CN103327834A

CN103327834A - 用于营养物递送的组合物和方法

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Publication number: CN103327834A
Application number: CN2011800587439A
Authority: CN
Inventors: J.D.阿尔维; C.L.贝尔塞思; D.沙德; K.莫里斯
Original assignee: Mead Johnson Nutrition Co
Current assignee: Mead Johnson Nutrition Co
Priority date: 2010-12-09
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2013-09-25
Also published as: TWI613969B; US20120149774A1; CA2820790A1; MY169302A; US9375028B2; CA2820790C; EP2648549B1; CO6761393A2; PE20141022A1; MX2013005023A; SG190096A1; ECSP13012741A; EP2648549A1; ES2752076T3; BR112013012843A2; RU2013124962A; MX342391B; TW201234981A; WO2012078358A1

Abstract

本发明内容提供了用于给需要小体积营养支持的受试者（诸如早产儿）递送营养物的组合物和方法。所述组合物可以包含二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（ARA）的乳液。所述营养组合物可用于，例如，通过增加受试者的营养物（诸如ω-3或ω-6长链多不饱和酸）摄入来纠正营养缺乏。所述营养组合物适合作为营养补剂用于肠内递送，或者作为人乳或婴儿配方增强剂用于口服递送。

Description

用于营养物递送的组合物和方法

技术领域

本公开内容涉及改进的包含二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（ARA）的肠内营养组合物，以及用于给遭受营养缺乏的受试者群体（诸如早产儿和/或低出生体重婴儿）提供稳定化乳液形式的营养支持的方法。本公开内容的液体营养组合物可以含有脂质组分，所述脂质组分含有分散在水性组分中的DHA和/或花生四烯酸（ARA）的乳液，所述水性组分包含营养物诸如氨基酸、维生素、矿物质和其它营养物或前述营养物的组合。所述营养组合物可适合用于通过经鼻胃管、胃内饲喂、经幽门施用和/或任何其它导致所述营养组合物直接引入受试者消化道中的施用方式肠内递送。在某些实施方案中，所述营养组合物是适合加入用于口服饲喂的人乳或婴儿配方中的增强剂。

背景技术

本公开内容涉及改进的肠内营养组合物，所述营养组合物解决了患病群体的营养缺乏以及经常由这些缺乏引起的生理学后果和其它后果。具体地，本公开内容解决了在早产儿和/或低出生体重婴儿中可能出现的营养缺乏。

早产儿的营养支持是很重要的，因为短期存活、长期生长和发育成问题。当给早产儿提供营养支持时，重要的目标包括加快生长速率和添加营养物，其程度相当于在胎儿发育过程中所实现的那些，由此优化神经发育结果以及为长期健康奠定稳固的基础。因为严重患病的低出生体重的早产儿经常由于伴发的病理状态或者肠道和其它器官系统的不成熟而不能耐受传统的肠内饲喂，所以这些目标不能容易地实现。因此，完全胃肠外营养（TPN）被指示成为提供营养支持的唯一或优选方法。尽管TPN可挽救生命，但它并不是营养支持的完美方式。TPN缺乏许多关键的营养物，且其局限性对婴儿可具有持久的生理后果和发育后果。

低出生体重和极低出生体重婴儿对出生后生长不足和营养物缺乏二者特别易感。然而，TPN不能提供有价值的营养物（诸如二十二碳六烯酸和/或花生四烯酸）的充分供给。因此，许多早产儿不能得到DHA和/或ARA的充分供给。

在消费正常饮食（其中所述正常饮食会提供足够的DHA和ARA）的健康受试者中，通常不需要DHA或ARA补充，因为在子宫内生长和出生后生长期间在人脑和其它组织中会储存大量的ARA和DHA （Clandinin MT等人, “Requirements of newborn infants for long chain polyunsaturated fatty acids”. Acta Paediatr Scand 1989; 351增刊: 63-71）。实际上，胎儿会在妊娠后三个月期间积累长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）诸如DHA和ARA，因为胎盘会给胎儿提供DHA和ARA （A. Lapitlonne等人, “Reevaluation of the DHA requirement for the premature infant”, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 81 （2009）143-150）。但是在早产的情况下，婴儿会面临胎盘LCPUFA供给的突然缺失。早产儿经常严重患病，且面临众多可能迅速地耗尽他们的可利用的LCPUFA储存物的生理学应激，并且造成的LCPUFA缺乏可能增加婴儿的更多不成熟。

由于他们的胃肠不成熟、营养物储存较差和对用于支持生长的营养物的高需求，满足早产儿的营养需求是存在问题的（L.G. Smithers等人, “Effect of two doses of docosahexaenoic acid （DHA） in the diet of preterm infants on infant fatty acid status: Results from the DINO trial”, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 79 （2008） 141-146）。然而，在严重患病的早产儿中，必需脂肪酸和它们的衍生物的不充足供给似乎可能导致在视觉功能方面和在神经发育方面的长期病损（D. Driscoll等人, “Pharmaceutical and clinical aspects of parenteral lipid emulsions in neonatology”, Clinical Nutrition （2008） 27, 497-503）。长链多不饱和酸（诸如DHA和ARA）在胃肠外营养和TPN溶液中的缺失，会加重这些问题。

