CN103298484A - 改进的疫苗组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及疫苗制剂和佐剂,其用于例如组合物中,从而避免贝尔麻痹(Bell’s palsy)发生频率高于自然发生频率的现象。
Description
技术领域
本发明涉及使用本发明的佐剂和包含佐剂的疫苗组合物从而避免贝尔麻痹(Bell’s palsy)发生频率高于自然发生频率的现象。
背景技术
贝尔麻痹是颅神经VII(面部神经)的功能紊乱,其使得无法控制受影响一侧的脸部肌肉。多种病症可造成面部瘫痪,如,脑肿瘤、中风和莱姆病。但是,如果未能鉴定具体原因,该病症则被称为贝尔麻痹。取名自苏格兰解剖学家Charles Bell,该人首次描述了贝尔麻痹是最普遍的急性单神经病(只涉及单一神经的疾病),并且是造成急性面部神经瘫痪最普遍的原因。
贝尔麻痹定义为自发性单侧面部神经瘫痪,通常为自限性的并且每年发病率约为30-35/100000。通常的特点为部分或全面部麻痹的迅速发生(通常在一天内)。在约1%的病例中其可发生于两侧导致完全面部瘫痪。例如在欧洲,贝尔麻痹的年发生率约为每100000人32个病例。63%的情况中右手侧受影响。相比于未患糖尿病的人,糖尿病患者受贝尔麻痹影响的几率高29%。因此,诊断为贝尔麻痹时测量血液葡萄糖水平可检测出未诊断出的糖尿病。国际上,最高发病率出现在1986年日本Seckori的研究中,最低发病率出现在1971年的瑞士。大部分人口学研究通常显示,年发病率为每100000人30-35个病例,并且呈现年龄依赖性,年老者发病率较高(高达每100000人60个病例),年轻人较低。
认为炎性病症导致面部神经肿胀。神经从耳下的狭窄骨槽穿过颅。神经肿胀并在狭窄骨槽中被压缩,认为这导致神经抑制、损坏或死亡。
贝尔麻痹以受影响一侧面部下垂为特征,这是由于控制面部肌肉的面部神经(VII颅神经)功能障碍所致。面部麻痹以不能控制面部肌肉运动为特征。该瘫痪为核下(infranuclear)/下(lower)运动神经元类型。
面部神经控制许多功能,例如眨眼、闭眼、笑、皱眉、流泪和流唾液。它们还使中耳镫骨(stapedial(stapes))肌肉受神经支配并且从舌前部三分之二携带味觉。
由于解剖学特性,前额肌肉受来自脑两侧的神经支配。因此由脑半球之一出问题造成面部麻痹的患者(中枢性面部麻痹),其前额仍可皱起。如果问题出在面部神经本身(外周麻痹),则患侧(损伤同侧)的一侧面部所有神经信号均消失,包括前额(对侧前额仍皱起)的。
在不同诊断中可很难被排除的一种疾病是面部神经涉及带状疱疹病毒的感染。该病症的主要区别在于外耳出现小水疱或泡,以及听觉障碍,但这些症状可偶尔不出现(无疹性带状疱疹)。
莱姆病可导致典型的麻痹,并且通过检查血液中莱姆特异性抗体可轻易诊断出来。在特定地区,莱姆病可以是导致面部麻痹的最普遍原因。
神经损伤程度可用House-Brackmann评分进行评估。
尽管被定义为单神经炎(只涉及单一神经),诊断为贝尔麻痹的患者可有“多种神经症状(myriad neurological symptom)”,包括“面部神经功能紊乱无法解释”的“面部刺痛感、中等或严重头疼/颈部疼痛、记忆问题、平衡问题、患侧肢体感觉异常、患侧肢体无力以及笨拙感”。这仍然是该病症令人困惑的一面。
发明详述
疫苗组合物的临床试验中,发生了贝尔麻痹发生率升高(Plos One(2009),vol 4(9),e6999)。尽管贝尔麻痹通常是面部神经能力得到完全恢复的暂时性病症,但它仍被看做十分不被接受的副作用,因其引起临床试验终止并且疫苗无法上市。设想了通过使用本发明的佐剂,避免了不希望的贝尔麻痹副作用,从而使贝尔麻痹发生率或频率与自然发生率一致(每年每100000个个体15-30个病例)。
根据本发明的佐剂可包含
i)一种或更多种羧酸或一种或更多种胺
以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯。
根据本发明的佐剂还可以是这样的佐剂,其包含一种胺或两种胺的混合物。
根据本发明的佐剂还可以是这样的佐剂,其包含一种胺或两种胺的混合物,还包含其他佐剂如鲨烯或大豆油。根据本发明的佐剂还可以是这样的佐剂,其包含
i)一种或更多种羧酸以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯。
根据本发明的佐剂还可以是这样的佐剂,其包含
i)一种或更多种羧酸以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯,
还包含其他佐剂,例如鲨烯或大豆油。
根据本发明的佐剂还可以是这样的佐剂,其包含
i)一种羧酸或两种羧酸的混合物以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯,
还包含其他佐剂,例如鲨烯或大豆油。
本发明还涉及佐剂用于疫苗中从而将对象的贝尔麻痹风险降低至约自然发生率的用途,所述佐剂包含
i)一种或更多种羧酸和/或一种或更多种胺,以及
ii)任选地一种或更多种甘油单酯。
不拘泥于任何理论,认为由于本发明羧酸(以及其相应的胺)和甘油单酯的内源样特征,所以达成了最小的系统扰乱,从而可导致贝尔麻痹发现病例的低发生率,即,与贝尔麻痹自然发生病例的频率大致相同的发生率。
而且,猜测导致贝尔麻痹的一个可能原因为嗅神经的形态变化,这在使用如霍乱毒素作为疫苗佐剂时被发现。
本发明中使用的胺包括有支链或无支链、环或无环的、取代的或未取代的烷基、烯基和炔基胺,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其可任选地为不同类型,具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。应理解该定义旨在涵盖不同类型的异构体,例如非对映异构体(顺式-反式异构体),其可以为任意组合的形式。
本发明中使用的羧酸包括长链(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸,其可任选地为有支链或无支链、环或无环的,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同类型。
本发明中使用的甘油单酯可以是甘油的羧酸酯,其中羧酸可为长链(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸,其可任选地为有支链或无支链的,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可以任选地为不同类型。
定义
在本文通篇包括权利要求中,以下术语如下定义。
术语“胺”涵盖有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基胺,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同类型,具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。还应理解该定义还旨在涵盖不同类型的非对映异构体(顺式-反式异构体),其可以为任意组合的形式。
例如(但不限于)月桂胺(C12)、肉豆蔻胺(C14)、鲸蜡胺(C16)、棕榈油胺(C16:1)、油胺(C18:1),亚油胺(C18:2)和硬脂胺(C18)。另一些实例为己胺、辛胺、癸胺、十一胺和十二胺。
术语“羧酸”涵盖有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同类型(双键和三键的任意混合或组合),具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。还应理解该定义还旨在涵盖不同类型的非对映异构体(顺式-反式异构体),其可为任意组合的形式。
例如(但不限于)月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1),亚油酸(C18:2)和硬脂酸(C18)。另一些实例为己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
术语“甘油单酯”涵盖甘油的羧酸单酯(丙烷-1,2,3-三醇),其中羧酸可为有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可以任选地为不同类型,具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。还应理解该定义还旨在涵盖不同类型的非对映异构体(顺式-反式异构体),其可以为任意组合的形式。
