CN1032783A - 对映选择性合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备具有一般式I的二醇中间体的 对映选择性合成法，该中间体为许多具有生物活性的 化合物的起始化合物： 本方法包括在旋光性的含氮化合物和氧化剂存在下 使一般式III之化合物
Ar-HC＝CHR III 与用量比例显著降低的四氧化锇反应。

Description

本发明涉及用于制备具有生物活性化合物的二醇中间体的制备方法，进一步说，本发明涉及制备具有一般式（Ⅰ）的对映选择性合成法，
Figure 881068160_IMG7
式中Ar可以选自芳基，杂芳基，有取代基的芳基或有取代基的杂芳基;R可以是羧酸基，酯基或者是能转化成羧酸或酯的基团。
一般式为（Ⅰ）的化合物是许多具有生物活性的化合物的起始化合物，最终化合物的立体化学是全部或部分地由手性二醇碳原子（标有＊）的构形来控制的。
例如，硫代卓酮，即苯并噻唑品（benzothiazepine）之衍生物，这个有名的血管扩张剂是四个可能的旋光异构体中的一个。在硫代卓酮和其另三个旋光异构体之间，有着很宽的生物活性的变化，硫代卓酮是商业应用上作为血管扩张剂的一种异构体。硫代桌酮的无规立构合成中，所要求的（2s，3s）异构体能得到最高为25%的产率，同时，该领域内的行家们已经把注意力集中在立构选择性合成路线上，该路线需要象一般式Ⅰ那样的二醇作为初始原料以保证高的光学纯度。
沙普尔斯（Sharpless）和享托格斯（Hentges）已经描述过一个用来制备连二醇的对映选择性方法，该方法涉及烯烃与一定化学计量的四氧化锇在吡啶中的反应，及以后的还原氢化。该方法除了其有效的一面外，四氧化锇的毒性及其昂贵的价格导致此方法在大量生产时的不经济和造成严重浪费的问题。
我们发现，四氧化锇可用于从相应的α，β-不饱和酸、酯或具有高度对映选择性的产物母体来制备一般式Ⅰ的化合物。
另外，我们还改进了一种方法，运用此法一般式Ⅰ的化合物能以高度的对映选择性而制备得到，并且四氧化锇的用量比例急剧减少。
相应地，本发明给出了一个对映选择法用于制备一般式Ⅰ的化合物
其中，Ar选自苄基，取代芳基，杂芳基和取代杂芳基;R可以是羧基，酯化羧基或是可以转化成羧基、酯化羧基的基团;方法包括一般式Ⅲ的化合物
与用量不超过所述一般式Ⅲ化合物20摩尔%的四氧化锇在具有光学活性的含氮化合物及氧化剂的存在下的反应。
在分子式Ⅰ和Ⅲ化合物中，Ar是选自一般式Ⅳ的基团，
Figure 881068160_IMG9
其中，X是独立地选自含卤基团，C1至C6的烷基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的硫代烷基，尤其是C1至C4的烷基和C1至C4的烷氧基，n是一个 0-3的整数，尤其是0或1。
这里Ar的例子是包括呋喃基，吡啶基，噻吩基，吡咯基和苯并呋喃基的杂芳基;包括有C1至C6烷基或C1至C6烷氧基为取代基的取代杂芳基。
最合适的芳基是p-（C1至C6烷氧基）苯基，比如p-甲氧苯基，R最好选自含有氰基、硫代氨基甲酰基，
Figure 881068160_IMG10
和CH2Z，这里的G选自这样一组基团：氢，羟基，巯基，C1至C10烷氧基，C1至C10卤代烷氧基，C2至C10链烯氧基，C2至C10炔氧基，C1至C10硫代炔基，C3至C7环烷氧基，带一个或二个C1至C4烷基取代基的C3至C7环烷氧基，苯氧基，硫代苯基，苄氧基，硫代苄基;选自一组包括C1至C6烷氧基，氨基，生氨基（ammonio），氰基，N-（C1至C6烷基）氨基和N，N，N-三（C1至C6烷基）生氨基等基团为取代基的C1至C6取代烷氧基;一组基团：苯氧基，硫代苯基，苄氧基和硫代苄基，其中每个基团中的苯环为以选自卤素，硝基，氰基，C1至C6烷基;C1至C6卤代烷基和C1至C6烷氧基这些基团为取代基的1至3个取代基的取代苯基;-NHSO2R3基，其中R3选自C1至C10烷基和C1至C6卤代烷基;-NR4R5，其中R4和R5各选自这样一组基团;氢，C1至C6烷基，苯基和苄基或R4和R5一起形成一个杂环，以及-ON＝R6基团，其中R6是一个C1至C10亚烷基，Z选自卤素，羟基，巯基，C1至C10烷氧基，C1至C10卤代烷氧基，C1至C10硫代烷基及-NR4R5基团。其中，R4和R5如前定义的。较好的R是氰基，G为选自氢，羟基，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基的