实际上，目前面市的TPN和其它胃肠外的营养补剂充其量仅提供可忽略量的预先形成的DHA和ARA。DHA是ω-3-脂肪酸，并且是脑和视网膜中最丰富的长链多不饱和脂肪酸，其被认为是婴儿适当的脑和视力发育所必需的。尽管存在着从饮食亚麻酸生物合成的代谢途径，但该途径从生物能量上来讲是不利的，并且哺乳动物从经由饮食来源提供的预先形成的DHA来获得其大部分DHA。对于婴儿来说，DHA的来源则通常为人乳；然而，提供给早产儿的胃肠外配方中通常缺乏DHA。

胃肠外制剂通常也无法提供足量的花生四烯酸。ARA是ω-6 LCPUFA，其作为与血液、肝、肌肉和其它主要器官系统中的磷脂相关的结构脂质发挥主要作用。ARA通过亚油酸的延长和去饱和来合成。然而，大部分ARA必须在饮食中提供。ARA在快速身体生长期中尤为重要，并因此是婴儿营养的重要组分。

许多研究已经指示，提供给婴儿的未经补充的早产乳会提供不充足量的为满足早产儿的需要所需的数种营养物（Davis, D.P., “Adequacy of expressed breast milk for early growth of preterm infants”, Archives of Disease in Childhood, 52, 第296-301页, 1997）。尽管确切的需要由于活性、能量消耗、营养物吸收效率、疾病以及利用能量进行组织合成的能力的不同而在婴儿之间有所变化，但目前可获得的胃肠外营养源是不充足的。

此外，早产儿经常并不很好耐受饲喂体积，营养物必须以可接受的体积来提供，经常通过肠内施用。早产儿肠内饲喂的合适方法是基于孕龄、出生体重、临床情况以及主治医护人员的意见。基于婴儿的配合吸吮、吞咽和呼吸的能力，做出具体的饲喂决定。通常，早产儿或未成熟的、虚弱的或严重患病的婴儿需要通过管进行饲喂，以避免误吸的风险，并且保存能量。

鼻饲通常应用于新生儿重症监护病房，并可用强化的人乳或其它营养补剂的推注或连续输注来实现。连续饲喂可被极低出生体重婴儿以及以前不耐受推注饲喂的婴儿较好地耐受；然而，正如前面讨论过的，减少的或缺乏的营养物递送是与本领域中已知的连续饲喂方法相关的问题。

因此，需要被早产儿较好耐受的稳定营养组合物，并且其可以以被受试者和护理人员容易接受的形式和方式容易地施用给遭受营养缺乏的受试者。

诸如早产儿等群体经常遭受营养缺乏，因为向他们提供了缺乏上述关键营养物的饮食。因此，本领域需要提供包含支持婴儿发育的有价值的营养物（诸如DHA和ARA）的营养组合物。因此，本公开内容的营养组合物和方法为遭受营养缺乏的受试者提供肠内营养支持，以便通过递送重要的营养物来促进最佳的健康和发育，所述营养物或者在胃肠外营养和其它婴儿配方中不存在，或者以不足的量提供。

发明内容

因此，简而言之，本公开内容涉及用于解决需要小体积营养支持的受试者（诸如早产儿）的营养缺乏问题的稳定营养组合物，以及促进那些受试者健康发育的方法。本公开内容提供了用于给受试者施用脂肪酸（诸如DHA和/或ARA）和其它营养物的组合物，以便通过增加受试者的营养物（诸如ω-3或ω-6长链多不饱和酸）摄入而预防营养缺乏的发展和/或纠正现存的营养缺乏。

在一个实施方案中，本公开内容包括营养组合物，其包含二十二碳六烯酸和/或花生四烯酸的乳液。

在另一个实施方案中，本公开内容包括用于给受试者提供营养支持的方法，所述方法包括：给所述受试者施用营养组合物，所述营养组合物包含二十二碳六烯酸和/或花生四烯酸的乳液。

另一个实施方案包括，用于强化适用于口服施用的人乳或婴儿配方的营养补剂。

应当理解，前面的一般性描述以及下面的详细描述提出了本公开内容的实施方案，并且意图为理解本公开内容所要求保护的性质和特点提供概述或框架。本说明书用于解释所要求保护的主题的原理和操作。本领域的技术人员在阅读下述公开内容以后，会容易地明白本公开内容的其它的和进一步的特征和优点。