用于酯化甘油的酸例如(但不限于)月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1),亚油酸(C18:2)和硬脂酸(C18)。另一些实例为己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
术语“抗原”定义为任何可作为免疫应答靶标的物质。免疫应答可以为细胞的或体液的,可在全身和/或粘膜区域(mucosal compartment)中检测到。
术语“疫苗”本文中定义为抗原部分的悬液或溶液,通常由感染原或感染原的某些部分组成,其进入动物或人体内引起主动免疫。
本文所用术语“佐剂”或“佐剂混合物”可互换使用,本文中是指与所施用的免疫原混合向人或动物体施用后增强或以另外方式改变免疫应答的任何物质。
本文中使用术语“介质”是指生理可接受的介质,例如水性介质,其可包含缓冲液、盐、pH调节剂、防腐剂等。
术语“降低”是指降低病症的发生率,例如降低贝尔麻痹发生率是指将发生率降至与病症的自然发生率的大致相同的水平。就贝尔麻痹而言,自然发生率为每年100000个人中有30-35人患贝尔麻痹。
术语“避免”病症的发生是指个体出现病症(例如贝尔麻痹)的风险与该病症的自然发生频率大致相等。就贝尔麻痹而言,个体患贝尔麻痹的风险约为每年100000个个体中30-35个病例,因此就本发明而言,避免贝尔麻痹病症的个体是指该个体发生贝尔麻痹的风险与每年100000个个体中30-35个病例的自然发生率相同。
本发明佐剂混合物中的一种或更多种胺可以为有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基胺,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同类型,具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。胺也可以是不同的非对映异构体(顺式或反式),相同分子中还可为不同种类(在多个不饱和的情况下)。非对映异构体还可以任意混合的形式存在,例如50%顺式和50%反式,或40%顺式和60%反式,或30%顺式和70%反式,或20%顺式和80%反式,或10%顺式和90%反式,或5%顺式和95%反式,或1%顺式和99%反式,或40%反式和60%顺式,或30%反式和70%顺式,或20%反式和80%顺式,或10%反式和90%顺式,或5%反式和95%顺式,或1%反式和99%顺式,或100%顺式和0%反式,或0%顺式和100%反式。
例如(但不限于)月桂胺(C12)、肉豆蔻胺(C14)、鲸蜡胺(C16)、棕榈油胺(C16:1)、油胺(C18:1),亚油胺(C18:2)和硬脂胺(C18)。另一些实例为己胺、辛胺、癸胺、十一胺、十二胺。
包含两种胺的本发明佐剂可以是这样的,所述两种胺之间的重量/重量比为约0.1至约10。例如,约0.25至约9、约0.5至约8、约0.75至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2或约1至约1。或者,佐剂中一种或更多种胺的总量为佐剂体积的约100%或更少,约95%或更少,约90%或更少,约85%或更少,约80%或更少,约75%或更少,约70%或更少,约65%或更少,约60%或更少,约55%或更少,约50%或更少,约45%或更少,约40%或更少,约35%或更少,约30%或更少,约25%或更少,约20%或更少,约15%或更少,约10%或更少,约9%或更少,约8%或更少,约7%或更少,约6%或更少,约5%或更少,约4%或更少,约3%或更少,约2%或更少,约1%或更少,约0.5%或更少,约0.25%或更少,约0.1%或更少,约0.05%或更少。
包含两种胺的本发明佐剂可为油胺和月桂胺的混合物。油胺和月桂胺重量/重量比可以为约0.1至约10,例如,约0.25至约9、约0.5至约8、约0.75至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2和约1至约1。
佐剂混合物中所用的羧酸可以为有支链或无支链的、环或无环的,取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同种类(双键和三键的任意混合或组合),具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。羧酸还可以是不同的非对映异构体(顺式或反式),相同分子中还可为不同种类(在多个不饱和的情况下)。非对映异构体还可以以任意混合存在,例如50%顺式和50%反式,或40%顺式和60%反式,或30%顺式和70%反式,或20%顺式和80%反式,或10%顺式和90%反式,或5%顺式和95%反式,或1%顺式和99%反式,或40%反式和60%顺式,或30%反式和70%顺式,或20%反式和80%顺式,或10%反式和90%顺式,或5%反式和95%顺式,或1%反式和99%顺式,或100%顺式和0%反式,或0%顺式和100%反式。
例如(但不限于)月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1),亚油酸(C18:2)和硬脂酸(C18)。另一些实例为己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
根据本发明的甘油单酯具有下式
其中R选自H和具有4至30个碳原子的酰基,前提是R基团中的两个为H。甘油单酯中酰基链一般位于甘油骨架的第一或第三个碳原子上,但酰基经常在第一、第三碳原子以及中间的第二碳原子之间迁移,导致约90%的酰基链位于第一或第三碳原子上,约10%位于中间碳原子上。酰基可选自(但不限于)用于酯化甘油的相应羧酸,其可为有支链或无支链、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸,任选地具有多个不饱和(双键或三键),其还可任选地为不同种类,具有4至30个碳原子,例如,6至24个碳原子,8至20个碳原子或12至20个碳原子。用于酯化甘油的羧酸还可以是不同的非对映异构体(顺式或反式),相同分子中还可以为不同种类(在多个不饱和的情况下)。非对映异构体还可以以任意混合存在,例如50%顺式和50%反式,或40%顺式和60%反式,或30%顺式和70%反式,或20%顺式和80%反式,或10%顺式和90%反式,或5%顺式和95%反式,或1%顺式和99%反式,或40%反式和60%顺式,或30%反式和70%顺式,或20%反式和80%顺式,或10%反式和90%顺式,或5%反式和95%顺式,或1%反式和99%顺式,或100%顺式和0%反式,或0%顺式和100%反式。
用于甘油的单酯化的羧酸例如(但不限于)月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1),亚油酸(C18:2)和硬脂酸。另一些实例为己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
本发明所用的为蒸馏的1-甘油单酯,其纯度为至少80%重量/重量,例如至少90%重量/重量或至少95%重量/重量。
甘油单酯浓度可以为例如每100ml佐剂混合物中约0.1g至约50g,优选例如100ml中约1g至约20g,或约0.5g至约40g,例如约0.5g至约30g,例如约0.5g至约25g,例如1g至约20g,例如约2g至约15g,例如5g至约10g。
羧酸浓度可以为例如每100ml佐剂混合物中约0.1至50g,优选为每100ml佐剂混合物中1至20g,或每100ml佐剂混合物中约0.5g至约40g,例如0.5g至约30g,例如约0.5g至约25g,例如1g至约20g,例如约2g至约15g,例如5g至约10g。
在一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸的佐剂混合物中,甘油单酯占羧酸的百分比可以为1至99%,优选为10-90%,或者例如一种或更多种甘油单酯在佐剂中的总量可以为例如约100%或更少,约95%或更少,约90%或更少,约85%或更少,约80%或更少,约75%或更少,约70%或更少,约65%或更少,约60%或更少,约55%或更少,约50%或更少,约45%或更少,约40%或更少,约35%或更少,约30%或更少,约25%或更少,约20%或更少,约15%或更少,约10%或更少,约9%或更少,约8%或更少,约7%或更少,约6%或更少,约5%或更少,约4%或更少,约3%或更少,约2%或更少,约1%或更少,约0.5%或更少,约0.25%或更少,约0.1%或更少,约0.05%或更少。
因此,佐剂中一种或更多种羧酸的总量可以为例如佐剂体积的约100%或更少,约95%或更少,约90%或更少,约85%或更少,约80%或更少,约75%或更少,约70%或更少,约65%或更少,约60%或更少,约55%或更少,约50%或更少,约45%或更少,约40%或更少,约35%或更少,约30%或更少,约25%或更少,约20%或更少,约15%或更少,约10%或更少,约9%或更少,约8%或更少,约7%或更少,约6%或更少,约5%或更少,约4%或更少,约3%或更少,约2%或更少,约1%或更少,约0.5%或更少,约0.25%或更少,约0.1%或更少,约0.05%或更少。
根据本发明的佐剂混合物包含佐剂组分,即单独的或与一种或更多种甘油单酯混合的一种或更多种羧酸,其浓度在添加抗原的人或动物中引发针对抗原(施用至人或动物)的免疫应答。本发明的发明人发现,当通过鼻途径(例如向鼻腔黏膜施用)进行疫苗接种时,本发明的佐剂尤其有用。本发明人出乎意料地发现,在通过鼻途径的疫苗接种中使用本发明佐剂在接种后增强免疫应答。
如上所述,佐剂混合物可包含一种或更多种羧酸和一种或更多种甘油单酯。佐剂混合物中羧酸与一种或更多种甘油单酯的总浓度为佐剂总体积的至多75%重量/体积、或至多50%重量/体积、或至多25%重量/体积、或至多20%重量/体积、或至多15%重量/体积、或至多10%重量/体积、或至多5%重量/体积、或至多4%重量/体积、或至多3%重量/体积、或至多2%重量/体积、或至多1%重量/体积、或至多0.5%重量/体积、或至多0.1%重量/体积。
而且,包含一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸的佐剂混合物可以在佐剂混合物中具有这样的佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸的总量:其为佐剂混合物总体积的约0.1%重量/体积至约10%重量/体积,例如约0.25%重量/体积至约9%重量/体积、约0.5%重量/体积至约8%重量/体积、约1%重量/体积至约7%重量/体积、约1%重量/体积至约6%重量/体积、约1%重量/体积至约5%重量/体积、约1%重量/体积至约4%重量/体积、约1%重量/体积至约3%重量/体积、约1%重量/体积至约2%重量/体积或约0.5%重量/体积至约4%重量/体积。
根据本发明的佐剂可还包含介质,例如表面活性剂,其可以是亲水和惰性和生物相容的,例如泊洛沙姆,例如Pluronic F68或Pluronic-127。
所述介质还可包含一种或更多种生理可接受的添加剂或药物赋形剂,例如缓冲剂(如Tris)、稳定剂、渗透活性剂、防腐剂和pH调节剂。
所述介质的pH应该在生理可接受范围内,例如pH4至约pH9,例如约pH5至约pH7,例如约pH7至约pH9,例如约7.5至约pH8.5或例如约pH5.5至约pH6.5,或例如约pH6或约pH5或约pH8。
根据本发明的佐剂可还包含另外的佐剂。另外的佐剂可以是例如鲨稀、铝盐(例如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸羟基磷酸铝(aluminumhydroxyphosphate sulfate)、硫酸钾铝(aluminum potassium sulfate))、大豆油或其任意组合。额外添加剂的量可以为例如每100ml佐剂混合物约0.1-50g,优选每100ml佐剂混合物中1-20g,或每100ml佐剂混合物中约0.5g至约40g,例如0.5g至约30g,例如约0.5g至约25g,例如1g至约20g,例如约2g至约15g,例如5g至约10g。
一种或更多种羧酸(任选地与一种或更多种甘油单酯一起)可以为最终佐剂或疫苗组合物的约10%,如最终佐剂或疫苗组合物的多至约8%,例如多至约7%,例如多至约5%,例如多至约3%,例如多至约1%,例如多至约0.1%。
一种或更多种胺的终浓度可以为最终佐剂或疫苗组合物的多至约10%,例如最终佐剂或疫苗组合物的多至约8%、例如多至约7%,例如多至约5%,例如多至约3%,例如多至约1%,例如多至约0.1%。
疫苗
根据本发明的佐剂混合物旨在用于制备疫苗。这种疫苗包含佐剂和致免疫量的抗原组分,其任选地分散于介质中,例如水性介质中。
因此,根据本发明的疫苗组合物可包含
i)一种或更多种羧酸或一种或更多种胺
以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯
iii)一种或更多种抗原。
例如,本发明的疫苗组合物中每100g最终疫苗组合物可包含
i)约0.1g至约90g或一种或两种羧酸
ii)约0.01g至约90g的抗原。
更特别地,本发明的疫苗组合物中每100g最终疫苗组合物可包含
i)约0.1g至约90g羧酸,其可以是单一羧酸或两种酸的混合物
ii)约0.1g至约90g甘油单酯。
iii)约0.001g至约90g抗原。
应显而易见地理解的是,上述疫苗组合物还可包含一种或更多种另外的佐剂,例如鲨稀或和油,例如大豆油。
因此,本发明的疫苗组合物中每100g最终疫苗组合物可包含
i)约0.1g至约90g羧酸,其可以是单一羧酸或两种酸的混合物
ii)约0.1g至约90g甘油单酯
iii)约0.1g至约90g的另外的佐剂,例如鲨稀或大豆油。
iv)约0.001g至约90g抗原。
更特别地,本发明的疫苗组合物中每100g最终的疫苗组合物可包含
i)约0.1g至约90g羧酸
ii)约0.1g至约90g甘油单酯
iii)约0.01g至约90g抗原。
而且,所述疫苗组合物中每100g最终疫苗组合物可包含,例如,
i)约0.1g至约90g的一种或两种或更多种胺
ii)约0.01g至约90g抗原。
所述疫苗组合物还可包含另外的佐剂,例如鲨稀或油,例如大豆油。
所述抗原可以是例如完整灭活抗原(例如完整灭活病毒)。所述抗原还可以是病原体的一部分,例如灭活病毒的一部分。可以使用的抗原组分为(但不限于),例如病毒、细菌、分枝杆菌或寄生物抗原。病毒病原体为例如甲型、乙型、丙型、丁型和戊3型肝炎病毒、HIV、疱疹病毒1、2、6和7型、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、乳头状瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、布尼亚病毒(bunya viruse)(例如汉坦病毒(hanta virus))、柯萨奇病毒(coxsakie virus)、小RNA病毒(picornaviruse)、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多泡病毒(papovavirus)、腮腺炎病毒和麻疹病毒。
细菌病原体可以是例如导致结核和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌(pneumocci)、需氧革兰氏阴性或革兰氏阳性杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、沙门氏菌和衣原体。
一种或更多种抗原的量可以为例如约300μg或更少、约200μg或更少、约100μg或更少、约95μg或更少、约90μg或更少、约85μg或更少、约80μg或更少、约75μg或更少、约70μg或更少、约65μg或更少、约60μg或更少、约55μg或更少、约50μg或更少、约45μg或更少、约40μg或更少、约35μg或更少、约30μg或更少、约25μg或更少、约20μg或更少、约15μg或更少、约10μg或更少、约9μg或更少、约8μg或更少、约7μg或更少、约6μg或更少、约5μg或更少、约4μg或更少约3μg或更少、约2μg或更少、约1μg或更少、约0.5μg或更少、约0.25μg或更少、约0.1μg或更少、约或约0.05μg或更少。抗原还可以为足以在对象中引发免疫应答的任意量。
根据本发明的疫苗制剂可用于针对多种疾病状态(例如病毒、细菌或寄生物感染、癌症、过敏和自身免疫疾病)对动物或人提供保护或治疗。可以通过使用本发明方法或组合物提供针对其的保护或治疗的异常或疾病状态的一些具体实例为由以下导致的病毒感染:甲型、乙型、丙型、丁型和戊3型肝炎病毒、HIV、疱疹病毒1、2、6和7型、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、乳头状瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、布尼亚病毒(例如汉坦病毒)、柯萨奇病毒、小RNA病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多泡病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒。
所述疾病还可以是细菌感染,例如由以下导致的感染:导致结核和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌、需氧革兰氏阴性杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、幽门螺杆菌、沙门氏菌、白喉和衣原体。
所述疾病还可以是寄生性疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病、丝虫病或多种癌症,例如,乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、肾癌、恶性黑色素瘤、喉癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌。
所述疾病还可以是房尘螨、花粉和另一些环境过敏原导致的过敏和自身免疫疾病,例如系统性红斑狼疮。
疫苗组合物中的抗原可以是完整灭活抗原,例如完整灭活病毒。灭活方法是本领域公知的,例如热灭活、通过紫外光照射灭活、通过福尔马林灭活或用β-丙内酯处理灭活。
根据本发明的疫苗组合物可还包含可药用赋形剂,例如介质,其可以是还包含表面活性剂的水性介质,其可以是亲水的和惰性的和生物相容性的,例如泊洛沙姆,例如Pluronic F68或Pluronic 127。
根据本发明的疫苗因此还可包含其他佐剂、抗菌剂、抗氧化剂、病毒灭活剂、防腐剂、染料、稳定剂、防泡沫剂、表面活性剂(非离子型或阴离子型或阳离子型)或其任意组合。
所述疫苗混合物的pH值应在生理可接受的范围内,例如约pH4至约pH9,例如约pH5至约pH7,例如约pH7至约pH9,例如约pH7.5至约pH8.5或如约pH5.5至约pH6.5,或例如约pH6或约pH5或约pH8。考虑了使用胺时佐剂或疫苗组合物的pH值为例如,约pH5至约pH7,例如约pH5.5。在基于羧酸的佐剂或疫苗组合物的情况下,pH值范围可以为例如约pH7.5至约pH8.5。
所述另外的佐剂可以为例如油,如鲨烯或大豆油,或铝盐,例如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸羟基磷酸铝、硫酸钾铝或其任意组合。
所述抗菌剂可以为例如两性霉素或其任意衍生物、氯四环素、甲醛或福尔马林、庆大霉素、新霉素、多粘菌素B或其任意衍生物、链霉素,或其任意组合。
所述抗氧化剂可以为例如抗坏血酸或生育酚或其任意组合。
所述病毒灭活剂可以为例如福尔马林、β-丙内酯、UV照射、加热或其任意组合。
所述防腐剂可以为例如苄索氯铵、EDTA、苯酚、2-苯氧乙醇或硫柳汞,或其任意组合。
所述染料可以为例如任何指示剂(例如酚红)或亮绿(brilliant green)或其任意组合。
所述防泡沫剂可以为例如聚二甲基硅氧烷(polydimethylsilozone)。
所述表面活性剂可以为例如阴离子型、阳离子型、非离子型或两性离子型,例如聚氧乙烯和其衍生物、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、吐温80、泊洛沙姆(例如Pluronic F68)或其任意组合。
本发明还涉及或使得能够预防和/或治疗本文公开的任何感染性疾病。
通常,疫苗可以以任何方便方式施用,例如通过肠胃外或粘膜施用,例如经鼻、口、直肠、阴道、肺、耳或表面施用,或通过静脉内、肌内、皮下、皮内施用,或通过乳膏、软膏或透皮贴片进行透皮施用的表面途径,以及其任意组合。
鼻对于经粘膜施用的免疫接种是非常有吸引力的途径,这是因为鼻的易接近、高度血管化和含有大吸收表面的事实。粘膜、全身和细胞免疫应答均可被诱导,并且免疫应答可以在远端粘膜部位被诱导,例如阴道和直肠。而且,大量人群可容易地被免疫同时具有更低的感染风险。
在对鼻施用的情况下,施用方式可以为例如,通过将疫苗喷洒入鼻腔,或经吸管通过将疫苗滴入鼻腔或在鼻黏膜壁上来施用疫苗。
考虑肠胃外施用可以为静脉内、动脉内、肌内、颅内、脑室内、心内、皮下、骨内、皮内、鞘内、腹膜内、膀胱内或阴茎海绵体内注射。
因此本发明涉及在人或动物中增强针对施用至所述人或动物之抗原的免疫应答的方法,所述方法包括向所述人或动物施用有效增强免疫应答的量的疫苗,所述疫苗包含本发明的佐剂。所述方法还可包括通过经鼻、静脉内、皮下或肌内施用向对象施用本发明的疫苗组合物。
附图说明
图1显示各施用后,达到EMA[European Medical Agency(欧洲医药产品管理局)]HAI(hemagglutination-inhibition,凝血抑制)标准的研究组数。
图2显示带负电的佐剂制剂(HAI、N-IgA H1/Bri/Cal、H3/Bris/Cal、S-IgG、S-IgA和INF-γ)的剂量依赖组合评分。
具体实施方式
以下实施例阐述本发明而不以任何方式进行限制。
实施例
实施例1
佐剂的制备
带正电的佐剂的制备通过以1∶1(重量/重量)的比例混合油胺和月桂胺获得。然后将所得混合物于50mM醋酸缓冲液中在pH 6.5下乳化,以使油胺/月桂胺的终浓度为2%重量/体积。
或者,带正电的佐剂的制备通过以1∶1∶1(重量/重量)的比例将油胺、月桂胺和鲨烯混合来获得。然后将所得混合物于50mM醋酸缓冲液中在pH6.5下乳化,以使油胺/月桂胺/鲨烯的终浓度为2%重量/体积。
或者,将油胺于50mM醋酸缓冲液中在pH 6.5下乳化,以使油胺的终浓度为2%重量/体积。
或者,可以将油(例如鲨烯)以1∶1(重量/重量)的比例添加到油胺中,从而使得油胺和鲨烯的终浓度为乳剂中的2%。
如果使用醋酸作为缓冲液,带正电制剂的最终制剂的pH在pH5-7.5的范围内。
上述带正电乳剂可通过高压匀浆或超声探头超声制备。所得储液任选地用水或醋酸缓冲溶液以2、4、8、16或32的稀释度稀释。
带负电的乳剂通过以1∶1的比例混合油酸和一油酸甘油酯(mono-olein)制备,随后混合物用pH值为8.0的0.1M Tris缓冲液乳化。
或者,带负电的乳剂通过以1∶1的比例混合油酸和月桂酸制备,随后混合物用pH值为8.0的0.1M Tris缓冲液乳化。
羧酸以及任选与甘油单酯一起的终浓度可高至最终佐剂或疫苗组合物的10%。
上述带负电的乳剂通过高压匀浆或超声探头超声制备。所得储液任选地用水或Tris缓冲溶液以2、4、8、16或32的稀释度稀释。
带负电的佐剂通过混合油酸(0.46g)和月桂酸(0.34g)制备,随后用9.2ml0.1M Tris缓冲液(pH 8.0)超声。终溶液的pH值用5M NaOH调整至pH8.0。终浓度为脂质制剂8%。该组合物在下文中缩写为佐剂A。
此外,另一带负电的佐剂通过混合一油酸甘油酯(0.45g)和油酸(0.35g)制备,随后用9.2ml0.1M Tris缓冲液(pH 8.0)超声。终制剂用5MNaOH将pH值调整至8。终浓度为脂质制剂的8%。该组合物在下文中缩写为佐剂B。
又一佐剂通过混合一油酸甘油酯(0.15g)、油酸(0.12g)和大豆油(0.53g)制备。随后用0.2ml0.1M Tris缓冲液(pH 8.0)超声混合物。终制剂用5M NaOH将pH值校正至8。终浓度为脂质制剂的8%。该组合物在下文中缩写为佐剂C。
佐剂的疫苗制剂通过将适当的抗原和8%脂质佐剂制剂以1∶1的比例混合来制备,从而使每种制剂中最终脂质浓度为4%。
8%脂质佐剂制剂当然可以通过添加另外的缓冲溶液按照期望稀释至1%、2%、4%或6%。
实施例1.1
将油胺浓度为2%的带正电制剂以1+1(体积/体积)的比例与灭活流感病毒颗粒(毒株H1N1/加利福尼亚)的悬液混合。随后向小鼠鼻内施用,每个鼻孔施用5μl体积的混合物。流感病毒颗粒的剂量相当于1.5μg血凝素(HA)。小鼠经三次免疫,间隔三周进行。最后一次免疫后第三周,处死小鼠,对血液样品进行免疫应答分析。结果显示接受未佐剂化抗原的小鼠的HAI滴度为47的HAI滴度(几何平均值,N=8),然而带正电制剂得到1140的HAI滴度(几何平均值,N=8)。因而HAI滴度增加为24倍。