Figure 881068160_IMG11
基团以及Z为羟基，氯或C1至C6烷氧基的CH2Z基团。
特别可取的R是G为羟基或C1至C6烷氧基（比如甲氧基）的
Figure 881068160_IMG12
基团。一般式Ⅲ的化合物可以是顺式（cis）或者反式（trans）几何异构体。较好的一般式为Ⅲ的化合物是反式几何异构体。
一般式Ⅲ之化合物的较好组成为至少含有85%的一个顺式或反式的几何异构体（更好的是至少为95%），较好的是以反式异构体为主导，也即一般式Ⅲ之化合物的较好组成为至少含有85%的反式异构体（更好的是至少为95%）。
已知四氧化锇可与许多不同类型的氨基化合物形成加成产物，特别是叔胺与O5O4形成稳定的配位化合物。为了使本发明的方法中引入的不对称性达到令人满意的程度，锇化（osmylation）在手性氮化合物存在下进行。本发明方法反应机理还不清楚，然而，从理论上讲不希望有键合，我们相邻手性胺与锇配位化合，同时形成锇-烯烃中间体，手性氮配位体与烯烃上的取代基之间的空间反应的结果是引入了不对称性。因此，用于本方法的旋光性氮化合物可取的是一类与四氧化锇配位化合得适当强的化合物，进一步说，最有效的且可取的手性氮化合物可能是那些手性中心位于配合氮原子的邻近。
图Ⅴ表示提供引入高程度不对称性的较好的手性胺;
式中R1，R2和R3是手性中心上的三个不同基团;A1和A2是烷基或取代烷基，一个或一个以上R1，R2，R3，A1和A2可连在一起形成一个或一个以上的环。
较好的旋光性胺的例子包括三取代的含氮化合物，特别是象奎宁环基团这样的叔桥头胺基团。
特别好的催化剂包括二氢奎宁酯类和二氢奎尼定酯类，这种酯的例子包括醋酸二氢奎宁酯，对氯苯甲酸二氢奎宁酯，醋酸二氢奎尼定 酯和对氯苯甲酸二氢奎尼定酯。
较好的是一般式Ⅲ的化合物在有至少百分之0.01摩尔所述含氮化合物的存在下进行反应，尽管如果需要的话可以提高这个比例，但更好的是以一般式Ⅲ化合物为基的0.01至10摩尔%，特别适宜的范围是取0.1至5摩尔%所述含氮化合物。
尤其是，四氧化锇与所述含氮化合物的摩尔比在1∶10至10∶1范围。然而，我们发现有特别好的旋光纯度的产物是在四氧化锇与所述含氮化物的摩尔比为1∶1至1∶2范围内，并且普遍发现在大约1∶1.5的比例下得到最好的结果。
在本发明方法的反应条件下，四氧化锇可以从如三氯化锇（Ⅲ）的三卤化锇（Ⅲ）的本体生成，因此，在本发明方法实施中的四氧化锇可以由等摩尔的卤化物替代，特别是三氯化锇（Ⅲ）。
所述的氧化剂包括胺氧化物和胺过氧化物。一般所述的氧化剂是选用那种能再氧化在反应过程中被还原的四氧化锇，较好的氧化剂是胺氧化物，如N-甲基吗啉-N-氧化物。
特别地，本发明方法在溶剂中实施，合适的溶剂一般选自如C4至C10烷脂族烃;如二甲苯，甲苯的芳族烃，如C1至C6卤代烷烃的氯代烷烃，如C1至C6醇的醇类，如C1至C6酮的酮类，象乙酸乙酯的酯类，尤其合适的溶剂的特例包括二氯甲烷，甲苯，苯，丙酮和丁醇。
可取的是反应在以一般式Ⅲ化合物为基准的至少一摩尔当量水的存在下进行。从理论上讲不希望有键合，我们相信一般式Ⅰ化合物的形成可以因有水存在而加快，大多数市场上可买到的溶剂含有足够的水而非完全干燥。
我们发现特别好的结果可用包括水溶相和与水不相溶混的有机相的两相体系得到。与水互不溶混的有机相的实例是脂肪族和芳香族的烃，卤代烃和酯，较好的与水不溶混的溶剂包括二氯甲烷，甲苯和苯。