具体实施方式

本公开内容提供了用于提供营养支持的营养组合物和方法。所述营养组合物包括包含DHA和ARA的脂质组分，且适用于递送给遭受营养缺乏的受试者，诸如早产儿。本公开内容另外提供了用于添加给人乳或婴儿配方的改进的增强剂。所述增强剂包含DHA和ARA的稳定乳液。本公开内容另外提供了用于给受试者（诸如早产儿）提供营养支持的方法。在下面的说明书中，阐述了本公开内容的全部和实现公开内容，包括它们的针对本领域普通技术人员的最佳方式。

在下文中，“肠内施用”包括、但不限于：经由鼻胃管饲喂、口胃饲喂、胃内饲喂或经幽门施用。“肠内施用”还可以包括本领域已知的用于将营养组合物直接引入消化道中（除了经由口服饲喂以外）的任意其它方法。

短语“营养组合物”包括营养补剂、人乳增强剂、婴儿配方增强剂等，但不限于它们。本公开内容的营养组合物可适合用于肠内或口服施用。

“早产儿”是指在37周孕龄前出生的受试者。短语“早产儿”与短语“未成熟婴儿”可互换地使用。

“低出生体重婴儿”是指出生重量小于2500克（大约5磅，8盎司）的婴儿。

“极低出生体重婴儿”是指出生重量小于1500克（大约3磅，4盎司）的婴儿。

“超低出生体重婴儿”是指出生重量小于1000克（大约2磅，3盎司）的婴儿。

“婴儿”是指年龄在从出生到不大于约1岁范围内的人受试者，包括0到约12个月校正年龄的婴儿。短语“校正年龄”是指，婴儿的实足年龄减去该婴儿早产的时间量。因此，校正年龄是假定足月产的婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、极低出生体重婴儿、超低出生体重婴儿和早产儿。

“乳液”是指包含分散相和连续相的两种或更多种不混溶的液体的混合物。在乳液中，被称为分散相的一种液体分散在被称为连续相、本体相或水性组分的其它液体中。

“单位剂量”表示营养组合物的单个包装。

本文使用的所有百分比、份数和比例都是按总组合物的重量计，除非另外指出。

本公开内容的营养组合物也可基本不含有本文所述的任何任选的或选择的成分，前提条件是，余下的营养组合物仍含有本文所述的所有的所需成分或特征。在该背景下，且除非另外指出，否则术语“基本不含有”意味着，所选择的组合物含有小于功能量的任选成分，通常小于0.1重量%，并且也包括0重量%的这种任选的或选择的成分。

对本公开内容的单一特征或限制的所有提及，将包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非另外指出，或在其中提及的上下文明显地相反暗示。

本文使用的方法或方法步骤的所有组合可以以任意的顺序进行，除非另外指出，或在其中做出所述组合的上下文明显地相反暗示。

本公开内容的方法和组合物（包括其组分）可以包含本文所述的本公开内容的必需成分和限制，以及本文所述的或以其它方式可用于营养组合物中的任何附加的或任选的成分、组分或限制，或者由或基本上由所述必需成分和限制以及所述附加的或任选的成分、组分或限制组成。

本文所使用的术语“约”应被解释为表示在任何范围内指定的数值。对某个范围的任何提及应被视作给该范围内的任何子集提供支持。

本公开内容的营养组合物可给早产儿和/或低出生体重婴儿或任何其它具有未满足的营养需要的患者提供营养支持。在某些实施方案中，所述营养组合物被设计成，以标准化至指定热焓的稳定单位剂量液体组合物的形式满足单个受试者（诸如婴儿或早产儿）的特殊营养需要，和/或作为浓缩物来满足受试者的特殊营养需要。

此外，本公开内容提供了一种营养组合物，其可用于对抗在给依赖于部分或完全胃肠外营养的那些受试者提供营养物时的营养不充分，从而促进受试者的健康发育。实际上，所述营养组合物会提供有效量的营养物，诸如DHA和/或ARA，其将会促进例如婴儿的视力和神经发育。

本公开内容还提供了用于给需要施用非常小体积的营养物的受试者肠内递送营养物的方法。本文使用的肠内施用包括：经鼻胃管饲喂、口胃饲喂、胃内饲喂、经幽门施用或本领域已知的将营养组合物直接引入消化道中的任何其它的方法。

因此，本公开内容满足了可能需要小体积肠内营养支持的任何群体的需要，所述群体包括、但不限于围手术受试者、患有短肠综合征的受试者、儿科重症监护受试者、和/或不能完全口服饲喂或正在接受最小肠内营养支持或TPN的任何年龄的任何群体。

具体地，本公开内容的营养组合物可给婴儿提供有益的营养物，所述营养物否则会由于多种状况（诸如早产或创伤）而缺乏。这样的营养物包括、但不限于二十二碳六烯酸、花生四烯酸和任意其它水溶性的或脂溶性的营养物。