NP刺激后进行T细胞应答检测(为INF-γ的pg/ml),结果显示与未佐剂化制剂相比,带正电的佐剂将应答增强至28倍。
胺的终浓度可高至最终佐剂或疫苗组合物的10%。
实施例1.2
将具有油胺和鲨烯的浓度为2%的带正电制剂以1+1(体积/体积)比例与灭活流感病毒颗粒(毒株H1N1/加利福尼亚)的悬液混合。随后向小鼠鼻内施用,每个鼻孔施用5μl体积的混合物。灭活流感病毒颗粒的剂量相当于1.5μg血凝素(HA)。小鼠经三次免疫,间隔三周进行。最后一次免疫后三周,处死小鼠,对血液样品进行免疫T细胞应答分析。
NP刺激后进行T细胞应答测定(为INF-γ的pg/ml),结果显示与未佐剂化的制剂相比,带正电的佐剂将应答增强至60倍。
实施例2
将具有油酸和一油酸甘油酯的浓度为4%的带负电制剂与灭活流感病毒颗粒(毒株H1N1/加利福尼亚)悬液以1+1(体积/体积)的比例混合。随后向小鼠鼻内施用,每个鼻孔施用5μl体积的混合物。流感病毒颗粒剂量相当于1.5μg血凝素(HA)。小鼠经三次免疫,间隔三周进行。最后一次免疫后三周,处死小鼠,对血液样品进行免疫应答分析。
结果显示接受未佐剂化抗原的小鼠的HAI滴度为47的HAI滴度(几何平均值,N=8),然而带负电制剂得到147的HAI滴度(几何平均值,N=8)。因此HAI滴度增加至4倍。
NP刺激后进行T细胞应答测定(为INF-γ的pg/ml),结果显示与未佐剂化的制剂相比,带负电佐剂将应答增强至7倍。
实施例3
将具有油酸和一油酸甘油酯的浓度为4%的带负电制剂与灭活流感病毒颗粒(毒株H1N1/布里斯班)悬液以1+1(体积/体积)的比例混合。随后向人鼻内施用,每个鼻孔滴入150μl体积的混合物。流感病毒颗粒剂量相当于5、15或30μg血凝素(HA),与浓度为0.5%、1%或2%的带负电佐剂制剂在各组中以多种组合合并。共104人接受了含抗原和佐剂二者的制剂的免疫,免疫三次,间隔三周进行。共120人接受了佐剂制剂的鼻内施用,包括只含佐剂不含抗原的参照制剂。最后一次免疫后三周,对血液样品进行免疫应答分析。
结果显示:
在这些人的任何人中,没有发现与疫苗相关的严重副作用。接受佐剂的对象没有一例出现贝尔麻痹。报道的副作用包括轻微暂时鼻内不适,在施用制剂后2小时内消失。在表1中,显示了接受15μg抗原和2%带负电佐剂的组的报道副作用(AE)。
表1.在人的临床试验中接受15μg抗原和2%带负电佐剂的组的报道副作用(AE)。
为了使季节性流感疫苗得到批准,至少要达到以下标准(由欧洲医药产品管理局,EMA确定)之一。这些标准包括:
血清转化:达到HAI显著增加(即滴度至少增加为4倍)的对象比例,(需>40%)
GMT:HAI滴度几何平均值增加倍数(需>2.5)
血清保护:达到HAI滴度≥40的对象比例(需>70%)
如图1所示,施用一次后有一组达到了这些标准,施用两次后五组达到标准、施用三次后所有组达到了标准。
为了估量在人中测试的制剂的总体免疫原性,计算了组合评分。例如,当对象的滴度增加至至少4倍时,计1分(1)。然后通过以下测定确定评分:HAI,鼻IgA,针对H1N1/布里斯班;鼻IgA,针对H1N1/加利福尼亚;鼻IgA,针对H3N2/布里斯班;鼻IgA,针对H1N1/加利福尼亚和IFN-γ。这样对象能够获得最多8分。如图2所示,获得了与带负电佐剂浓度相关的剂量应答。
实施例4
使用本发明佐剂和白喉类毒素(DT)的副作用的研究
本研究设计有随机、双盲和平行组。共40名健康志愿者加入并随机平均分配1至4治疗组。用标准施用器向第一组施用1%的佐剂B/DT(白喉类毒素)。一旦确定第一组的安全,接下来两组施用4%B/DT或单独的DT作为参照(都用标准施用器进行)。对于第四组,用鼻施加器施用4%佐剂B/DT。在第一天对合适的对象进行鼻粘膜免疫接种。14天后,评估对疫苗的抗白喉免疫应答。在整个研究期间评估副作用。
佐剂B/DT疫苗:通过标准或鼻腔喷雾施用1%或4%佐剂B和75Lf/ml DT,2x100μl。
40名对象中38位出现了总共107个副作用(AE)。副作用的最常见类型全部为轻微的并与鼻粘膜的局部刺激有关,表现为鼻刺伤感、流鼻涕、打喷嚏、鼻塞、鼻出血和鼻腔软。在本研究中,副作用未导致死亡、严重副作用或所研究产品的终止。
4.1副作用的显示和分析
总体来说,40例中38例出现了107个副作用。其中两例(对象No.117的关节炎(artroscopi)和对象No.106的偏头痛)报道为严重,12例报道为中等,93例为轻微。每名对象报道的副作用数为1至8,平均为2.8个副作用。大部分报道的AE(107中的63)与治疗有因果关系;例如,可能(possible)、很可能(probable)或确定的关系。没有任何AE的两命对象包括进参照治疗组和1%佐剂B/DT治疗组。所有EA根据与治疗的关系归纳于表6。
107次中的9次副作用导致施用伴随药物,所有对象均恢复而没有留下后遗症。最普通AE为鼻刺伤感(26例)和头痛(15例)。
表2至表5根据施用以下治疗的关系显示AE数:分别为标准施加器施用单独的DT、1%佐剂B/DT和4%佐剂B/DT,以及用鼻施加器施用4%佐剂B/DT。
表2根据与单独施用DT的治疗(参照)的关系显示副作用
a1=确定,2=很可能,3=可能,4=不太可能,5=没有关系
表3根据与施用1%佐剂B/DT的关系显示副作用
a1=确定,2=很可能,3=可能,4=不太可能,5=没有关系
表4根据与施用4%佐剂B/DT的关系显示副作用
a1=确定,2=很可能,3=可能,4=不太可能,5=没有关系
表5根据与用鼻施加器施用4%佐剂B/DT的关系显示副作用
a1=确定,2=很可能,3=可能,4=不太可能,5=没有关系
本研究中,副作用未导致死亡、其他严重副作用或实验终止。而且,观察到没有出现贝尔麻痹或其症状。
表6根据与治疗(所有治疗)的关系显示副作用
a1=确定,2=很可能,3=可能,4=不太可能,5=没有关系
实施例5
测试项目为不同浓度(0.5%和2%)佐剂B和2%佐剂B与0.1μg/μl抗原混合物。载剂0.1M Tris缓冲液用作对照项目。本研究使用了60只两种性别的SD大鼠(雄性30只、雌性30只)。将动物分为5组(每组6只雌和6只雄大鼠)。使用导管对所有动物通过鼻施用进行治疗,施用载剂、佐剂或佐剂+病毒抗原,体积为50μl(每个鼻孔约25μl)。施用后,使动物保持麻醉5分钟以使流体被吸收,并将溶液从鼻腔流出的风险降到最低。9-10天内进行4次施用。动物处理方式如下:
组1:载剂;组2:低剂量(0.5%)佐剂;组3:高剂量(2%)佐剂;组4:高剂量(2%)佐剂+病毒抗原血清型H1N1(5μg);组5:高剂量(2%)佐剂+病毒抗原血清型H1N1(5μg),恢复。动物取来时适应条件后记录动物体重,之后每周三次记录体重直至实验结束。处理组之间没有发现体重的显著差别。每天检查动物食物摄取、活动等的变化作为一般健康状况变化的标志。身体状况没有出现异常。将第1、2、3和4组的前三只(最后一次施用一天后)以及第1、2、3和4组其余动物(两天后)麻醉、取血和血清进行血液学、临床化学和免疫分析。最后一次处理后一周,对第5组的动物进行上述血液取样。对于测试的血液学参数,组之间没有统计显著性差异。临床化学显示各组雌鼠间没有显著差别。在雄鼠中,载剂处理动物的LDH值显著高于用高剂量佐剂+病毒抗原处理的动物。该结果很可能没有实际意义,因为所观测的载剂处理雄鼠LDH比对正常Sprague-Dawley大鼠所观察到的高。