我们发现5摩尔%或更少些的四氧化锇用量会给出高对映体选择性的产物，这是特别惊人的，因为在沙普尔斯（Sharpless）和享托格斯（Hentges）的论文中预计的是要提供被观察到的对映选择性程度必须进行化学计量。尤其是，以一般式Ⅲ化合物为基准的四氧化锇的用量至少为0.01%摩尔;如果需要，用量少些是可以的，但化学得率和产物的对映体峰值（ee）一般要降低。
通常我们发现，0.1至2摩尔%的四氧化锇是便于使用的，在这个范围内，能得到优良的化学得率，产物中主对映体一般为75%或多些的产率，在许多情况可得到85%或再高些的产率。另外，由于少量使用四氧化锇，使得环境的安全和有毒废物的排放保持在最低程度。
反应典型地是在-20℃至80℃的温度范围内进行。
合适的反应温度因反应物和其它条件的不同而不同。然而，尽管根据需要，温度可以高些或低些，较好的温度一般在-5至40℃的范围内，由此，在一些实例中一般式Ⅰ的化合物的光学纯度可在低于环境温度（比如-5至10℃）下进行本方法得到提高，我们发现一般这个温度给出的化学产率和光学纯度都是优异的。
结合实例说明本发明，但下述实例不对本发明有任何限制。
实例1
（-）-（2S，3R）2，3-二羟基-3-（对-甲氧基苯基）丙酸甲酯
在四氧化锇水溶液（0.5毫升的1克O5O4/25毫升H2O溶液，0.08毫摩尔），水（0.5毫升），甲苯（5毫升）和醋酸二氢奎尼定酯（44毫克，0.12毫摩尔）组合的混合溶液中，于4℃时，边搅拌边加入N-甲基吗啉-N-氧化物（699毫克，5.97毫摩尔），紧接着加入反式-对-甲氧基肉桂酸甲酯（1030毫克，5.36毫摩尔）。
剧烈搅拌混合物44小时后，加入连二亚硫酸钠（Na2S2O4H2O，675毫克），再搅拌混合物2个小时。
用20毫升乙酸乙酯稀释混合物，然后用20毫升水洗涤，再用乙酸乙酯（2×20毫升）多次抽提水溶层，用10%的盐酸（1×20毫升）洗涤合并的有机层，酸洗物再用乙酸乙酯反抽提（2×20毫升），并使合并的有机萃取物通过一个小的二氧化硅塞，用乙酸乙酯（100毫升）洗脱二氧化硅，然后浓缩合并的洗脱物得到白色固体1153毫克，就是产率96%的产物加上一些微量初始物。
1H-核磁共振谱（CDCl3，90兆赫）δ：3.033（2H，b，2xOH），2.779，3.794（2x3H，2s，2x OCH3），4.311（1H，d J3.24Hz琀2），4.939（1H，d，H3），6.878-7.317（4H，m，芳香氢）;ir（KBr）υmax3490，3380（OH），1713cm-1（C＝O）.
以对映异构富集二醇酯的样品[用CSR法得对映体峰值（ee）为70%]，在甲苯中重结晶给出的产物经CSR法得到的对映体峰值（ee）为75%。该重结晶产物的[∝D]为-4.62°（C1.1868，CHCl3），与（-）-（2S，3R）2，3-二羟基丙酸甲酯相关连的这种旋光性表明主要对映异构体是（2S，3R）构型。
对映异构体的峰值之测定
（4S，5R）-4-甲氧甲酰-2，2-二甲基-5-（对-甲氧基苯基）二氧戊环
将上述固体（56毫克，0.25毫摩尔）在含有对-甲苯磺酸单水合物（4毫克）的2，2-二甲氧基丙烷（1毫升）中的溶液搅拌24小时，混合物被浓缩成油，在二乙醚（1毫升）中处理，并用4%三乙胺（1毫升）水溶液洗涤，然后，用二乙醚（2×1毫升）对水相萃取二次，合并乙醚的萃取物并用水（1毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩成油（51毫克，产率77%）。
1H-核磁共振谱（CDCl3，90兆赫）δ：
1.550，1.596（2x3H，2s，2xCH3），3.762，3.801（2x3H，2s，2xOCH3），4.336（1H，d，7.69Hz，H4），5.103（1H，d，H5），6.913-7.359（4H，m，芳香氢）.
