CN102503849B - N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，以3-氯丙胺盐酸盐为原料，在碱作用下与甲基丙烯酸酐反应得到N-(3-氯丙基)甲基丙烯酰胺，N-(3-氯丙基)甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰胺钾盐反应得到N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺，N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺经肼解得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺，N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺在合适溶剂中与氯化氢成盐得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐。该方法改进了合成路线，在路线中不使用价昂的（Boc）2O，原料成本为原工艺的三分之一，降低了原料成本，可以有效地实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐（CAS号：72607-53-5）是有机高分子的单体和有机药物分子靶向载体，在光活化聚合物的合成和药物传递系统的研究中占有重要的地位。其有效的合成受到国内外关注。
文献报道（US7691787）以1，3-丙二胺为原料在二氯甲烷中与碳酸叔丁基苯基酯反应得到N-单叔丁氧羰基-1，3-二氨基丙烷，N-单叔丁氧羰基-1，3-二氨基丙烷与甲基丙烯酸酐反应得到N-[N’-（叔丁氧羰基）-3-氨基丙基]甲基丙烯酰胺，N-[N’-（叔丁氧羰酰基）-3-氨基丙基]甲基丙烯酰胺在甲醇在中通入氯化氢得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐。由于在此合成路线中使用了碳酸叔丁基苯基酯，原料难以购买，而且我们在研究时发现用氯化氢脱叔丁氧羰基易产生聚合，不利于目标产物的合成。又有文献（J. Org.Chem.1999，64，4627-4634）报道以1，3-丙二胺为原料，在二氯甲烷中与二碳酸二叔丁酯反应得到N，N’-双叔丁氧羰酰丙二胺，N，N’-双叔丁氧羰酰丙二胺经氯化氢进行脱保护得到N-单叔丁氧羰基-1，3-氨基丙烷，N-单叔丁氧羰基-1，3-氨基丙烷与甲基丙烯酰氯反应得到N-[N’-（叔丁氧羰基）-3-氨基丙基]甲基丙烯酰胺，N-[N’-（叔丁氧羰羰基）-3-氨基丙基]甲基丙烯酰胺在甲醇在中通入氯化氢得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐。此合成路线中使用了价昂的二碳酸二叔丁酯，导致原料成本高。因此，寻找简单、操作方便、生产成本低、易于工业化的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐合成方法显得尤为重要。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作方便、易于工业化的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐合成方法。
本发明的目的是这样实现的：
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，包含下述步骤：
1）在溶剂中，3-氯丙胺盐酸盐与甲基丙烯酸酐在碱催化下，于0-5℃反应1-5小时，得到N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺，其中3-氯丙胺盐酸盐与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1：1-3，3-氯丙胺盐酸盐与所述碱的摩尔比为1：2-3，反应式为：
2）在溶剂中， N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺，其中N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比是1：1-3，反应温度是50-150℃，反应时间是1-5小时，反应式为：
3）在溶剂中，N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺与水合肼混合发生肼解反应，得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺，其中N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺与水合肼的摩尔比为1：3-5，反应温度是0-100℃，反应时间是3-10小时，反应式为：
4）在溶剂中，N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺与氯化氢反应得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐，反应温度是0-25℃，反应时间是1-5小时，反应式为：
所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其中步骤1）中所用溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮与水的混合物。
所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其中步骤1）中所述的碱是如下的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶。
所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其中步骤2）中所用溶剂是如下的一种或多种：DMF、丙酮、乙腈、DMSO和环丁砜。
所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其中步骤3）中所用溶剂是如下的一种或多种：四氢呋喃、乙腈和C1-5的脂肪醇。
所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其中步骤4）中所用的溶剂是如下的一种或多种：丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯和C1-5的脂肪醇。
与现有技术相比，本发明涉及的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法具有如下优点和显著地进步： 1）原料成本低：工艺中不使用价昂的二碳酸二叔丁酯，原料成本是老工艺的三分之一；2）产品收率高，工艺操作简单，易于工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
本发明的合成路线可用下述反应式表示：
实施例1：
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成新方法，通过下述步骤实现：
1）N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入32.5克3-氯丙胺盐酸盐（0.25mol）、40毫升甲基丙烯酸酐（0.27 mol）、10毫升甲苯、100毫升水，搅拌，用冰水浴将反应温度降至0-5℃，缓慢滴加200毫升10%的氢氧化钠（0.5 mol）溶液，滴加时反应温度不超过5℃，加毕，保温反应一小时，TLC 跟踪反应，原料点消失反应即结束，将反应液静置分层，水层分别用10毫升甲苯萃取2次，合并有机层，有机层用10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，10毫升饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩得浅黄色液体38克（收率94%）。