在至少一个实施方案中，本公开内容涉及一种营养组合物，其给受试者递送小体积的一组特定营养物。得到的营养组合物可以是商业上可行的，并实际应用于危重护理场合，包括、但不限于新生儿重症监护病房（NICU）。在某些实施方案中，本公开内容的营养组合物包含肠内营养物递送系统，通过该系统将小而精确体积的营养组合物引入受试者的消化道。在某些实施方案中，所述营养组合物以至少0.5 mL的体积剂量递送。在某些实施方案中，所述营养组合物以约0.7至约1.3 mL的体积剂量递送。在某些实施方案中，所述营养组合物以约1 mL的体积递送。在另一个实施方案中，所述营养组合物可以以最多约1.5 mL或最多约2 mL的体积递送。

在某些实施方案中，所述营养组合物以约1 mL的小体积液体剂量给早产儿或婴儿递送有价值的营养物。尽管早产儿经常因病而无法耐受完全肠内饲喂，但是本公开内容的营养组合物被设计成作为小体积营养补剂来施用，其可直接施用给婴儿，例如通过置于NICU内的婴儿中的鼻胃管。因此，本公开内容的营养组合物的施用可在产后第一天开始。

此外，可以每天1次或2次地或者以医学专业人员确定的更高频率施用所述营养组合物。实际上，可以每天3次地、每天4次地或者甚至以医学专业人员确定的更高频率施用所述营养组合物。施用可以在出生后立即开始，且可以继续，只要受试者有营养需求。在某些实施方案中，将所述营养组合物每天施用给早产儿，直到等于足月妊娠的时间。在其它实施方案中，将所述营养组合物施用给受试者持续一定时间量，所述时间等于患者接受完全或部分胃肠外营养的时间。

本公开内容的营养组合物可以包含营养补剂、人乳增强剂、婴儿配方增强剂或任意其它可摄取的营养产品。此外，公开的营养组合物可以以本领域已知的任意形式提供，所述形式例如粉末、凝胶、混悬液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物、可重构的奶粉替代物或现成即可使用的产品。在某些实施方案中，所述营养组合物是适用于肠内施用的液体营养补剂。在其它实施方案中，所述营养组合物是可与人乳或婴儿配方容易地混合的液体增强剂。

所述营养组合物可以包含脂质组分，所述脂质组分含有一种脂肪或多种脂肪的组合，以便给受试者递送所需的脂肪酸掺合物。适用于实践本公开内容的脂肪或脂质源可以包含本领域已知的任何脂质源，包括、但不限于，动物源，例如，乳脂（milk fat）、黄油、奶脂（butter fat）、蛋黄脂质；海洋源，诸如鱼油、海洋生物油、单细胞生物油（single cell oil）；蔬菜油和植物油，诸如玉米油、芥花籽油、葵花子油、大豆油、棕榈油精（palmolein）、椰子油、高油酸葵花子油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻籽（亚麻子）油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂、大豆卵磷脂、棕榈仁油、小麦胚芽油、中链甘油三酯油。

在某些实施方案中，所述营养组合物的脂质组分包含单一脂肪酸，诸如长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA），或多种LCPUFA的组合。LCPUFA通常具有至少18的碳链长度。适合被包含在所述营养组合物中的LCPUFA包括、但不限于ω-3或ω-6长链多不饱和酸，诸如花生四烯酸（20:4n-6）和二十二碳六烯酸（22:6n-3）。在一个实施方案中，所述脂质组分包含DHA。在其它实施方案中，所述营养组合物的脂质组分包含DHA和ARA。掺入所述营养组合物中的DHA和ARA的优选形式是游离的、未酯化的DHA和ARA。

全部或部分的脂质组分可以构成脂质乳液。在某些实施方案中，所述脂质组分可以占约2.5至约5 g/100 mL的营养组合物。在某些实施方案中，所述营养组合物可以包含约5至约20%w/w的脂质组分。

本公开内容描述了这样的组合物和方法：其用于给早产儿递送具有不同油组成的脂质乳液，以便满足他们的必需脂肪酸需求和能量需要。早产儿的一般疾病和未成熟器官以及必需脂肪酸的减少的内源供给，需要在出生后立即施用脂质乳液。在某些实施方案中，本公开内容教导了一种非药物营养组合物，其包含在脂质乳液中递送的LCPUFA，优选预先形成的DHA和ARA。因而，所述营养组合物满足了未获得满足的营养需要，并会支持早产儿的最佳生长和发育。

在某些实施方案中，所述营养组合物的脂质组分可以包含约0.3w/w%至约5w/w%的DHA。在一个具体实施方案中，所述脂质组分包含至少约0.32%的DHA。在其它实施方案中，所述脂质组分包含至少约0.5%的DHA。在某些实施方案中，所述脂质组分包含至少约1%的DHA。在其它实施方案中，所述脂质组分包含至少约1.5%的DHA。在其它的实施方案中，所述营养组合物的脂质组分包含至少约2%的DHA。DHA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如，海洋生物油、鱼油、单细胞生物油、蛋黄脂质和脑脂质。所述DHA可以呈天然形式或精制形式。此外，在一个实施方案中，所述营养组合物包含含有DHASCO®和/或真菌油掺合物的DHA来源。

同样地，在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成给受试者递送至少约25 mg/kg/天的二十二碳六烯酸。在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成递送至少约50 mg/kg/天的DHA。在其它实施方案中，所述营养组合物可以给受试者递送至少约60 mg/kg/天的DHA。并且在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成，给受试者递送至少约75 mg/kg/天的二十二碳六烯酸。在其它实施方案中，所述营养组合物被配制成递送至少约100 mg/kg/天的DHA。因此，则由于许多早产儿的体重在约500 g至2000 g之间，所述营养组合物可以配制成，例如，每天递送约12 mg至200 mg DHA。在某些实施方案中，所述营养组合物包含约12至约200 mg DHA/100 mL。

所述营养组合物的脂质组分可以包含约0.5w/w%至约5w/w%的ARA。在一个实施方案中，所述脂质组分包含至少约0.64%的ARA。在其它实施方案中，所述脂质组分包含至少约0.5%的ARA。在某些实施方案中，所述脂质组分包含至少约1%的ARA。在其它实施方案中，所述脂质组分包含至少约1.5%的ARA。在其它实施方案中，所述营养组合物的脂质组分包含至少约2%的ARA。ARA来源可以是本领域已知的任何ARA来源。在某些实施方案中，所述营养组合物包含含有ARASCO®和/或真菌油掺合物的ARA来源。在某些实施方案中，所述营养补剂的ARA组分包含约30%的真菌油掺合物。

所述营养组合物可以配制成，给受试者递送至少约10 mg/kg/天的花生四烯酸。在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成，给受试者递送至少约15 mg/kg/天的花生四烯酸。在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成，给受试者递送至少约25 mg/kg/天的花生四烯酸。在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成，递送至少约40 mg/kg/天的ARA。在其它实施方案中，所述营养组合物可以给受试者递送至少约50 mg/kg/天的ARA。并且在某些实施方案中，所述营养组合物可以配制成，给受试者递送至少约60 mg/kg/天的ARA。因此，则由于许多早产儿的体重在约500 g至2000 g之间，所述营养组合物可以配制成，例如，每天递送约12 mg至120 mg ARA。

可以给所述营养组合物补充DHA和ARA，作为脂质组分的一部分。在某些实施方案中，DHA:ARA之比是在约1:6至6:1之间。在其它实施方案中，DHA:ARA之比是在约1:2至2:1之间。在其它实施方案中，DHA:ARA之比是约1:1。在其它实施方案中，DHA:ARA之比可以是约3:1至约1:9。

在某些实施方案中，所述营养组合物另外包含蛋白组分。所述蛋白组分可以包含、但不限于，乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐（例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钠钙、酪蛋白酸钙）和它们的任意组合。

在一个实施方案中，所述蛋白作为完整蛋白来提供。在其它实施方案中，所述蛋白作为完整蛋白和部分水解的蛋白（水解程度在约4%至10%之间）二者的组合来提供。在某些其它实施方案中，所述蛋白被更完全地水解。在另一个实施方案中，可以给蛋白来源补充含谷氨酰胺的肽。

在某些实施方案中，所述营养组合物包含碳水化合物组分。取决于用法，在所述营养组合物中使用的碳水化合物可以是任何可消化的碳水化合物，诸如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糊精、玉米糖浆固体、或它们的混合物。水解的或部分水解的蛋白和/或碳水化合物可能由于它们的容易消化性而合乎需要。此外，除了鉴别的氨基酸和蛋白以外，所述营养组合物还可以含有其它的氮源。

所述营养组合物可以包括维生素和矿物组分。所述维生素和矿物组分可以任选地包括、但不限于下述矿物质或其衍生物中的一种或多种：硼、钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬（Chromium picolonate）、铜、硫酸铜（copper sulfate）、葡萄糖酸铜、硫酸铜（cupric sulfate）、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研制品、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、乙酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌及其混合物。矿物化合物的非限制性的示例性衍生物包括任意矿物化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。

所述矿物质可以以诸如下述盐的形式加入营养产品中：磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和亚硒酸钠。如本领域已知的，可以加入其它的维生素和矿物质。