血清免疫分析显示所有组的动物以及未用病毒抗原进行目的性处理的组中的动物都产生了抗甲型流感病毒(H1N1/PR8)的抗体。但是,第5组12/12只动物和第4组9/12只动物血清反应呈阳性,表明加入2%佐剂的抗原有效刺激针对甲型流感病毒的抗体的产生。没有目的性地用甲型流感病毒处理的动物组存在抗体证明,这些动物在某个时间接触了甲型流感病毒,这种现象对于没有在隔离笼环境中饲养的动物而言并非不普遍。第1、2、3和4组前三只(最后一次施用后一天)以及第1、2、3和4组的其余动物(两天后)被处死,将肺、心脏、肝脏、脾、胰、肾脏、生殖腺、回肠、肠系膜淋巴结、腋窝淋巴结、颚淋巴结、胸腺、骨髓和颅解剖。最后一次处理后一周,对第5组所有动物进行上述的器官取样。经固定和石蜡包埋,进行组织切片,随后进行组织病理学变化分析。组织病理学显示损伤仅发生在鼻粘膜,解剖的其余器官均正常。由于佐剂和病毒抗原被施用至鼻腔,造成了免疫应答,预计在鼻粘膜会发现炎症反应迹象。但是,经载剂处理的动物也出现了损伤,这使组织病理学结果不好解释,由于载剂应该不导致此种效果。本研究中所用的动物似乎都已接触了甲型流感病毒这一事实可以是导致所见损伤的原因之一,但也不排除其他感染原。佐剂本身似乎不会造成损伤,因为在用高剂量佐剂处理的动物组中0/6雄鼠出现损伤。因此,用低剂量佐剂处理的组雄性动物的组出现损伤的频率可表示该组动物中鼻损伤正常的高频率。因此可以得出结论,佐剂和病毒抗原处理的动物组损伤出现频率并不比其他任何动物组高。事实上,卡方检验显示处理组之间的损伤频率没有显著差异。可以得出结论,本研究中所用的H1N1抗原激发了免疫应答,刺激了针对H1N1病毒的抗体产生。佐剂或佐剂+病毒抗原处理的动物中损伤的严重性和频率与载剂处理的动物中发现的损伤出现频率相似。这表明佐剂或佐剂+病毒抗原不造成粘膜损伤。健康记录、血液学、临床化学和组织病理学分析显示,反复施用疫苗不会对大鼠产生一般性毒性反应。
鼻粘膜损伤组织病理学结果概述
表7鼻粘膜4个切面水平(L1-L4)观测的损伤概述。水平L4b代表其中也存在嗅球(OB)的水平。X表示出现损伤,W/OAR(没有任何现象)表示对器官状态没有发现现象。损伤为以下形式:鼻腔出血、鼻粘膜上皮糜烂、水肿或炎症。注明“损伤”的栏用于统计学分析组间的损伤频率。
表7
ID | 性别 | 组 | 损伤 | L1 | L2 | L3 | L4 | L4b | OB |
585 | M | 1 | 1 | X | X | X | X | X | W/OAR |
586 | M | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
587 | M | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
588 | M | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
589 | M | 1 | 1 | W/OAR | W/OAR | X | X | X | W/OAR |
590 | M | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
615 | F | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
616 | F | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
617 | F | 1 | 1 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | X | X | W/OAR |
618 | F | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
619 | F | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
620 | F | 1 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
591 | M | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
592 | M | 2 | 1 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | X | W/OAR | W/OAR |
593 | M | 2 | 1 | W/OAR | W/OAR | X | X | X | W/OAR |
594 | M | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
595 | M | 2 | 1 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | X | W/OAR | W/OAR |
596 | M | 2 | 1 | X | W/OAR | X | X | X | W/OAR |
621 | F | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
622 | F | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
623 | F | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
624 | F | 2 | 0 | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR | W/OAR |
表7(续)
5.1处理组之间损伤存在的频率
表8a-c显示各处理组中在鼻粘膜处观察到损伤(损伤=1)的动物数和没有损伤的动物数(损伤=0)。
表8a-c
卡方检验 | |||
值 | df | Asymp.Sig.(双向) | |
Pearson卡方 | 6,17 | 4 | 0,187 |
概率比 | 6,30 | 4 | 0,178 |
线性关系 | 4,08 | 1 | 0,043 |
实施例6
测试项目为不同浓度(0.5%和2%)的佐剂B、抗原(5μg)和0.5或2%佐剂与浓度为0.1μg/μl的抗原的混合物。由于向每只大鼠施用总体积为50μl测试项目,含测试项目的H1N1设定为0.5或2%佐剂+5μg抗原。
对照项
载剂,0.1M Tris缓冲液
材料和方法
动物:
本研究使用84只两种性别的SD大鼠(雄性42只、雌性42只),取来时体重约200g(ID2244-8至2285-8为雄性,ID2287-8至2328-8为雌性)。这些大鼠获得自Scanbur BK,Sollentuna,Sweden。用M4笼饲养动物(每笼3只)。它们自由获取水和市售饲料R34(Lactamin AB)。所有动物有最少7天的时间适应环境,然后用于实验。实验通过Uppsala地区动物实验伦理委员会的批准(C25/7)。之所以选择大鼠是因为它们在此类实验中易于操作。
测试和对照项的施用:
大鼠分为7组(每组6只雌6只雄)。使用滴管向所有动物鼻施用(经异氟醚轻度麻醉)载剂、佐剂、抗原或佐剂+病毒抗原,体积为50μl(每个鼻孔约25μl)。施用后,将大鼠保持麻醉几分钟以使流体被吸收,并将从鼻腔中流出的溶液降到最低。14天内进行4次施用。动物处理方式如下:
组1:载剂;
组2:低剂量(0.5%)佐剂;
组3:高剂量(2%)佐剂;
组4:病毒抗原(单独)血清型H1N1(5μg)
组5:低剂量佐剂0.5%+病毒抗原(5μg)
组6:高剂量佐剂2%+病毒抗原(5μg)
组7:高剂量佐剂2%+病毒抗原(5μg)
技术记录
将组织分组,装进标签如下的盒中:
K1:颅,水平1
K2:颅,水平2
K3:颅,水平3
K4:颅,水平4
除非另外特别标注,在表中,每个组织块有一张片。片上为新切片(即组织块重新切片)标记为n.s(“新切片”);片标记为“niv8...”(水平)表明切片取自多于一个水平。
组1:
组1(续)
组1(续)
组1(续)
组2:
组2(续)
组2(续)
组3:
组3(续)
组3(续)
组4
组4(续)
组4(续)
组5:
组5(续)
组5(续)
组6:
组6(续)
组6(续)
组7:
组7(续)
表7(续)
因此,如上表所示,所有组中微形态改变频率很低。因为鼻腔或嗅球中这种微形态改变与贝尔麻痹有指示性联系,该结果清晰显示,使用根据本发明的佐剂,可预期贝尔麻痹的发生率与正常观察到的发生率差相同(即约30-40个个体/100000)。
Claims (44)
1.佐剂用于疫苗中从而将对象发生贝尔麻痹的风险降低至约自然发生率的用途,所述佐剂包含
i)一种或更多种羧酸或一种或更多种胺
以及任选地
ii)一种或更多种甘油单酯。
2.根据权利要求1的用途,其中所述一种或更多种胺为单独或任意组合的4至30个碳原子,例如6至24个碳原子、8至20个碳原子或12至20个碳原子的有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基胺,其任选地具有多个不饱和(双键或三键),所述不饱和还可以任选地为不同类型。
3.根据权利要求1至2中任一项的用途,其中所述一种或更多种胺为月桂胺(C12)、肉豆蔻胺(C14)、鲸蜡胺(C16)、棕榈油胺(C16:1)、油胺(C18:1),亚油胺(C18:2)和硬脂胺(C18),另一些实例为单独或任意组合的己胺、辛胺、癸胺、十一胺、十二胺。