1H NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 8.0（brs, 1H, CONH）， 5.89(s,1H, C=CH),,5.49(s, 1H,C=CH),3.38(t,2H,Cl-CH 2-CH2-CH2NHCO-),2.96(t,2H,J=6.2Hz,CONH-CH 2),1.93(s,3H,CH 3),1.83(q, CONH-CH2CH 2-CH2-Cl)
13C NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 168.9, 141.3, 124.0, 41.9, 37.8, 33.4, 18.6
2）N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺的制备
向反应瓶中投入26克 N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺（0.16 mol）、30克邻苯二甲酰亚胺钾（0.162 mol）和200毫升DMF，升温至回流反应2小时，TLC跟踪表明反应结束，将反应液冷却至室温倒入水中，用30毫升的乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用30毫升饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物冷却固化得固体37.2克（收率85%），熔点: 143-145℃。
1H NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 7.69(dd,2H,ArH), 8.13(dd,2H,ArH), 3.63(q,2H,
J=6.2Hz, CONH-CH 2CH2-CH2-), 1.86(t, CONH-CH2CH 2-CH2-), 2.96(q,2H,J=6.2Hz, CONH-CH2CH2-CH 2NHCO-), 8.0（brs, 1H, CONH））,1.93(s,3H,CH 3), 5.89(s,1H, C=CH), 5.49(s, 1H,C=CH)
13C NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 168.9, 167.9, 141.3, 132.3, 132.1, 127.6, 124.0,37.2, 26.1, 37.8, 18.6
3）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入27.2克N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺（0.1 mol ）、50毫升甲醇和12毫升85%的水合肼（0.30mol） ，升温回流2小时，过滤，滤液浓缩至干得黄色液体12克（收率85%）。
1H NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 7.30（brs, 1H, CONH）, 5.62(s,1H, C=CH), 5.23(s, 1H,C=CH),3.31(q,2H,J=6.2Hz,CONH-CH 2),2.73(t,2H,J=6.3Hz.NH2-CH 2),1.85(s,3H,CH 3),1.56(quin,2H,J=6.3, CONH-CH2-CH 2-CH2-NH2),1.41(s,2H,NH 2).
13C NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 168.2, 139.8, 119.0, 40.1, 38.2, 31.6, 18.5.
4）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的制备
将黄色液体30克和50毫升甲醇混合，搅拌，冰水浴冷却下通入氯化氢气体至饱和，搅拌有固体析出，过滤得固体，真空干燥得33.9克（收率90%）。
1H NMR（400M Hz, D2O）δ(ppm): 7.30（brs, 1H, CONH）, 5.60(s,1H, C=CH)，5.30(s, 1H,C=CH)，3.30(q,2H,J=6.2Hz,CONH-CH 2)，2.95(t,2H,J=6.3Hz.NH2-CH 2)， 1.90(s,3H,CH 3)， 1.56 (q,2H,J=6.3,CH2-CH 2-CH2)，1.41(s,2H,NH 2).
13C NMR（400M Hz,CDCl3）δ(ppm): 168.2, 139.8, 119.0, 40.1, 38.2, 31.6, 18.5.
实施例2：
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成新方法，通过下述步骤实现：
1）N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入32.5克3-氯丙胺盐酸盐（0.25mol）、40毫升甲基丙烯酸酐（0.27 mol）、10毫升甲苯、100毫升水和醋酸钠43克（0.51mol），搅拌，用冰水浴将反应温度降至0-5℃，缓慢滴加40毫升甲基丙烯酸酐，滴加时反应温度不超过5℃，加毕，保温反应一小时，TLC 跟踪反应，原料点消失反应即结束，将反应液静置分层，水层用10毫升*2甲苯萃取，合并有机层，有机层用10毫升保护碳酸氢钠溶液洗涤，10毫升饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩得浅黄色液体38.3克（收率94.7%）
2）N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺的制备
向反应瓶中投入26克 N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺（0.16 mol、30克邻苯二甲酰亚胺钾（0.162 mol）和200毫升DMSO，升温至150℃反应2小时，TLC跟踪表明反应结束，将反应液冷却至室温倒入水中用30毫升*3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用30毫升饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物冷却固化得固体38克（收率86.8%），熔点:143-145℃
3）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入27.2克N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺（0.1 mol ）、50毫升甲醇和12毫升85%的水合肼（0.30mol） ，升温回流2小时，过滤，滤液浓缩至干得黄色液体12.5克（收率88.5%）。
4）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的制备
将黄色液体30克和50毫升乙酸乙酯混合，搅拌，冰水浴冷却下通入氯化氢气体至饱和，搅拌有固体析出，过滤得固体，真空干燥得33.7克 （收率89.5%）
实施例3：
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成新方法，通过下述步骤实现：
1）N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入32.5克3-氯丙胺盐酸盐（0.25mol）、10毫升二氯甲烷、100毫升水和碳酸钠58克（0.54 mol），搅拌，用冰水浴将反应温度降至0-5℃，缓慢滴加40毫升甲基丙烯酸酐（0.27 mol），滴加时反应温度不超过5℃，加毕，保温反应一小时，TLC 跟踪反应，原料点消失反应即结束，将反应液静置分层，水层用10毫升*2二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，10毫升饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩得浅黄色液体38.4克（收率95%）。
