CN103275062A

CN103275062A - 一种Pomalidomide的纯化方法

Info

Publication number: CN103275062A
Application number: CN2013101833427A
Authority: CN
Inventors: 金春华; 李峰; 程花英
Original assignee: NINGBO YINZHOU BAITEJIA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Ningbo hundred Si Jia Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2013-05-17
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2033-05-17
Also published as: CN103275062B

Abstract

本发明提供了一种Pomalidomide的结晶纯化方法。应用该方法纯化Pomalidomide可使单个杂质含量低于0.15％，总杂质低于0.5％。

Description

一种Pomalidomide的纯化方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及Pomalidomide纯化方法。

背景技术

Pomalidomide，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，结构式如结构式1。它是沙利度胺的衍生物，是本类药物的第三个。它通过调节人体免疫系统，破坏癌细胞并抑制其增长。Pomalidomide现已批准用于多发性骨髓瘤，特别是对沙利度胺、来那度胺和硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的治疗。

结构式1Pomalidomide的化学结构

Pomalidomide合成和纯化的文献较少。WO9803502(CN97180299.8)和WO2002064083(US8153806)公开了Pomalidomide两个手性异构体的合成方法，但没有公开Pomalidome的合成方法。WO9803502公开的两手性异构体的纯化方法均是将粗品与热的乙酸乙酯一起搅拌打浆，纯化效果较差。WO2002064083采用二氧六环与乙酸乙酯混合溶剂结晶的方法纯化两手性异构体，算是一种改进。但由于Pomalidomide既使在回流条件下也需要用40倍的二氧六环才能溶解，而Pomalidomide在乙酸乙酯中基本不溶，因此此结晶方法明显存在溶媒用量过大的缺点。首次公开Pomalidomide合成方法的是WO2007005972(CN200680031945.3)，其纯化方法为将Pomalidomide溶于6倍量的二甲亚砜中，然后在75～80℃的温度下，慢慢滴加到36倍的水中，但该方法纯化效果不佳。公开文献(中国医药工业杂志2009；40(10)：721-3)报道上海交大唐玫等采用柱层析法纯化Pomalidomide，明显不适用于工业生产。相关专利WO2012177678公开了氘同位素标记的Pomalidomide的合成方法，其纯化方法也是用热的乙酸乙酯搅拌打浆，前已分析，此法纯化效果较差。

综上，现有文献未报道Pomalidomide的重结晶纯化方法，纯化方法存在缺陷，需要进一步改进。

发明内容

本发明提供了一种Pomalidomide的纯化方法，其特征在于至少使用了如下一种溶剂进行纯化：在常温常压下为液体的酰胺类化合物、在常温常压下为液体的砜类化合物。

其中，在常温常压下为液体的酰胺类化合物优选为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常温常压下为液体的砜类化合物优选为环丁砜和乙烯砜。

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选使用了至少两种溶剂，其中第一种溶剂为在常温常压下为液体的酰胺类化合物或在常温常压下为液体的砜类化合物。其中，在常温常压下为液体的酰胺类化合物优选为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。最优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。在常温常压下为液体的砜类化合物优选为环丁砜和乙烯砜。第二种溶剂优选为水、醇类、酯类、醚类、酮类和卤代烃类有机溶剂。优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷。最优选水、甲醇、乙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚和三氯甲烷。

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括将Pomalidomide与两种溶剂按比例混合，加热溶解，再冷却析晶的过程。

本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括在加热条件下将Pomalidomide溶解在第一种溶剂中；再加入第二种溶剂，冷却结晶的过程。在加入第二种溶剂时可以一次性加入，也可以缓缓加入。可以停止加热，也可以继续加热。

在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，加热温度不做特别限制，一般为20℃～回流。由第一种溶剂和第二种溶剂的沸点、第一种溶剂与第二种溶剂的比例及第一种溶剂和第二种溶剂对Pomalidomide的溶解度决定。

在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，冷却温度不做特别限制，一般为-10℃～25℃。

在进一步的实施方案中，优选溶剂的用量为第一溶剂：Pomalidomide为0.1～40∶1，更优选1～20∶1。

在上述实施方案中，第二溶剂的用量可以根据不同的溶剂适当调整，一般为第二溶剂：Pomalidomide0.1～90∶1，优选1～45∶1。

在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，可以在冷却结晶过程中加入先前获得的Pomalidomide对照品或精制品。

附图说明

图1是Pomalidomide粗品的HPLC分析图谱；

图2是参考实施例Pomalidomide的HPLC分析图谱；

图3是实施例1Pomalidomide的HPLC分析图谱。

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。

具体实施方式

实施例

Pomalidomide粗品参照文献US2006160854A1制备。

实施例1

Pomalidomide粗品1g，加入N，N-二甲基甲酰胺7.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加水5.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率80％。

实施例2

将Pomalidomide粗品1g，加入N，N-二甲基甲酰胺7.0mL，甲醇10.0mL，一起搅拌，混合，加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在20～25℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率65％。