4.根据权利要求1的用途,其中所述一种或更多种羧酸选自无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸,其任选地具有多个不饱和(双键或三键),所述不饱和还可任选地在相同分子中为不同类型,并且所述一种或更多种羧酸选自4至30个碳原子,或6至24个碳原子,或8至20个碳原子,或12至20个碳原子。
5.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述羧酸选自以下的一种或更多种:月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
6.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述甘油单酯为用羧酸单酯化的甘油,所述羧酸选自例如月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸、神经酸或其任意组合。
7.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述甘油单酯的浓度为例如,每100ml佐剂混合物中约0.1g至约50g,或例如100ml中约1g至约20g,或例如每100ml佐剂混合物中约0.5g至约40g,例如0.5g至约30g,例如约0.5g至约25g,例如1g至约20g,例如约2g至约15g,例如5g至约10g。
8.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述羧酸的浓度可以为例如,每100ml佐剂混合物中约0.1至约50g,或每100ml佐剂混合物中约1至约20g,或每100ml佐剂混合物中约0.5g至约40g,例如0.5g至约30g,例如约0.5g至约25g,例如1g至约20g,例如约2g至约15g,例如5g至约10g。
9.根据前述权利要求中任一项的用途,其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多75%重量/体积,或至多50%重量/体积,或至多25%重量/体积,或至多20%重量/体积,或至多15%重量/体积,或至多10%重量/体积,或至多5%重量/体积,或至多4%重量/体积,或至多3%重量/体积,或至多2%重量/体积,或至多1%重量/体积,或至多0.5%重量/体积,或至多0.1%重量/体积。
10.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述甘油单酯为一油酸甘油酯,以及所述羧酸为油酸和/或月桂酸。
11.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述佐剂包含两种胺,以使得所述两种胺之间的重量/重量比为约0.1至约10,例如,约0.25至约9、约0.5至约8、约0.75至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2或约1至约1。
12.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述一种胺为油胺或月桂胺。
13.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述两种胺为油胺和月桂胺的混合物。
14.根据前述权利要求中任一项的用途,其中油胺与月桂胺的重量/重量比可为约0.1至约10,例如,约0.25至约9、约0.5至约8、约0.75至约7、约1至约6、约1至约5、约1至约4、约1至约3、约1至约2和约1至约1。
15.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述佐剂包含一种或更多种胺,例如,两种或更多种胺,例如3种或更多种胺,例如4种或更多种胺,并且不包含甘油单酯。
16.根据权利要求15的用途,其中所述一种胺为油胺或月桂胺。
17.根据权利要求15的用途,其中所述两种或更多种胺为油胺和月桂胺的混合物。
18.根据前述权利要求中任一项的用途,其中含佐剂的介质中胺的总量为约0.1%重量/体积至约15%重量/体积,例如约0.25%重量/体积至约12.5%重量/体积、约0.5%重量/体积至约10%重量/体积、约1%重量/体积至约7.5%重量/体积、约1%重量/体积至约5%重量/体积、约1%重量/体积至约4%重量/体积、约1%重量/体积至约3%重量/体积、约1%重量/体积至约2%重量/体积或约0.5%重量/体积至约4%重量/体积。
19.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述佐剂还包含介质。
20.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述介质为水性的。
21.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述介质的pH在生理可接受范围内,例如约pH4至约pH9,例如约pH5至约pH7,例如约pH5.5至约pH6.5,或例如约pH6,或约pH5,或约pH8,或约pH7至约pH9,例如约pH7.5至约pH8.5。
22.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述介质还包含表面活性剂。
23.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述表面活性剂是亲水的以及是惰性的和生物相容的,例如Pluronic F68或Pluronic-127。
24.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述佐剂还包含另外的佐剂,例如鲨稀、大豆油或铝盐例如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸羟基磷酸铝、硫酸钾铝或其任意组合。
25.根据前述权利要求中任一项的用途,其中所述介质还包含一种或更多种生理可接受的添加剂或可药用赋形剂,例如缓冲剂、稳定剂、渗透活性剂、防腐剂和pH调节剂或其任意组合。
27.根据权利要求26的用途,其中所述抗原选自例如细菌、病毒、寄生物、过敏原、癌抗原或其组合。
28.根据权利要求26至27中任一项的用途,其中所述抗原选自一种或更多种病毒或细菌或寄生物抗原,例如,甲型、乙型、丙型、丁型和戊3型肝炎病毒、HIV、疱疹病毒1、2、6和7型、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、乳头状瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、布尼亚病毒(汉坦病毒)、柯萨奇病毒、小RNA病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多泡病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒、导致结核和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌、需氧革兰氏阴性杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、沙门氏菌和衣原体、幽门螺杆菌、疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病和丝虫病。
29.根据权利要求26至27中任一项的用途,其中所述抗原选自一种或更多种导致感染的抗原,例如导致结核和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌、需氧革兰氏阴性杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、沙门氏菌和衣原体。
30.根据权利要求26至27中任一项的用途,其中所述抗原选自导致寄生性疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病、丝虫病的一种或更多种抗原。