2）N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺的制备
向反应瓶中投入26克 N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺（0.16 mol）、30克邻苯二甲酰亚胺钾（0.162 mol）和200毫升环丁砜，升温至130℃反应2小时，TLC跟踪表明反应结束，将反应液冷却至室温倒入水中用30毫升*3的二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用30毫升饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物冷却固化得固体37.5克（收率85.7%），熔点: 143-145℃
3）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入27.2克N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺（0.1 mol ）、50毫升乙醇和12毫升85%的水合肼（0.30mol） ，升温回流2小时，过滤，滤液浓缩至干得黄色液体12.3克（收率87.1%）。
4）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的制备
将黄色液体30克和50毫升四氢呋喃混合，搅拌，室温下通入氯化氢气体至饱和，搅拌有固体析出，过滤得固体，真空干燥得35克固体（收率93%）
实施例4：
N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成新方法，通过下述步骤实现：
1）N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入32.5克3-氯丙胺盐酸盐（0.25mol）、10毫升四氢呋喃、100毫升水和碳酸钾72克（0.53 mol），搅拌，用冰水浴将反应温度降至0-5℃，缓慢滴加40毫升甲基丙烯酸酐（0.27 mol），滴加时反应温度不超过5℃，加毕，保温反应一小时，TLC 跟踪反应，原料点消失反应即结束，将反应液浓缩回收四氢呋喃，残留物加入水100毫升，水层用10毫升*3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用10毫升保护碳酸氢钠溶液洗涤，10毫升饱和食盐水洗涤，有机层干燥浓缩得浅黄色液体37.4克（收率92.5%）
2）N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺的制备
向反应瓶中投入26克 N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺（0.16 mol）、30克邻苯二甲酰亚胺钾（0.162 mol）和200毫升乙腈，升温至回流反应2小时，TLC跟踪表明反应结束，将反应液冷却至室温倒入水中用30毫升*3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用30毫升饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩至干，残留物冷却固化得固体37.1克（收率84.6%），熔点: 144-145℃
3）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺的制备
向反应瓶中投入27.2克N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺（0.1 mol ）、50毫升乙腈和12毫升85%的水合肼（0.30mol） ，升温回流2小时，过滤，滤液浓缩至干得黄色液体12.0克（收率85%）。
4）N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的制备
将黄色液体30克和50毫升乙腈混合，搅拌，水浴（15℃）冷却下通入氯化氢气体至饱和，搅拌有固体析出，过滤得固体，真空干燥得35克固体（收率93%）
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
Claims (6)
1.N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，包含下述步骤：
1）在溶剂中，3-氯丙胺盐酸盐与甲基丙烯酸酐在碱催化下，于0-5℃反应1-5小时，得到N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺，其中3-氯丙胺盐酸盐与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1：1-3，3-氯丙胺盐酸盐与所述碱的摩尔比为1：2-3，反应式为：
2）在溶剂中， N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺，其中N-（3-氯丙基）甲基丙烯酰胺与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比是1：1-3，反应温度是50-150℃，反应时间是1-5小时，反应式为：
3）在溶剂中，N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺与水合肼混合发生肼解反应，得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺，其中N-[N’-（甲基丙烯酰基）-3-氨基丙基]邻苯二甲酰亚胺与水合肼的摩尔比为1：3-5，反应温度是0-100℃，反应时间是3-10小时，反应式为：
4）在溶剂中，N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺与氯化氢反应得到N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐，反应温度是0-25℃，反应时间是1-5小时，反应式为：
2.根据权利要求1所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1）中所用溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮之一与水的混合物。
3.根据权利要求1所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1）中所述的碱是如下的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、三乙胺和吡啶。
4.根据权利要求1所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤2）中所用溶剂是如下的一种或多种：DMF、丙酮、乙腈、DMSO和环丁砜。
5.根据权利要求1所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤3）中所用溶剂是如下的一种或多种：四氢呋喃、乙腈和C1-5的脂肪醇。
6.根据权利要求1所述的N-（3-氨基丙基）甲基丙烯酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤4）中所用的溶剂是如下的一种或多种：丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯和C1-5的脂肪醇。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |