CN103288761A - 一种合成1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮衍生物的新方法 - Google Patents
一种合成1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮衍生物的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103288761A CN103288761A CN201210053792XA CN201210053792A CN103288761A CN 103288761 A CN103288761 A CN 103288761A CN 201210053792X A CN201210053792X A CN 201210053792XA CN 201210053792 A CN201210053792 A CN 201210053792A CN 103288761 A CN103288761 A CN 103288761A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- iii
- inert solvent
- compound
- follows
- quinazoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc(c(C(O)=O)c1)N)c1F Chemical compound *c(cc(c(C(O)=O)c1)N)c1F 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-(6,7-二取代-1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮化合物物(Ⅳ)的制备方法。本发明以依托酸酐与(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(Ⅱ)开环缩得到化合物(Ⅲ),然后再在环合剂作用下,环合得到目标产物(Ⅳ)。本发明还提供了一种新的中间体化合物(Ⅲ)。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6,7-二取代-1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮衍生物的新合成方法。
背景技术
Elinogrel是一种新型抗血小板药物,Ⅱ临床试验结果显示该药物比氯吡格雷的血小板抑制作用更强并且耐受性良好,其结构式如下所示:
波托拉医药品公司申请的两篇专利WO2007056167和WO2008137809均报道了合成Elinogrel三条路线,三条路线均涉及以下中间体化合物Ⅳ,结构式如下所示:
上述式中L选自卤素,烷基磺酸基,卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基;
当L是氟时,实施例中描述需要先将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸甲酯在光气作用下先制备酰氯或异氰酸酯,合成路线如下所示:
上述路线对溶剂水分有较高的要求,而且需要用到大量的对环境不友好的有机胺类试剂。
发明内容
本发明提供了一种新合成3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6,7-二取代-1,2,3,4-喹唑啉 -2,4-二酮化合物(Ⅳ)的方法,
上述式中L选自卤素,烷基磺酸基,卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基;所述的烷基选自C1-C6的烷基,所述芳基选自苯,和被卤素、硝基、C1-C6烷基任意取代的苯基;
L优选为氟。
本发明提供的化合物IV的合成方法,合成路线如下所示,
包括以下步骤:
a.将依托酸酐(I)与(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(II)在惰性溶剂经开环缩合反应得到化合物(Ⅲ),
b.化合物(Ⅲ)惰性溶剂中,在环合剂作用下环合得到目标产物(Ⅳ)。
其中步骤a所述的惰性溶剂选自水、醇、酯、醚、烃及酰胺类溶剂,优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及甲苯。反应优选在加热条件下进行。
其中步骤b所述的惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷,乙酸乙酯,1,4-二氧六环和甲苯中一种或几种混合溶剂。
步骤b所述的环合剂选自光气及光气衍生物,光气衍生物可选自三光气、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)(CDT);环合剂进一步优选为光气、三光气或羰基二咪唑(CDI)。
本发明还提供了一种新的中间体化合物(III),结构式如下所示:
上述式中,L选自卤素,烷基磺酸基,卤代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基,优选为氟;
本发明的起始原料依托酸酐(I)是以2-氨基-4,5-二取代苯甲酸出发经环合反应得到,可以参考Tuan P.Tran,BIOORG MED CHEM LETT.2004,14,4405和US4659718,合成路线如下所示:
本发明的实施例均以L为氟时作为示范例,实施例提供的合成路线如下所示:
当L为其它取代基时,可参照执行。
本发明提供的合成方法操作简单,反应条件温和,非常适合工业化生产。
具体实施方式
参考实施例
于500mL三口瓶中,加入10.0g(57.8mmol)2-氨基-4,5-二氟苯甲酸、8g(75mmol)碳酸钠和135mL水,搅拌溶清。7.8g(26mmol)三光气溶于60ml甲苯,于室温下滴加入上述澄清水溶液中。滴加完毕,继续搅拌18h,反应完毕。过滤,分别用水、甲苯洗涤滤饼,滤饼烘干的依托酸酐(Ia)。MS(ESI)m/z 198.25[M-H]-。
实施例1
于250mL三口瓶中,加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和75ml乙酸乙酯。加热回流5h,反应完全。冷却至室温,减压蒸干,重结晶得到化合物(Ⅲa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.84(s,1H),9.23(s,1H),7.74(t,1H),7.54(d,2H),7.40(d,2H),6.70(m,1H),6.50(s,2H),1.47(s,9H)。MS(ESI)m/z362[M-H]-。
实施例3
于250mL三口瓶中,加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和80ml四氢呋喃。加热回流5h,反应完全。冷却至室温,减压蒸干,重结晶得到化合物(Ⅲa)。
实施例4
于250mL三口瓶中,加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、羰基二咪唑和50ml二氧六环。加热回流2h,反应完全。冷却至室温,过滤。滤饼重结晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮(Ⅳa)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.44(s,1H),7.85(m,1H),7.47(d,2H),7.11(m,3H),1.46(s,9H)。MS(ESI)m/z 388.19[M-H]-。
实施例5
于250mL三口瓶中,加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、三光气和50ml四氢呋喃/DMF混合溶剂(v∶v=4∶1)中加热回流2h,反应完全。冷却至室温,过滤。滤饼重结晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6,7-二氟-1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮(Ⅳa)。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a所述的惰性溶剂选自水、醇、酯、醚、烃及酰胺类溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法,其中步骤a所述的惰性溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺及甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a反应在加热条件下进行。
5.根据权利要求1所述的方法,其中步骤b所述的惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷,乙酸乙酯,1,4-二氧六环和甲苯中一种或几种混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法,其中步骤b所述的环合剂选自光气及光气衍生物。
7.根据权利要求6所述的方法,所述光气衍生物选自三光气、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)。
8.根据权利要求1所述的方法,其中L为氟。
9.一种新的中间体化合物(III),结构式如下所示:
L选自卤素,烷基磺酸基,卤代烷基磺酸基,芳基磺酸基和甲氨基。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210053792.XA CN103288761B (zh) | 2012-02-25 | 2012-02-25 | 一种合成1,2,3,4‑喹唑啉‑2,4‑二酮衍生物的新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210053792.XA CN103288761B (zh) | 2012-02-25 | 2012-02-25 | 一种合成1,2,3,4‑喹唑啉‑2,4‑二酮衍生物的新方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103288761A true CN103288761A (zh) | 2013-09-11 |
CN103288761B CN103288761B (zh) | 2017-08-11 |
Family
ID=49090349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210053792.XA Expired - Fee Related CN103288761B (zh) | 2012-02-25 | 2012-02-25 | 一种合成1,2,3,4‑喹唑啉‑2,4‑二酮衍生物的新方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103288761B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1445226A (zh) * | 2002-03-18 | 2003-10-01 | 瑟维尔实验室 | 衍生自喹唑啉的新化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
CN102260217A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 淮海工学院 | 2-硫代喹唑啉衍生物及其合成方法 |
CN102272130A (zh) * | 2008-11-05 | 2011-12-07 | 波托拉医药品公司 | [4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲盐、其相关的形式和方法 |
-
2012
- 2012-02-25 CN CN201210053792.XA patent/CN103288761B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1445226A (zh) * | 2002-03-18 | 2003-10-01 | 瑟维尔实验室 | 衍生自喹唑啉的新化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
CN102272130A (zh) * | 2008-11-05 | 2011-12-07 | 波托拉医药品公司 | [4-(6-氟-7-甲基氨基-2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基)-苯基]-5-氯-噻吩-2-基-磺酰基脲盐、其相关的形式和方法 |
CN102260217A (zh) * | 2011-06-01 | 2011-11-30 | 淮海工学院 | 2-硫代喹唑啉衍生物及其合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103288761B (zh) | 2017-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Cascade synthesis of quinazolinones from 2-aminobenzonitriles and aryl bromides via palladium-catalyzed carbonylation reaction | |
JP5588506B2 (ja) | 3−(置換二水素イソインドールケトン−2−イル)−2,6−ピペリジンジオンの合成方法及びその中間体 | |
Rasheed et al. | Sulphuric acid immobilized on silica gel (H 2 SO 4–SiO 2) as an eco-friendly catalyst for transamidation | |
JPWO2004074264A1 (ja) | キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
JP2008540414A (ja) | 場合により2−置換されていてもよい1,6−ジヒドロ−6−オキソ−4−ピリミジンカルボン酸の製造方法 | |
JP2018507858A (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
WO2017162204A1 (zh) | 苯并呋喃类似物制备方法及其中间体和晶型 | |
US20020133006A1 (en) | Synthesis of temozolomide and analogs | |
Kato et al. | Synthesis of poly-substituted pyrazolo [1, 5-a] quinolines through one-pot two component cascade reaction | |
CN103288761A (zh) | 一种合成1,2,3,4-喹唑啉-2,4-二酮衍生物的新方法 | |
IL275443B (en) | Production method for an oxazolidinan compound | |
Caroen et al. | Solid-phase synthesis of 6, 7-cycloalkane-fused 1, 4-diazepane-2, 5-diones via a cyclization/release strategy | |
US20040152897A1 (en) | Synthesis of indolizines | |
CN104418771B (zh) | Dmap盐酸盐作为可回收酰基化反应催化剂的制备和应用 | |
CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
TW202219040A (zh) | 製備胺基呋喃之方法 | |
CN102503849B (zh) | N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法 | |
CN110804007B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
Sharma et al. | Eco-friendly reactions in PEG-400: a highly efficient and green approach for stereoselective access to multisubstituted 3, 4-dihydro-2 (1 H)-quinazolines using 2-aminobenzylamines | |
Mugnaini et al. | Synthesis, structural properties, and pharmacological evaluation of 2-(acylamino) thiophene-3-carboxamides and analogues thereof | |
Ali | A new convenient synthesis of some novel 2, 6-disubstituted-pyridine derivatives | |
KR102451135B1 (ko) | 오르쏘-카보레인-융합 피라졸 화합물 및 이의 제조방법 | |
CN101863824A (zh) | 一种含有二氢茚酮并吡咯骨架的化合物的合成方法 | |
Ke et al. | Group-assisted-purification chemistry strategy for the efficient assembly of cyclic fused pyridinones | |
TWI389912B (zh) | 用於製備n-〔5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基〕-n-甲基-乙醯胺之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170811 Termination date: 20190225 |