31.根据权利要求26至27中任一项的用途,其中所述抗原选自导致多种癌症的一种或更多种抗原,所述癌症如乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、肾癌、恶性黑色素瘤、喉癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌。
32.根据权利要求26至27中任一项的用途,其中所述抗原选自这样的一种或更多种抗原,所述抗原引起因房尘螨、花粉或其他环境过敏原导致的过敏和自身免疫疾病,例如系统性红斑狼疮。
33.根据权利要求26至32中任一项的用途,其包含足以引发免疫应答的量的佐剂和抗原。
34.根据权利要求26至33中任一项的用途,其中所述疫苗还包含水性介质。
35.根据权利要求26至34中任一项的用途,其中所述疫苗为适于肠胃外或粘膜施用的形式。
36.根据权利要求26至35中任一项的用途,其中所述疫苗为适于施用至鼻、口、阴道、直肠或肠的粘膜的形式。
37.根据权利要求36的用途,其中所述疫苗施用至鼻腔粘膜。
38.根据权利要求37的用途,其中所述疫苗这样施用至鼻腔粘膜:通过将所述疫苗喷洒至鼻腔或经吸管将所述疫苗滴加到鼻腔粘膜上来施用所述疫苗。
39.根据权利要求26至38中任一项的用途,其中所述疫苗中每100g最终疫苗组合物包含
i)约0.1g至约90g羧酸
ii)约0.1g至约90g甘油单酯
iii)约0.001g至约0.01g至约90g的抗原。
40.根据权利要求39的用途,其中所述羧酸为油酸和/或月桂酸,以及所述甘油单酯为一油酸甘油酯。
41.根据权利要求26至38中任一项的用途,其中所述疫苗组合物包含油胺和鲨烯或大豆油。
42.根据权利要求41的用途,其中所述疫苗组合物还包含选自鲨烯或大豆油或其混合物的另外的佐剂。
43.根据权利要求26至38中任一项的用途,其中所述疫苗组合物包含油胺和月桂胺。
44.根据权利要求43的用途,其中所述疫苗组合物还包含选自鲨烯或大豆油或其混合物的另外的佐剂。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104127400A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-11-05 | 南方医科大学 | 花生四烯酸在制备抗hiv疫苗或药物中的应用 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013361781B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-06-29 | Eurocine Vaccines Ab | Intranasal vaccination dosage regimen |
EP2742952A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Eurocine Vaccines AB | Influenza vaccine composition |
CA3062549A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Stable virus-containing composition |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004047862A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Eurocine Ab | Novel amine-based adjuvant |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9602280D0 (sv) * | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Pharmatrix Ab | Immunstimulerande lipidformulering |
US8410248B2 (en) * | 1999-03-12 | 2013-04-02 | Human Genome Sciences Inc. | HWBAO62 polypeptides |
US20050208602A1 (en) * | 2001-08-10 | 2005-09-22 | Rosen Craig A | 89 human secreted proteins |
WO2004042000A2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-21 | Human Genome Sciences, Inc. | 157 human secreted proteins |
CN103012169B (zh) * | 2005-06-30 | 2016-04-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备免疫佐剂的化合物 |
CN101257919B (zh) * | 2005-08-05 | 2012-08-29 | 国立大学法人德岛大学 | 可以由选择性产生IgA抗体向产生IgA和IgG两种抗体转换的抗原药物载体和使用该载体的经鼻·粘膜疫苗 |
AU2009248810B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-12-05 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
AU2009293595A1 (en) * | 2008-05-23 | 2010-03-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion adjuvants |
US20130178383A1 (en) * | 2008-11-12 | 2013-07-11 | David Spetzler | Vesicle isolation methods |
CN103221541B (zh) * | 2009-05-28 | 2017-03-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制抗病毒基因的天然反义转录物来治疗抗病毒基因相关疾病 |
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Patent Citations (1)
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WO2004047862A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Eurocine Ab | Novel amine-based adjuvant |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HINKULA J等: "Safety and immunogenicity,after nasal application of HIV-1 DNA gagp37 plasmid vaccine in young mice", 《VACCINE》, vol. 26, no. 40, 19 September 2008 (2008-09-19), pages 5101 - 5106, XP025349956 * |
PERNILLA PETERSSON: "The Eurocine L3 adjuvants with subunit influenza antigens induce protective immunity in mice after intranasal vaccination", 《VACCINE》, vol. 28, no. 39, 15 July 2010 (2010-07-15), pages 6492 - 6495 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104127400A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-11-05 | 南方医科大学 | 花生四烯酸在制备抗hiv疫苗或药物中的应用 |
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