor FXR）是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器，参与了机体胆固醇的代谢调节，对维持胆固醇的代谢平衡有重要的调节作用。因此与血脂代谢有密切的关系FXR模型是常采用来研究药物的调血脂减肥作用的模型，有抑制和激活两种模型。
2.筛选方法为酵母双杂交系统，所用载体为pGADT7和pGBKT7，实验用宿主细胞为AH109酵母菌，活性测试靶标为：FXR（法尼酯衍生物x受体），激动剂对照样为CDCA（6-乙基鹅去氧胆酸），拮抗剂对照样为GS（Guggulsterone）。
3.当化合物浓度为25μM，激动活性大于2或拮抗活性大于50%，该化合物视为有效的激动剂或拮抗剂。激动倍数=化合物的值/DMSO值
抑制率%=（CDCA的值-化合物的值）×100/（CDCA的值-DMSO的值）
4.激动活性配体的筛选以10μM CDCA激动；拮抗活性配体的筛选同样以10μM CDCA激动，以DMSO作空白对照。
5.激动剂阳性：CDCA的EC50=7.47μM，拮抗剂阳性：GS的IC50=7.94μM.
表1
续表1
续表1
Claims (9)
1.式Ⅰ所示化合物或其在药学可接受的盐在制备预防或/和治疗肥胖病的药物中的应用；
式Ⅰ中，R1～R5分别独立选自：氢，羟基或C1～C3烷氧基中一种；A为二价的C4～C5直链或支链烃基；R6为苯基，取代苯基，5～6元含氮杂芳基或取代的5～6元含氮杂芳基；
其中，所述取代苯基或取代的5～6元含氮杂芳基的取代基选自：羧基，酰胺基，磺酸基，C1～C3烷基，C1～C3烷氧基或羟基中一种或二种以上。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中R1～R5分别独立选自：氢，羟基或甲氧基中一种。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，其中R1～R5分别独立选自：氢或羟基中一种，且R1～R5中至少有一个为羟基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中A为二价的C4～C5直链或支链的烷基或C4～C5直链或支链的链烯基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，其中A是：
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述取代苯基或取代的5～6元含氮杂芳基的取代基选自：羧基，酰胺基，磺酸基，甲基，甲氧基或羟基中一种或二种以上。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，其中R6为苯基，取代苯基，咪唑基，吡啶基，甲氧基取代的吡啶基；
其中，所述取代苯基的取代基选自：羧基，酰胺基，磺酸基，甲基，甲氧基或羟基中一种或二种以上。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，其中R6为下列基团中一种：
9.如权利要求1～8中任意一项所述的应用，其特征在于，其中所用的式Ⅰ所示化合物是：1-(4-羟基苯基)-5-苯戊烷-1-酮，1-(4-羟基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)戊烷-1-酮，(2E,4E)-1-(2,5-二甲氧基苯基)-5-对甲基苯己-2,4-二烯-1-酮，4-((1E,3E)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代戊-1,3-二烯基)苯甲酸，4-((1E,3E)-5-(4-羟基苯基)-5-氧代戊-1,3-二烯基)苯甲酰胺，4-(5-(4-羟基苯基)-5-氧代苯基)苯甲酸，4-(5-(4-羟基苯基)-5-氧代苯基)苯甲酰胺，4-(5-(4-羟基苯基)-5-氧代苯基)苯磺酸，1-(4-羟基苯基)-5-(1H-吡咯-2-基)戊烷-1-酮，1-(4-羟基苯基)-5-(吡啶-2-基)戊烷-1-酮，1-(4-羟基苯基)-5-(5-甲氧基吡啶-2-基)戊烷-1-酮，1-(2,4-二羟基苯基)-5-对甲基苯戊烷-1-酮，(2E,4E)-1-(2,5-二羟基苯基)-5-苯戊烷-2,4-烯-1-酮，或1,5-二(4-羟基苯基)戊烷-1-酮。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131002 |