CN103275029B - 一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物制备及应用研究 - Google Patents
一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物制备及应用研究 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有除草活性的油水兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物及其盐的化合物，如通式(I，II)所示：其中：n＝0，1，2，3，4，5...或(CH2)n代表带有支链的烷基；Y代表Cl‑，Br‑，F‑，I‑，AcO‑，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R1代表1‑6个碳原子的烷基、1‑6个碳原子的烷氧基、1‑6个碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1‑6个碳原子的烷基、1‑6个碳原子的烷氧基、1‑6个碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2选自如下结构：
Description
技术领域：
本发明涉及一种水油兼溶的新型芳氧苯氧丙酸酯类衍生物制备及除草活性。
背景技术：
芳氧苯氧丙酸酯类化合物(APP)是乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂中重要的一种，是一类高效防除禾本科杂草的除草剂，也是一类处于迅速发展、不断有新品种问世的除草剂类型。20世纪70年代日本石原产业公司成功开发APP类除草剂的第一个产品禾草灵。1971年Hoechst公司也独立开发了禾草灵，并于1972年申请了专利，在1975年成功上市。从此，该类除草剂得到了化学家们的青睐。Hoechst公司率先申请了第一个含稠杂环的APP的专利，这就是后来商品化的精恶唑禾草灵(fenoxaprop-P-ethyl)和噁唑禾草克(Fentiaprop-ethyl)。
传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子，也是药物有效穿过生物膜所必须的。
(R)-2-[4-(6-氯苯并恶唑-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯即精恶唑禾草灵是芳氧基苯氧基丙酸类除草剂中开发成功较早的一个重要品种，适用于棉花、甜菜、油菜等阔叶类植物田的除草，对稗草、狗尾草、宿根高粱等禾本科杂草有较好的防治效果，其商品化品种主要剂型为6.9％的精恶唑禾草灵浓乳剂和10％的精恶唑禾草灵乳油。这些剂型中也大量使用甲苯、二甲苯等芳香烃类有机溶剂，一方面造成了资源的浪费，另一方面也造成严重的的环境水体污染。
本发明的目的是通过调节芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的水溶性和脂溶性，使它们能达到一个很好的平衡，减少生物体外的损失，从而提高药物的利用率。为此我们选取精恶唑禾草灵原药为先导分子，在保留原药分子药效基团的基础上，对酯基末端进行修饰。新设计合成的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物有两个相同的结构特点：它们有一个亲酯性的部分(油溶性部分)和一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须【Susan Milosovich，etal.J.Pharm.Sci.，82，227(1993)】。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。这点可以从实验操作中可以看到：在产品后处理中，未成正离子的化合物溶于石油醚而不溶于水，变成季胺盐后，化合物存在于水层，而不溶于石油醚。在多数情况下，药物的溶解度是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。当这些新型化合物做成药剂时，它分子中氨基会与细胞膜的磷酸盐端基键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些药物通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些药物分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动药物进入到半液态的浓缩水溶液的细胞质。
发明内容：
本发明的目的是提供一类结构新颖的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物及其盐的化合物及合成方法，该类化合物具有优异的除草活性。
本发明提供了一种结构新颖的芳氧苯氧丙酸酯类及其盐的化合物，如通式(I，II)所示：
其中：
n＝0，1，2，3，4，5...或(CH2)n代表带有支链的烷基；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子。R1代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；R2代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、或者芳基；或R1、R2选自如下结构：
本发明较为优选的化合物为：
n＝1～4，Y为酸根离子，R1，R2选自H，C1-C4烷基或R1＝R2选自如下结构：
本发明较为优选的更化合物为：
式中，手性碳原子为R型
本发明的通式化合物(I，II)如下方法制备：
将制得的化合物a与SOCl2，PCl3或草酰氯溶于适宜的溶剂，例如二氧六环，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷，以有机碱如吡啶，三乙胺，以DMF为催化剂，温度为0℃到沸点下反应1-24小时制得酰氯化合物b。
制得的酰氯化合物b与(n+1)-(二烷基)氨基-1-醇(制备得到)，在适宜的溶剂中，温度为0℃到沸点下反应1-24小时制得产物(I)系列。溶剂可为二氧六环，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。加入碱性物质，如吡啶，三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾等对反应有利。
产物(I)系列与稀酸YH，可以将产物(I)溶于适宜的溶剂中，加入稀酸YH，温度为0℃到沸点下反应1-24小时制得产物(II)系列。溶剂可为二氧六环，苯，甲苯，乙酸乙酯，THF，丙酮，正己烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷等。
表1：部分如通式I所示的本发明化合物
表2：部分如通式II所示的本发明化合物
本发明的通式(I，II)化合物具有除草活性，在苗后使用可以很好地控制禾本科杂草的生长。同现有同类化合物相比，该类化合物表现出更好的除草活性和广谱性。
本发明还包括以通式(I，II)化合物为活性组分的除草组合物。该除草组分中活性组分的重量百分含量为1-99％。该除草组合物中还包括农业上可接受的载体。
本发明的通式(I，II)化合物及其做为活性组分的除草组合物可以制成多种制剂使用，尤其是通式(II)，可以直接配成水剂使用，既减少了使用有机溶剂对环境的污染，又更利于植物的吸收和传导。在这些组合物中，也可以加入液体或固体载体，并加入适量的表面活性剂来配合施用。
本发明其它的实施方案为防治禾本科杂草的方法，该方法包含将本发明的化合物及其组合物施用于所述杂草或其生长介质的表面上。施用量一般为每公顷6克到500克，优选有效量为每公顷30克到300克。另外，也可以在本发明的化合物中及其活性组合物中加入一种或多种其它的除草剂，由此可以产生更高效，广谱的效果。
本发明的通式(I，II)化合物作为除草剂既可以单独使用也可以配合其它已知的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂或肥料一起混合使用。
应明确的是在本发明权利要求范围内，可根据需要进行各种改动和变换。
具体实施方式
下列实施例和生测试验结果可进一步用来说明本发明的除草活性，但不意味着限制本发明。
合成实例
中间体(R)-2-[4-(6-氯苯并恶唑-2-基氧)苯氧基]丙酰氯(化合物b)的制备
称取制得的化合物a1.67g(0.005mol)至25mL圆底烧瓶中，加入8.0mL二氯亚砜，搅拌使其充分溶解，加热回流3h，得无色澄清液体，脱溶得淡黄色油状液化合物b；粗品不经过处理直接用于下一步合成。
目标化合物化合物1～化合物28的合成，以目标化合物2为例
向上述所得粗品化合物b中加入15ml干燥的二氯甲烷，冰浴下搅拌使其充分溶解，缓慢滴加0.005mol2-N，N-二乙基-1-乙醇及0.006mol三乙胺的5ml二氯甲烷溶液，滴加过程中有大量白烟产生，0.5h滴加完毕，撤去冰浴，室温下(20℃)搅拌，TLC监测反应进程，至反应基本完全后，将反应液转移至100ml分液漏斗中，用饱和食盐水(10ml*2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶得淡黄色油状物，粗品柱层析提纯得目标化合物2，收率83.4％。
目标化合物化合物1-H～化合物28-H的合成，以目标化合物1-H为例
取0.40g(0.001mol)制得的化合物1于50ml单口瓶中，加入15ml干燥的二氯甲烷溶液搅拌使其充分溶解，冰水浴下缓慢滴加含0.29g19％(0.0015mol)的氯化氢饱和乙醚溶液的10ml干燥二氯甲烷溶液，0.5h滴加完毕，继续搅拌0.5h，TLC监测原料点已基本反应完全，脱溶得白色固体，此即为化合物1-H，产率100％。
部分目标化合物的1H NMR数值如下所示：
生测实例
采用对不同作用机制敏感的室温盆栽法中的茎叶处理方法对目标化合物进行初步的除草活性测试和评价。
盆栽法(茎叶处理)：取一定量的土放于直径10cm左右的的塑料小杯中，加入适量的水，播种后再在种子上面覆盖一定厚度的土壤，置于花房中进行培养，在幼苗出土前以塑料膜覆盖；出苗后，每天加入一定量的清水以保持幼苗正常生长。当幼苗长到一定时期进行茎叶喷雾处理。处理27天后调查实验结果，测定地上部分鲜重，以鲜重抑制百分数来表示药效。试材为稗草(Echinochloa crus-galli)和马唐(Digitaria sanguinalis(L.)Scop)。
部分表1，2中所列化合物测试结果如下
注：目标化合物-H系列为水剂直用。
Claims (6)
1.一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物季胺盐，如通式(I)所示：
其中：n＝1；Y-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，
水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根或其它负离子；R1代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基；R2代表1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基，R1和R2与其连接的“N”原子共同组成如下结构：
2.如权利要求1所述的一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物季胺盐，其特征在于，通式(I)中：
n＝1；Y-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其它负离子；R1，R2选自C1～C4烷基，R1和R2与其连接的“N”原子共同组成如下结构：
3.如权利要求2所述的一种水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物季胺盐，其特征在于，选自如下结构：
其中，手性碳原子结构为R型，n＝1；R1，R2选自H，C1～C4烷基，R1和R2与其连接的“N”原子共同组成如下结构：
4.权利要求1所述的水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物季胺盐用于控制一年生或多年生草本杂草或木本杂草的用途。
5.一种除草混合物，含有权利要求书1所述的水油兼溶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物季胺盐和农业上可接受的载体，组合物中活性组分的重量百分含量为1-99％。
6.一种控制杂草的方法，其特征在于：向杂草或杂草生长的地点上施用除草有效量的如权利要求5所述的除草混合物。
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