CN103242324A - 2-((1′-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种HPPH(2-((1′--正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a)的晶型，它可以通过X-粉末衍射(XRD)谱图和差示扫描量热(DSC)谱图来表征。同时，本发明还提供了HPPH晶型样品的制备过程。

Description

2-((1′-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及HPPH(2-((1′-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a)的晶型及其制备方法。
背景技术
2-((1′-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)是由美国癌症研究所开发出来的一个焦脱镁叶绿酸-己醚衍生物。HPPH在650nm有很强的吸收，并且具有高的单重态氧量子产率，被认为是最高效且最具发展前途的光敏剂。其结构式如下：
Figure BSA00000666258300011
2-(1′-正己氧基乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸a
在已经进行过的对五例食道癌患者的光动力治疗实验中，HPPH在很低的剂量下，就可以表现出非常好的光疗效果，并且在临床上没有观察到任何对于皮肤的光敏副作用。
美国癌症研究所Pandey教授的研究小组报道了HPPH的合成方法(US5198460；US20040044198A1；Photochemistry and Photobiology，1991，53(1)，65-72.；Organic Process Reseach&Development 2004，8，287-290)。目前，在所有HPPH的报道中，都没有关于HPPH晶型的报道。而晶型往往会影响药物的稳定性、溶解度以及
生物利用度。为此，我们研究小组对HPPH的晶型的制备方法进行了研究，得到了HPPH的一种晶型。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种HPPH晶型，该HPPH晶型可以通过X-粉末衍射(XRD)谱图和差示扫描量热(DSC)谱图来表征。该HPPH晶型至少具有以下两个特征之一：(1)XRD图谱的特征峰(2θ)为：(2θ±0.2)5.46°，6.02°，13.95°，18.03°，24.01°，24.49°；(2)DSC图谱的特征峰为：在201.2℃处有一个很锐的吸热峰。
本发明的HPPH晶型可以通过XRD谱图来表征，特征峰(2θ)为：(2θ±0.2)5.46°，6.02°，13.95°，18.03°，24.01°，24.49°。
本发明的HPPH晶型通过XRD谱图来表征，进一步包括特征峰(2θ)：(2θ±0.2)8.66°，10.92°，12.04°，12.44°，13.31°，15.0°，16.90°，18.94°，25.03°，26.28°，27.21°。
本发明的HPPH晶型的XRD谱图的2θ数据如表1所示。
表1本发明提供的HPPH晶型的XRD谱图的2θ数据
 2θ(degree)   ％Intensity
  5.46   21.3
6.02 100
  8.66   6.8
  10.92   4.0
  12.04   6.7
  12.44   5.9
  13.31   5.5
  13.95   17.1
15.0 5.4
  16.90   9.5
  18.03   26.1
  18.94   8.5
  24.01   30.6
  24.49   29.7
  25.03   8.5
  26.28   2.7
  27.21   3.5
本发明的HPPH晶型的XRD谱图如图1所示。
本发明的HPPH晶型还可以通过DSC谱图来表征，特征峰为：在201.2℃处有一个很锐的吸热峰，如图2所示。
本发明的目的之二就是提供HPPH的一种晶型的制备方法。该制备方法包括以下四个过程：1)将HPPH样品溶解于适量的极性溶剂中；2)加入适量非极性溶剂；3)搅拌均匀后，继续搅拌或静置1-8小时；4)过滤，干燥；其中极性溶剂选自乙酸乙酯或丙酮；非极性溶剂选自正己烷或正庚烷。
在上述的过程1)中，HPPH样品的HPLC纯度必须大于90％；将HPPH样品溶解于适量的极性溶剂丙酮或乙酸乙酯中，优选丙酮；其中，溶剂的用量(体积)为HPPH样品的质量的3-15倍，优选5-10倍，其中体积/质量比的单位为毫升/克(ml/g)；溶解温度为0℃-60℃，优选40℃-50℃。
在上述的过程2)中，非极性溶剂选自正己烷或正庚烷，优选正庚烷；溶剂的用量(体积)为溶解HPPH所用溶剂用量的3-15倍，优选6-10倍。
在上述的过程3)中，温度为0℃-30℃；优选0℃10℃。
在上述的过程4)中，干燥温度为0℃-60℃；优选30℃-50℃。
从技术效果上看，本申请的技术与现有技术相比，具有以下优点：(1)本发明制备得到的是HPPH的晶体，而现有技术中并没有制备得到过HPPH的晶体，众所周知，晶型往往会影响药物的稳定性、溶解度以及生物利用度。并且，初步的研究结果表明，采用本发明方法制备得到的HPPH晶型，稳定性好，已经用于制备可室温保存或冷藏的冻干粉针制剂，并可进一步用于光动力治疗研究。(2)现有方法中使用了二氯甲烷，根据“化学药物残留溶剂研究的技术指导原则(2005年版)”，二氯甲烷属于第二类试剂(具有非遗传性致癌，或可能导致其他不可逆性毒性(神经毒性和致畸性)，或具有其他严重的但可逆性毒性，应该限制使用)，使用的浓度限度[允许日接触量(mg/天)/(1000×剂量(g/天))×100％]为0.06％；而本申请使用的是丙酮和乙酸乙酯，丙酮和乙酸乙酯属于第三类试剂(低毒性溶剂，GMP或其他质量要求限制使用)，使用的浓度限度为0.5％。(3)采用我们方法制备得到的结晶颗粒大，过滤时间短；而现有方法制备得到的样品颗粒极细，过滤时间很长。
附图说明：
图1本发明实施例1的HPPH晶型的XRD谱图
图2本发明实施例1的HPPH晶型的DSC谱图
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：
在一个2升的茄形瓶中，称入17.5克HPPH样品(按照美国专利US5198460描述的工艺制备)，加入100毫升丙酮，搅拌，水浴加热(40℃-45℃)，待固体完全溶解后，再加入1050毫升正庚烷，继续搅拌10分钟后，静置(5℃-10℃)6小时，过滤，滤饼用100毫升正庚烷洗涤，真空干燥(真空度大于0.9Mpa，温度为40℃)，得到14.2克结晶的HPPH成品。其XRD谱图和DSC谱图如图1和图2所示。
实施例2：
在一个10升的四口烧瓶中，称入90克HPPH样品(按照美国专利US5198460描述的工艺制备)，加入1.2升乙酸乙酯，搅拌，水浴加热(40℃-45℃)，待固体完全溶解后，再加入7升正庚烷，继续搅拌10分钟后，静置(5℃-10℃)4小时，过滤，滤饼用500毫升正庚烷洗涤，真空干燥(真空度大于0.9Mpa，温度为40℃)，得到81.3克结晶的HPPH成品。经XRD谱图分析，该结晶与实施例1的结晶相同。
实施例3：
在一个10升的茄形瓶中，称入51.9克HPPH样品(按照美国专利US5198460描述的工艺制备)，加入400毫升乙酸乙酯，搅拌，水浴加热(40℃-45℃)，待固体完全溶解后，再加入3升正己烷，搅拌15分钟后，保温(5℃-10℃)搅拌6小时，过滤，滤饼用200毫升正己烷洗涤，真空干燥(真空度大于0.9Mpa，温度为40℃)，得到41.4克结晶的HPPH成品。经XRD谱图分析，该结晶与实施例1的结晶相同。
实施例4：
在一个2升的茄形瓶中，称入15.5克HPPH样品(按照美国专利US5198460描述的工艺制备)，加入90毫升丙酮，搅拌，水浴加热(40℃-45℃)，待固体完全溶解后，再加入900毫升正己烷，继续搅拌15分钟后，静置(5℃-10℃)5小时，过滤，滤饼用80毫升正己烷洗涤，真空干燥(真空度大于0.9Mpa，温度为40℃)，得到12.5克结晶的HPPH成品。经XRD谱图分析，该结晶与实施例1的结晶相同。