上述油（51毫克）在含有手性位移试剂（CSR）Eu（hfc）3（45毫克，0.2当量）的氘化氯仿中的氢核磁共振谱表明对映体的峰值与对映体H4和2-CH3信号的相对强度之比为80%，对H4和2-CH3峰来说，位于低区的比位于高区的更强些。
在用醋酸二氢奎宁代替醋酸二氢奎尼定酯的例子中，其产物显示了正旋光性。二氧戊环衍生物在其CSR谱中显示出，在位于低区的H4和2-CH3峰比位于高区的强度要弱些。因此，产物二醇酯与醋酸二氢奎尼定酯所得物对映异构的，即是（+）-（2R，3S）构型。
实例2-10
实例1的方法用不同的条件重复进行。
所用的条件和得到的结果列于表1
表1
Alk OsO4Oxid Solv 时间 温度° CY EE
样品号    （摩尔比）    （摩尔%）    （摩尔比）    （小时）    （℃）    （%）    （%）
No
2    1.1    1.5    1.0    DCM/    24    RT    89    62
H2O
3    1.1    1.5    1.0    TOL/    48    RT    100    70
H2O
4    1.1    1.5    1.0    TOL/    40    4℃    98    73
H2O
5    1.1    0.3    1.0    TOL/    112    RT    80    63
H2O
6    1.5    1.5    1.0    TOL/    48    RT    100    79
H2O
7    1.5    1.5    1.0    TOL/    48    RT    100    78
H2O
8    1.1    0.15    1.0    TOL/    48    RT    37    52
H2O
9    1.5＊    1.5    1.1    TOL/    60    RT    98    54
H2O
10    1.5＊    1.5    1.1    DCM/    48    4℃    98    62
H2O
Alk-为O5O4量为基准的二氢奎尼定乙酯生物碱的摩尔当量数
O5O4-O5O4的摩尔百分数
Oxid-氧化剂的摩尔当量（N-甲基吗啉-N-氧化物）
Solu-溶剂体系
CY-化学产率
EE-对映体峰值
＊-以醋酸二氢奎宁酯代替醋酸二氢奎尼定酯
在实施例1至8的一般式Ⅰ的产物中的主要对映体具有2S，3R构型，在实施例9至10中的主要对映体具有2S，3R构型。
实例11
顺式-4-甲氧基肉桂酸新戊酯的不对称锇化（Osmylation）
反应基本上按实例1中描述的进行（4℃，64小时），并用下述反应物和溶剂;
顺式-4-甲氧基肉桂酸新戊酯（100毫克，0.4毫摩尔）;
四氧化锇（67微升的2%水溶液，0.005毫摩尔）;
N-甲基吗啉-N-氧化物（50毫克，0.42毫摩尔）;
醋酸二氢奎尼定酯（3毫克，0.008毫摩尔）;
甲苯（0.5毫升）。
反应按实例1中给出的程序进行，得到93毫克高根二醇。经色谱法提纯精制给出的高根二醇（61毫克，60%）是对映异构地以（2R，3R）异构体富集的（对映体峰值12%，以手性值峰位移试剂法）
实例12
顺式-4-甲氧基肉桂酸酯的不对称锇化（Osmylation）
反应基本按实例1中描述的进行（4℃，40小时），并用下列的反应物和溶剂：
顺式-4-甲氧基肉桂酸苄基酯（100毫克，0.37毫摩尔?