所述营养组合物的维生素组分可以任选地包括、但不限于下述维生素或其衍生物中的一种或多种：维生素B₁（硫胺、焦磷酸硫胺、TPP、三磷酸硫胺、TTP、盐酸硫胺、单硝酸硫胺）、维生素B₂（核黄素、黄素单核苷酸、FMN、黄素腺嘌呤二核苷酸、FAD、乳黄素（lactoflavin）、卵黄素（Ovoflavin））、维生素B₃ （尼克酸、烟酸、烟酰胺（nicotinamide）、菸酰胺（niacinamide）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、烟酸单核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸）、维生素B₃-前体色氨酸、维生素B₆（吡多辛、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡多辛）、泛酸（泛酸盐、泛醇）、叶酸盐（叶酸、叶酸类似物（folacin）、蝶酰谷氨酸）、维生素B₁₂ （钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰基钴胺素、羟基钴胺素、腺苷钴胺素）、生物素、维生素C（抗坏血酸）、维生素A（视黄醇、视黄醇乙酸酯、棕榈酸视黄酯、与其它长链脂肪酸形成的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯）、维生素D（麦角钙化醇、胆骨化醇、维生素D₃、1,25-二羟基维生素D）、维生素E（α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、γ-生育酚）、维生素K（维生素K₁、叶绿醌、萘醌、维生素K₂、甲基萘醌-7、维生素K₃、甲基萘醌-4、甲萘醌、甲基萘醌-8、甲基萘醌-8H、甲基萘醌-9、甲基萘醌-9H、甲基萘醌-10、甲基萘醌-11、甲基萘醌-12、甲基萘醌-13）、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素和它们的任意组合。

在某些实施方案中，本公开内容的营养组合物可以包含至少一种益生元。在该实施方案中，可以加入本领域已知的任何益生元。在一个具体实施方案中，所述益生元可以选自：低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、聚葡萄糖、低聚异麦芽糖、低聚木糖和乳果糖。

在本公开内容的某些实施方案中，所述营养组合物可以含有一种或多种益生菌。本领域已知的任何益生菌在该实施方案中都是可接受的，前提条件是它会实现预期的结果。在一个具体实施方案中，所述益生菌可以选自任意的乳杆菌属（Lactobacillus）种、鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosus GG）（美国典型培养物保藏中心登录号ATCC 53103）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）种、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和动物双歧杆菌乳亚种BB-12（Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12）（DSM No. 10140）或它们的组合。

在一个实施方案中，所述一种或多种益生菌可以是活的或非活的。本文使用的术语“活的”表示有生命的微生物。术语“非活的”或“非活的益生菌”是指非存活的益生菌微生物、它们的细胞组分和/或其代谢物。这样的非活的益生菌可以已经被热灭活或以其它方式灭活，但是它们保留有利地影响宿主的健康的能力。在本公开内容中有用的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过生物体的遗传操作开发的，无论这样的新来源是现在已知的还是以后开发的。

本领域中已知的许多配方由于脱水收缩和非可分散沉淀物的形成而倾向于物理不稳定。不稳定是由高水平的蛋白质、脂肪和矿物质引起，它们被包含在已知的营养配方中，以便以合理的体积提供足够的营养。值得注意的是，传统肠内配方的酸化也可引起蛋白质沉淀和相分离。通常沉淀的营养物不能通过摇动重回溶液中，并且它们不会提供促进受试者健康所需的营养益处。

然而，本公开内容的营养组合物包括另外含有乳化剂的稳定乳液。所述乳化剂可以包含微囊化剂（microencapsulants）、表面活性剂、乳化稳定剂或它们的组合。在某些实施方案中，所述乳化剂可以包含，例如，卵磷脂、一种或多种单甘油酯或者一种或多种二甘油酯。在某些实施方案中，所述营养组合物的脂质组分提供了稳定乳液形式的一种或多种脂肪酸。在其它实施方案中，作为乳化剂的替代或除了乳化剂以外，所述营养组合物可以包含稳定剂，诸如角叉菜胶。

在某些实施方案中，乳化步骤可以通过机械搅动、超声振动、加热或其组合来实现。乳化可使用本领域中已知的任何乳化方法来实现。在一个实施方案中，乳化可包括匀浆化。在某些实施方案中，可应用多个匀浆化步骤，以产生所述营养组合物的乳化脂质组分。

在稳定乳液的某些实施方案中，蛋白质可充当表面活性剂。蛋白质表面活性剂具有在脂质-水界面扩展从而减少液滴聚并的能力。实际上，蛋白质表面活性剂可降低两种液体之间的界面张力，从而引起所述两种液体的混溶。所述营养组合物可以包含水溶性的任何乳化剂。在某些实施方案中，所述营养组合物可以包含超过一种的乳化剂和/或稳定剂。

在一个实施方案中，所述组合物包含至少一种LCPUFA的乳液，其被包含α-乳清蛋白的蛋白质基质（protein substrate）稳定化。所述乳化的LCPUFA可包含DHA。所述α-乳清蛋白充当稳定剂，特别是表面活性剂。可在脂质组分中使用其它的表面活性剂、乳化稳定剂和微囊化剂，但它们对于制备本公开内容的营养组合物的稳定乳液而言不是必需的。在某些实施方案中，所述营养组合物的脂质乳液含有直径在约0.070µm至约1µm之间的油/脂滴。

