CN103316003A - 盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法。由如下质量份的原料制成：盐酸沙拉沙星1份、CH3-β-CD或HP-β-CD2～5份和高分子药物辅料1～5份；其中：高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。称取盐酸沙拉沙星，放入氢氧化钠溶液中，加热超声溶解，将CH3-β-CD或HP-β-CD加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，加入高分子药物辅料，机械研磨，抽滤，经冷冻干燥后制得产品。本发明盐酸沙拉沙星包合物增加了盐酸沙拉沙星的溶解度，提高了盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强了其化学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法。
背景技术
盐酸沙拉沙星（Sarafloxacin hydrochloride）是动物专用的第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体均表现出良好的抗菌作用，尤其是大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、多杀性巴氏杆菌、弯曲杆菌等肠杆菌。盐酸沙拉沙星吸收迅速，代谢快，几乎无残留，与许多抗菌药物无交叉耐药现象，主要用于敏感菌引起的畜禽消化系统、呼吸系统、泌尿道感染和霉形体病的治疗。但由于盐酸沙拉沙星溶在水中几乎微溶，味微苦，有引湿性，遇光、热色渐变深，化学稳定性差。而且，市售的盐酸沙拉沙星注射液pH值较高(9.9～10.5)，肌肉注射后，在短期内有刺激性。目前，兽医临床上现有的剂型限制了其药效的发挥及使用。
包合技术是现代药剂学领域广泛应用的一项制剂技术，通过主分子对客分子的在温和条件下的包合作用，从而改变客体分子的物理化学性质，如水溶性、稳定性、挥发性等，起到掩盖药物的不良气味，增加药物的溶解度，调节释药速度，提高药物的稳定性和生物利用度等目的。CH3-β-CD和HP-β-CD是制药工业中常用的包合辅料，它具有“外亲水、内疏水”的特殊分子结构，可以与极性、大小、形状和性质适宜的药物分子形成包合物，从而改变药物的溶解特性。
因此，如果能增加盐酸沙拉沙星的溶解度，改善其适口性，提高其包合率和收率，增强其化学稳定性，降低盐酸沙拉沙星的刺激性，减少毒副作用，可扩大其使用范围，提高盐酸沙拉沙星的兽医临床治疗效果。而盐酸沙拉沙星包合物针对以上问题给出了具体解决方案。目前，国内、外尚无盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法的研究报道。故将其制成包合物具有重要的兽医临床应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法，增加盐酸沙拉沙星的溶解度，提高盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强其化学稳定性。
本发明所述的盐酸沙拉沙星包合物，由如下质量份数的原料制成：
盐酸沙拉沙星1份、CH3-β-CD或HP-β-CD2～5份和高分子药物辅1～5份；
其中：高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。
在包合物中加入高分子药物辅料后，使包合反应的焓变（ΔH）和熵变（ΔS）负值增大，使包合作用的自发趋势增大，包合反应更容易进行，具有增溶和提高CH3-β-CD或HP-β-CD包合率的作用。
本发明所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，采用水溶液搅拌法制备，包括以下步骤：
（1）称取盐酸沙拉沙星，放入氢氧化钠溶液中，在40～60℃水浴38-42KHz条件下超声15～30min；
（2）称取CH3-β-CD或HP-β-CD，加入到（1）得到的溶液中，加热搅拌；
（3）将高分子药物辅料加入到（2）得到的溶液中，机械研磨20～30min，抽滤，冷冻干燥，温度为-30～-40℃，时间为16～24h，制得产品。
氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04M。
步骤（2）中加热搅拌的温度为30～40℃，时间为2～4小时。
综上所述，本发明具有以下优点：
（1）本盐酸沙拉沙星包合物，增加盐酸沙拉沙星的溶解度，提高盐酸沙拉沙星的载药量和收率，增强其化学稳定性。
（2）在包合物中加入高分子药物辅料，使包合作用的自发趋势增大，包合反应更容易进行，具有增溶和提高包合率的作用。
（3）制备方法简单易操作。
附图说明
图1为盐酸沙拉沙星X射线衍射图谱；
图2为CH3-β-CDX射线衍射图谱；
图3为HP-β-CDX射线衍射图谱；
图4为盐酸沙拉沙星CH3-β-CD物理混合物X射线衍射图谱；
图5为盐酸沙拉沙星HP-β-CD物理混合物X射线衍射图谱；
图6为实施例1制备的盐酸沙拉沙星CH3-β-CD包合物X射线衍射图谱；
图7为实施例2制备的盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