实施例3

将Pomalidomide粗品1g，N，N-二甲基乙酰胺7.0mL，乙酸乙酯10.0mL，一起搅拌、混合、加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率77％。

实施例4

Pomalidomide粗品1g，加入环丁砜20.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加水20.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率83％。

实施例5

Pomalidomide粗品1g，加入乙烯砜30.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加异丙醇40.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率45％。

实施例6

Pomalidomide粗品1g，加入N-甲基吡咯烷酮10.0mL，加热至50℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加甲基异丁基酮20.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率65％。

实施例7

Pomalidomide粗品1g，加入N，N-二甲基甲酰胺7.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，加入三氯甲烷10.0mL，慢慢降至室温，在5～10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率68％。

实施例8

Pomalidomide粗品1g，分别加入N，N-二乙基甲酰胺10.0mL和甲基叔丁基醚10.0mL，加热至回流，搅拌溶解后停止加热，慢慢降至室温，然后在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率40％。

实施例9

Pomalidomide粗品1g，加入N，N-二甲基乙酰胺7.0mL，加热至110℃搅拌溶解，保温条件下慢慢滴加乙酸丁酯35.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率45％。

实施例10

Pomalidomide粗品1g，加入甲酰胺20.0mL，加热至110℃搅拌溶解，保温条件下慢慢滴加乙醇30.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5～10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率69％。

实施例11

将Pomalidomide粗品1.0g加入5mLN-甲基吡咯烷酮中，加热至110℃搅拌溶解后，在此温度下慢慢滴加水5mL，滴毕，趁热过滤，慢慢降至室温，置冰箱内冷藏48小时，过滤，真空干燥得0.71g黄色固体，收率71％。

实施例12

将Pomalidomide粗品1g，N，N-二甲基甲酰胺5.0mL，丙酮30.0mL，一起搅拌、混合、加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在-10～-5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率63％。

实施例13

将Pomalidomide粗品1g，N-乙基吡咯烷酮5.0mL，乙酸丁酯25mL一起搅拌、混合、加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率40％。

实施例14

Pomalidomide粗品1g，加入甲酰胺20.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加二异丙醚35.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率20％。

实施例15

Pomalidomide粗品1g，加入N，N-二甲基乙酰胺5.0mL，，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，滴加甲醇10.0mL，慢慢滴加，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率79％。

参考实施例

Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜6mL，加热溶解，于75-80℃，慢慢滴加到水36.0mL中，在滴加时同时搅拌，滴毕慢慢冷却降至室温，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率90％。

实施例16纯化效果对比实验

将同一批样品(粗品)分别按实施例1、2、3、4、5和参考实施例纯化，用高效液相色谱测定杂质含量，比较纯化结果。

高效液相测定方法

仪器：岛津SPD-20A，紫外检测器，检测波长240nm

色谱柱：Promosil C18，250mmX4.6mm，5μm；

柱温：常温

流动相：乙腈-0.1％磷酸(30∶70)

流速：1.0ml/min

样品浓度：0.2mg/ml

进样量：20μl

测定结果

相对保留时间	0.67	0.79	0.88	1.58	4.80	总杂质
							粗品	0.15	0.51	0.50	0.44	0.12	1.99
参考实施例	0.12	0.26	0.37	0.35	0.11	1.45
							实施例1	0.09	0.02	0.09	0.05	0.00	0.38
实施例2	0.10	0.00	0.10	0.05	0.00	0.35
							实施例3	0.06	0.06	0.11	0.10	0.00	0.46
实施例4	0.08	0.05	0.10	0.06	0.00	0.41
							实施例5	0.09	0.05	0.09	0.07	0.00	0.42

结论：

粗品总杂质含量1.99％，有五个单个杂质含量超过0.10％，按参考实施例方法纯化，总杂质仅下降0.5％，五个含量超过0.10％单个杂质的含量仍然超过0.10％，精制效果不明显。用实施例1、2、3、4和5方法精制，单个杂质均低于0.15％，总杂质低于0.5％，纯化效果明显。

Claims

1.一种Pomalidomide的纯化方法，其特征在于至少使用了如下一种溶剂进行析晶纯化：在常温常压下为液体的酰胺类化合物、在常温常压下为液体的砜类化合物。

2.权利要求1所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于在常温常压下为液体的酰胺类化合物为甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。

3.权利要求1所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于在常温常压下为液体的砜类化合物为环丁砜或乙烯砜。

4.权利要求1所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于使用了第二种溶剂。

5.权利要求4所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于第二种溶剂为水、醇类、酯类、醚类、酮类或卤代烃类有机溶剂。

6.权利要求4或5所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于第二种溶剂为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚或三氯甲烷。

7.权利要求4∽6任一项所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于将Pomalidomide与两种溶剂按比例混合，加热溶解，再冷却析晶的过程。

8.权利要求4∽6任一项所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于在加热条件下将Pomalidomide溶解在第一种溶剂中；再加入第二种溶剂，冷却析晶的过程。