此外，所述营养组合物的某些实施方案，例如为早产儿或严重患病的婴儿所优化过的那些，可模拟人母乳的某些特征。实际上，所述营养配方可包含α-乳清蛋白，它是在人母乳中占优势的乳清蛋白。在早产儿用的组合物中添加α-乳清蛋白，可提供若干生理学益处和营养益处。然而，为了满足早产儿的特殊DHA需要，所述营养组合物包含比人乳更高的DHA含量。所述营养组合物的提高水平的DHA会补偿早产儿的任何DHA缺乏，和/或预防DHA缺乏的出现。

可以在乳液的液相或水性成分中掺入其它营养物和成分，例如氨基酸、维生素和矿物质。可能有利的是，通过在匀浆化后混合在乳液中，直接添加这样的其它成分。实际上，所述稳定化的乳液允许在水性成分中掺入其它营养物，而不会使脂滴解吸、破坏或聚并。

此外，在某些实施方案中，含有乳液的营养组合物是营养完全的，从而含有作为受试者唯一营养源的合适的类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。实际上，所述营养组合物可以任选地包括任意数目的蛋白质、肽、氨基酸、脂肪酸、益生菌和/或它们的代谢副产物、益生元、碳水化合物、以及可以给受试者提供许多营养和生理益处的任意其它营养物或其它化合物。此外，本公开内容的营养组合物可以包含矫味剂、增味剂、甜味剂、颜料、维生素、矿物质、治疗成分、功能性食物成分、食物成分、加工成分或它们的组合。

本公开内容另外提供了一种用于给受试者（诸如早产儿）提供营养支持的方法，所述受试者正在接受部分或完全胃肠外营养。所述方法包括：给所述受试者施用有效量的本公开内容的营养组合物。施用的持续时间可以变化，但是当所述婴儿不能完全进食和/或正在接受完全或部分完全胃肠外营养时，应当施用所述营养组合物。

本公开内容的营养组合物可被商业包装，使得它可与肠道营养装置直接连接，所述肠道营养装置包括、但不限于经鼻胃管、经皮内窥镜胃切除术（gastronomy）、经皮内窥镜空肠造口术、经幽门插管等。并且，所述包装应当与静脉内饲喂管线不相容，以便使静脉内施用的风险最小化。这样的设计就确保包装内容物的完全递送、使污染风险最小化和提高顺应性而言是方便的。另外，在某些实施方案中，所述营养组合物可包装在约1 mL总体积、约1.5 mL总体积或约2 mL总体积的单个单位剂量递送包装中。为了使定量施用误差最小化和减少污染风险，单位剂量包装系统是优选的。

所述营养组合物可直接排入受试者的肠道内。在某些实施方案中，所述营养组合物被直接放入肠道内。在某些实施方案中，所述组合物可被配制成用于在医师监督下进行肠内使用或施用，并且可被用于疾病或病症的特定饮食调节，基于公认的科学原理通过医学评价来建立所述疾病或病症的独特营养需要。

本公开内容的营养组合物不限于包含本文具体列举的营养物的组合物。任何营养物皆可作为所述组合物的一部分而被递送，用于满足营养需要的目的，和/或为了优化受试者的营养状态。

在某些实施方案中，所述营养组合物可递送给婴儿，从出生直到与足月妊娠匹配的时间。在某些实施方案中，所述营养组合物可递送给婴儿，直到至少约3个月校正年龄。在另一个实施方案中，只要有必要纠正营养缺乏，就可给受试者递送所述营养组合物。在另一个实施方案中，所述营养组合物可递送婴儿，从出生直到至少约1岁校正年龄。

本公开内容的营养组合物可被标准化至特定的热焓，可以作为现成即可使用的产品提供，或者可以以浓缩形式提供。

本公开内容提供了一种用于肠内施用的营养补剂，其包含含有至少一种脂肪酸的乳液的脂质组分，其中所述营养补剂设计成，通过增加受试者的营养物（诸如ω-3或ω-6长链多不饱和酸）摄入来纠正受试者（诸如早产儿）的营养缺乏。

在某些实施方案中，所述营养组合物是人乳增强剂和/或婴儿配方增强剂。在这样的实施方案中，所述营养组合物包含可以与人乳或婴儿配方容易地混合的稳定化乳液形式的DHA和ARA。随着婴儿从胃肠外营养支持过渡至口服饲喂（婴儿配方或人乳）与部分胃肠外营养支持的组合，可以将增强剂形式的营养组合物加入口服饲喂物中，以便确保适当水平的DHA和ARA可用于支持受试者的最佳生长和神经发育。

通过解决和纠正目前可得到的产品的营养缺乏，本公开内容的营养组合物和方法提供了胜过现有技术的显著益处。此外，本公开内容的营养组合物会给早产儿提供有价值的营养物，所述早产儿否则当依赖于现有TPN源时不会获取这样的营养物。