称取盐酸沙拉沙星6.4g，溶解于100ml0.02M氢氧化钠溶液中，在60℃水浴40KHz条件下超声15min，另称取CH3-β-CD20.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为35℃，时间为3小时，将聚乙烯吡咯烷酮6.4g加入到CH3-β-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨30min，抽滤，置-30℃冷冻干燥器中，冷冻干燥24h，即得到盐酸沙拉沙星CH3-β-CD包合物。
盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例1制备得到的盐酸沙拉沙星CH3-β-CD包合物的溶解度为1.71mg/mL，溶解度提高了23.1倍，载药量为18.1%，包合率为85.9%。
实施例2
称取盐酸沙拉沙星5.1g，溶解于100ml0.03M氢氧化钠溶液中，在50℃水浴38Hz条件下超声30min；另称取HP-β-CD20.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为35℃，时间为2小时，将聚乙二醇600025.5g加入到HP-β-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨20min，抽滤，置-35℃冷冻干燥器中，冷冻干燥20h，即得到盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物。
盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例2制备得到的盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物的溶解度为1.79mg/mL，溶解度提高了24.2倍，载药量为9.7%、包合率为92.1%。
实施例3
称取盐酸沙拉沙星5.0g，溶解于100ml0.04M氢氧化钠溶液中，在40℃水浴42KHz条件下超声25min；另称取HP-β-CD10.0g加入到盐酸沙拉沙星溶液中，加热搅拌，温度为30℃，时间为3小时，将羟丙甲基纤维素15g加入到HP-β-CD盐酸沙拉沙星溶液中，机械研磨20min，抽滤，置-40℃冷冻干燥器中，冷冻干燥16h，即得到盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物。
盐酸沙拉沙星的溶解度为0.074mg/mL，实施例3制备得到的盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物的溶解度为1.63mg/mL，溶解度提高了22.0倍，载药量为15.3%、包合率为88.6%。
图1为盐酸沙拉沙星X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星有多个特异性的结晶衍射峰。
图2为CH3-β-CDX射线衍射图谱，说明CH3-β-CD无明显的结晶衍射峰。
图3为HP-β-CDX射线衍射图谱，说明β-CD无明显的结晶衍射峰。
图4为盐酸沙拉沙星CH3-β-CD物理混合物X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星CH3-β-CD物理混合物的峰型为两种物质的叠加，即药物未被包合。
图5为盐酸沙拉沙星HP-β-CD物理混合物X射线衍射图谱，说明盐酸沙拉沙星HP-β-CD物理混合物的峰型为两种物质的叠加，即药物未被包合。
图6为实施例1制备的盐酸沙拉沙星CH3-β-CD包合物X射线衍射图谱；说明盐酸沙拉沙星的特征峰消失，说明因主客观分子之间的相互作用，CH3-β-CD分子将盐酸沙拉沙星包合，形成新的物相。
图7为实施例2制备的盐酸沙拉沙星HP-β-CD包合物X射线衍射图谱；说明盐酸沙拉沙星的特征峰消失，说明因主客观分子之间的相互作用，HP-β-CD分子将盐酸沙拉沙星包合，形成新的物相。
Claims (7)
1.一种盐酸沙拉沙星包合物，其特征在于：由如下质量份数的原料制成：
盐酸沙拉沙星1份、CH3-β-CD或HP-β-CD2～5份和高分子药物辅料1～5份。
2.根据权利要求1所述的盐酸沙拉沙星包合物，其特征在于：高分子药物辅料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000或羟丙甲基纤维素中的一种。
3.一种权利要求1或2所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将盐酸沙拉沙星放入氢氧化钠溶液中，超声；
（2）称取CH3-β-CD或HP-β-CD，加入到步骤（1）得到的溶液中，加热搅拌；
（3）将高分子药物辅料加入到步骤（2）得到的溶液中，机械研磨20～30min，抽滤，冷冻干燥，制得产品。
4.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的超声条件为：在40～60℃水浴、38-42KHz条件下超声15～30min。
5.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04M。
6.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中加热搅拌的温度为30～40℃，时间为2～4小时。
7.根据权利要求3所述的盐酸沙拉沙星包合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的冷冻干燥的条件为温度为-30～-40℃，时间为16～24h。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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