CN103319552B - 红霉素6,9亚胺醚提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种红霉素6，9亚胺醚的提纯方法，其包括：将红霉素6，9亚胺醚粗品先溶解于与水不互溶的弱极性有机溶剂中，加水调为碱性，加入与水互溶的强极性有机溶剂，静置分层，在弱极性有机溶剂中再加入水和与水互溶的强极性有机溶剂，调为酸性，静置分去弱极性有机层，水层调pH＝9～12，过滤，烘干制备出高纯度红霉素6，9亚胺醚。经本发明工艺由制备的红霉素6，9亚胺醚的HPLC纯度可达98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是一种制备抗生素阿奇霉素的中间体红霉素6.，9亚胺醚的提纯方法。
背景技术
红霉素6，9亚胺醚，化学名：(3R，4R，5S，6R，9R，10S，11S，12R，13R，15R)-10-[2，6-二脱氧-3-C-3-0-甲基--α-L-核-己吡喃糖基)氧]-6-乙基-4，5-二羟基-3，5，9，11，13，15-六甲基-12-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-7，16-二氧杂-2-氮杂并环[11，2，1]十六烷-1-烯-8-酮，美国化学文摘登记号CAS：99290-97-8，其结构式为：
红素6，9亚胺醚是合成阿奇霉素的关键前体。目前由普通工艺合成的红素6，9亚胺醚HPLC纯度为90％左右，由其制备的阿奇霉素纯度一般在96％左右，将阿奇霉素精制后纯度在98％左右。虽然精制所得的阿奇霉素纯度较高，但是业内仍然有强烈的冲动制备更高纯度的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种红霉素6，9亚胺醚的提纯方法，其包括以下步骤：
(1)将红霉素6，9亚胺醚粗品溶解于与水不互溶的弱极性有机溶剂中，加入水并调pH＝9～12；
(2)加入与水互溶的强极性有机溶剂，静置分层，弃去含水层；
(3)在所余有机层中加入水和与水互溶强极性有机溶剂，调pH＝1～5；
(4)静置分层弃去有机层，含水层调pH＝9～12，析出固体，过滤烘干得红霉素6，9亚胺醚。
其中所述的与水不互溶的弱极性有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其混合物。
其中所述的与水互溶的强极性有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇或其混合物。
经上述处理后，制备出的红霉素6，9亚胺醚HPLC纯度均在98％以上，可以作为检测分析红霉素6，9亚胺醚的工作标准品或对照品，而且作为制备高纯度阿奇霉素的原料，可以无需精制即可制得纯度99％以上的阿奇霉素。
具体实施方式
下面通过具体实例进一步描述本发明，但应当理解所列举的具体示例仅为进一步说明发明内容之用，不构成对本发明的任何限制。任何未超出本发明构思的改进方案，均在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)于500ml反应瓶中，加入200g氯仿、50g红霉素6，9亚胺醚粗品(HPLC纯度89.6％)，加入200ml水，降温至5℃。
(2)加入氢氧化钠溶液，调pH＝10，加入200ml甲醇，搅拌5分钟，静置分层，弃去甲醇、水层。
(3)将二氯甲烷层中，加入400ml水、200ml丙酮，降温至1℃，乙酸调节pH＝3.0，静置分层，弃去二氯甲烷层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH＝11.2，过滤，80℃干燥5小时，制得6，9亚胺醚44g，HPLC纯度98.6％。
实施例2
(1)于500ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷、50g红霉素6，9亚胺醚粗品(HPLC纯度89.6％)，加入去离子水200ml，降温至10℃。
(2)加入氢氧化钠溶液，调pH＝11，加入200ml乙醇，搅拌8分钟，静置分层，弃去乙醇、水层。
(3)将二氯乙烷层中，加入400ml水、200ml丙酮，降温至0～15℃，乙酸调节pH＝2.0，静置分层，弃去二氯乙烷层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH＝9.5，过滤，70℃干燥5小时，制得6，9亚胺醚42g，HPLC纯度98.7％。
实施例3
(1)于500ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷、100ml甲苯、50g红霉素6，9亚胺醚粗品(HPLC纯度89.6％)，加入蒸馏水200ml，降温至3℃。
(2)加入氢氧化钠溶液，调pH＝10，加入200ml丙酮，搅拌5分钟，静置分层，弃去丙酮、水层。
(3)将二氯甲烷层中，加入400ml水、100ml乙醇、100ml丙酮，降温至7℃，乙酸调节pH＝4.0，静置分层，弃去二氯甲烷层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH＝12.0，过滤，90℃干燥3小时，制得6，9亚胺醚41g，HPLC纯度99.1％。
Claims (2)
1.红霉素6,9亚胺醚的提纯方法，其包括以下步骤：
(1)将红霉素6,9亚胺醚粗品溶解于与水不互溶的弱极性有机溶剂中，加入水并调pH＝9～12，其中所述的与水不互溶的弱极性有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其混合物；
(2)加入与水互溶的强极性有机溶剂，静置分层，弃去含水层；
(3)在所余有机层中加入水和与水互溶强极性有机溶剂，调pH＝1～5；
(4)静置分层弃去有机层，含水层调pH＝9～12，析出固体，过滤烘干得红霉素6,9亚胺醚。
2.如权利要求1所述的红霉素6,9亚胺醚的提纯方法，其中所述的与水互溶的强极性有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇或其混合物。
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