提供下述实施例来例证本公开内容的营养组合物的一些实施方案，但是不应将其解释为对所述营养组合物的任何限制。本领域技术人员在考虑本文公开的营养组合物或方法的说明或实践以后，会明白在本文的权利要求范围内的其它实施方案。说明书与实施例一起意图视被作仅仅是示例性的，本公开内容的范围和精神由在实施例以后的权利要求限定。

实施例

在一个实施方案中，本公开内容的营养组合物可以配制成，每天2次地施用给约1 kg体重的婴儿。所述婴儿可以接受2次1.5 mL的营养组合物递送。所述营养组合物可以配制成，给婴儿每天递送约25.5 mg DHA和每天递送约17 mg ARA。适合用于该实施例中的营养组合物的一个例子如下所述：

营养组合物1

成分	量
		DATEM （二乙酰酒石酸甘油单酯）	0.165克
柠檬酸	0.40克
		DHASCO	4.25克
ARASCO	2.84克
		水	92.0 mL

此外，在另一个实施方案中，可以以约1.5mL/递送的量，每天4次地将所述营养组合物施用给婴儿。所述营养组合物可以配制成，给婴儿每天递送约25.5 mg DHA和每天递送约17 mg ARA。适合用于该实施例中的营养组合物的一个例子如下所述：

营养组合物2

成分	量
		DATEM （二乙酰酒石酸甘油单酯）	0.083克
柠檬酸	0.40克
		DHASCO	2.12克
ARASCO	1.42克
		水	92.0 mL

在本说明书中引用的所有参考文献，包括、但不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、陈述、文本、报告、手稿、宣传材料、书籍、因特网帖子、杂志文章、期刊等，特此通过引用整体并入本说明书中。本文对参考文献讨论仅仅用于总结它们的作者的主张，而非承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和适当性的权利。

尽管已经采用特定的术语、设备和方法描述了本公开内容的实施方案，但这样的描述仅用于例证目的。所使用的语言为描述性而非限制性的语言。应当理解，本领域普通技术人员可做出改变或变更，而不背离下面权利要求书所阐述的本公开内容的精神或范围。另外，应当理解，不同实施方案的各个方面可被全部或部分相互替换。举例来说，当已经列举出按照那些方法所制备的商业无菌液体营养补剂的制备方法时，也预见到其它的应用。因此，随附的权利要求的精神和范围不应限于其中所含的优选形式的描述。

Claims

1.一种用于肠内施用给早产儿的营养补剂，其包含：

脂质组分，其中所述脂质组分包含至少约0.64%的花生四烯酸和至少约0.32%的二十二碳六烯酸，其中所述花生四烯酸和所述二十二碳六烯酸以乳化的形式提供。

2.根据权利要求1所述的营养补剂，其中所述脂质组分包含至少约1%的二十二碳六烯酸。

3.根据权利要求1所述的营养补剂，其中所述脂质组分包含至少约2%的二十二碳六烯酸。

4.根据权利要求1所述的营养补剂，其中所述营养补剂被配制成递送至少约50 mg/kg/天的二十二碳六烯酸。

5.根据权利要求1所述的营养补剂，其中所述营养补剂被配制成递送至少约60 mg/kg/天的二十二碳六烯酸。

6.根据权利要求1所述的营养补剂增强剂，其另外包含蛋白组分。

7.根据权利要求1所述的营养补剂，其另外包含碳水化合物组分。

8.根据权利要求1所述的营养补剂，其另外包含维生素和矿物质组分。

9.根据权利要求1所述的营养补剂，其另外包含至少一种益生菌。

10.根据权利要求1所述的营养补剂，其另外包含至少一种益生元。

11.一种用于口服施用给早产儿的增强剂，其包含：

12.根据权利要求11所述的增强剂，其中所述脂质组分包含至少约1%的二十二碳六烯酸。

13.根据权利要求11所述的增强剂，其中所述脂质组分包含至少约2%的二十二碳六烯酸。

14.根据权利要求11所述的增强剂，其中所述增强剂被配制成递送至少约50 mg/kg/天的二十二碳六烯酸。

15.一种用于给接受胃肠外营养的早产儿提供营养支持的方法，所述方法包括：

给所述婴儿肠内地施用包含脂质组分的营养组合物，其中所述脂质组分包含至少约0.64%的花生四烯酸和至少约0.32%的二十二碳六烯酸，其中所述花生四烯酸和所述二十二碳六烯酸以乳化的形式提供。

16.根据权利要求16所述的方法，其中所述脂质组分包含至少约1%的二十二碳六烯酸。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述脂质组分包含至少约2%的二十二碳六烯酸。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述营养组合物以足以递送至少约50 mg/kg/天的二十二碳六烯酸的量施用给婴儿。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述营养组合物以足以递送至少约60 mg/kg/天的二十二碳六烯酸的量施用给婴儿。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述营养组合物以足以递送至少约40 mg/kg/天的花生四烯酸的量施用给婴儿。