Claims (13)

1.一种2-((1′--正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)晶型，其特征在于，X-粉末衍射(XRD)图谱的特征峰(2θ)为：(2θ±0.2)5.46°，6.02°，13.95°，18.03°，24.01°，24.49°。
2.根据权利要求1所述的HPPH晶型，其特征在于，所述晶型进一步含有特征峰(2θ)：(2θ±0.2)8.66°，10.92°，12.04°，12.44°，13.31°，15.0°，16.90°，18.94°，25.03°，26.28°，27.21°。
3.根据权利要求2所述的HPPH晶型，其特征在于，所述晶型的XRD谱图如图1所示。
4.一种2-((1′--正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)晶型，其特征在于，差示扫描量热(DSC)谱图的特征峰为：在201.2℃处有一个很锐的吸热峰。
5.根据权利要求4所述的HPPH晶型，其特征在于，所述晶型的DSC谱图如图2所示。
6.一种制备HPPH晶型的方法，其具有以下三个过程：
1)将HPPH样品溶解于适当的极性溶剂中；
2)加入适当的非极性溶剂；
3)搅拌均匀后，继续搅拌或静置1-8小时；
其中，极性溶剂选自丙酮或乙酸乙酯；非极性溶剂选自正己烷或正庚烷。
7.根据权利要求6所述制备HPPH晶型的方法，其特征在于，所述极性溶剂为丙酮或乙酸乙酯，优选丙酮。
8.根据权利要求6或7所述制备HPPH晶型的方法，其特征在于，所述非极性溶剂为正己烷或正庚烷，优选正庚烷。
9.根据权利要求6或7所述制备HPPH晶型的方法，其特征在于，极性溶剂的用量(体积)为HPPH样品的质量的3-15倍，优选5-10倍，其中体积/质量比的单位为毫升/克(ml/g)。
10.根据权利要求8所述制备HPPH晶型的方法，其特征在于，非极性溶剂的用量(体积)为极性溶剂用量的3-15倍，优选6-10倍。
11.一种含有权利要求1-5任一项所述HPPH晶型的药物组合物。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其剂型选自冻干粉针。
13.根据权利要求1-9任一项所述HPPH晶型在制备用于光动力治疗肿瘤药物，皮肤病治疗药物或美容药物中的应用。
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