四氧化锇（48微升的2%水溶液，0.0037毫摩尔）;
N-甲基吗啉-N-氧化物（46毫克，0.39毫摩尔）;
醋酸二氢化奎尼定酯（2毫克，0.0056毫摩尔）;
甲苯（0.5毫升）
反应按实例1给出的程序进行得到82毫克粗高根二醇（80%）。核磁共振谱显示出无痕量的起始肉桂酸酯，并用实例1中描述的方法发现二醇是对映异构地富集（对映体峰值12%，主对映体2R，3R）。
实例13
3-呋喃基-2，3-二羟基丙腈
用以多数为反式-异构体的2-呋喃基丙烯腈化合物重复实例1中的方法给出对映体异构富集的二醇（3-呋喃-2，3-二羟基丙腈为主体的（2S，3R）异构体。

Claims (23)

1、制备一般式Ⅰ化合物的对映选择方法：
Figure 881068160_IMG2
式中Ar选自芳基，苯芳基，取代芳基，取代苯芳基；R为羧基，酯化羧基或者是可以转化成所述羧基或酯化羧基的基团；方法包括在旋光性的含氮化合物和氧化剂存在下使一般式Ⅲ之化合物
与以所述一般式Ⅲ之化合物为基的不大于20摩尔%的四氧化锇的反应。
2、权利要求1所述的方法，其特征在于：一般式Ⅲ之化合物与以所述一般式Ⅲ之化合物为基的不大于5摩尔%的四氧化锇反应。
3、按权利要求1所述的方法，其特征在于：旋光性含氮化合物选自二氢奎宁酯类和二氢奎尼定酯类。
4、按权利要求1所述的方法，其特征在于：旋光性含氮化合物选自醋酸二氢奎宁酯和醋酸二氢奎尼定酯。
5、按权利要求1所述的方法，其特征在于：一般式Ⅲ之化合物的反应是在以所述的一般式为Ⅲ之化合物为基，至少为0.01摩尔%的含氮化合物存在下进行。
6、按权利要求5所述的方法，其特征在于：一般式Ⅲ之化合物的反应是在以所述的一般式Ⅲ之化合物为基，含量在0.1至0.5摩尔%含氮化合物的存在下进行。
7、按权利要求1所述的方法，其特征在于：四氧化锇与含氮化合物的摩尔比在1∶10至10∶1的范围内。
8、按权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氧化剂选自胺氧化物。
9、按权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物。
10、按权利要求1所述的方法，其特征在于一般式Ⅲ之化合物包括至少85%的一个顺式或反式几何异构体。
11、按权利要求1所述的方法，其特征在于：反应产物包括至少75%或更多些的单对映体。
12、按权利要求11所述的方法，其特征在于：反应产物包括至少85%或更多些的单对映体。
13、按权利要求1所述的方法，其特征在于：反应在-20℃至80℃的温度范围内进行。
14、按权利要求1所述的方法，其特征在于：一般式Ⅰ和Ⅲ的化合物中的Ar是一般式Ⅳ代表的基团
式中X是独立地选自含卤基团，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6硫代烷基，n为0至3。
15、按权利要求14所述的方法，其特征在于：一般式Ⅳ的基团中的取代基X是独立地选自C1至C4烷基和C1至C4烷氧基，n为0或1。
16、按权利要求1所述的方法，其特征在于：一般式Ⅰ和Ⅲ的化合物中的R是选自氰基，硫代氨基甲酰基，
Figure 881068160_IMG4
和CH2Z，这里的G选自氢，羟基，巯基，C1至C10烷氧基，C1至C10卤代烷氧基，C1至C10链烯基氧基，C2至C10炔氧基，C1至C10硫代炔基，C3至C7环烷氧基，带一个或二个C1至C4烷基取代基的C3至C7环烷氧基，苯氧基，硫代苯基，苄氧基，硫代苄基，选自一组包括C1至C6烷氧基，氨基，生氨基（ammonio），氰基，N-（C1至C6烷基）氨基和N，N，N-三（C1至C6烷基）生氨基等基团为取代基的取代的C1至C6烷氧基，具有以选自卤素，硝基，氰基，C1至C6烷基，C1至C6卤代烷基和C1至C6烷氧基这些基团为取代的1至3取代的取代苯环上的苯氧基，硫代苯基，苄氧基和硫代苄基;以及选自C1至C10烷基和C1至C6卤烷基为R3的-NHSO2R3基;选自氢，C1至C6烷基，苯基和苄基单独为R4和R5或R4和R5一起形成一个杂环的-NR4R5基;以一个C1至C10亚烷基为R6的-ON＝R6;Z选自卤素，羟基，巯基，C1至C10烷氧基，C1至C10卤代烷氧基，C1至C10硫代烷基的基团及R4和R5如前定义的-NR4R5基团。
17、按权利要求16所述的方法，其特征在于：R选自含氰基的基团和以选自氢，羟基，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基为G的
Figure 881068160_IMG5
基;以羟基，氯或C1至C6烷氧基为Z的CH2Z基。
18、按权利要求16所述的方法，其特征在于：R选自氰基和以羟基或C1至C6烷氧基为G的 基。
19、按权利要求1所述的方法，其特征在于：一般式Ⅲ的化合物是对-甲氧基肉桂酸（cinnamate）的C1至C4烷基酯。
20、按权利要求1所述的方法，其特征在于：反应是在溶剂中进行，溶剂选自脂族烃，芳香烃，氯代烃，醇，酮和酯。
21、按权利要求1所述的方法，其特征在于：反应在包括水相和浸没于水中的相的两相溶剂中进行。
22、按权利要求1所述的方法，其特征在于：四氧化锇是从三卤化锇（Ⅲ）本体上生成的。
23、按权利要求10所述的方法，其特征在于：一般式Ⅲ的化合物包括至少95%的反式（trons-）异构体。
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