WO2013117164A1 - 2-（（1'-正己氧基）乙基）-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a的晶型及其制备方法 - Google Patents

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polar solvent
xrd
crystal
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陈贞亮
郑飞
吴玉梅
朱天明
白骅
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to HPPH (2-((1'-n-hexyloxy)ethyl)-2-divinyl-coke
  • 2-((-n-hexyloxy)ethyl)-2-divinyl-pyropheophorbide-a is a pyropheophorbide-hexyl ether developed by the American Cancer Institute derivative.
  • HPPH has a strong absorption at 650 nm and a high singlet oxygen quantum yield, which is considered to be the most efficient and promising photosensitizer. Its structural formula is as follows:
  • HPPH crystal form that can be characterized by X-ray diffraction (XRD) and differential scanning calorimetry (DSC) spectra.
  • the HPPH crystal form has at least one of the following two characteristics: (1)
  • the characteristic peak (2 ⁇ ) of the XRD pattern is: (2 ⁇ ⁇ 0.2 ) 5.46. , 6.02. , 13.95. , 18.03. , 24.01°, 24.49.
  • the characteristic peak of the DSC pattern is: There is a characteristic endothermic peak at 201.2 °C.
  • the HPPH crystal form of the present invention can be characterized by an XRD pattern with a characteristic peak (2 ⁇ ) of: (2 ⁇ ⁇ 0.2 ) 5.46. , 6.02. , 13.95. , 18.03°, 24.01°, 24.49°.
  • the XRD i map further comprises a characteristic peak (2 ⁇ ): (2 ⁇ ⁇ 0.2) 8.66. , 10.92. , 12.04. , 12.44. , 13.31°, 15.0°, 16.90. , 18.94. , 25.03. , 26.28. , 27.21. .
  • the 2 ⁇ data of the XRD pattern of the HPPH crystal form of the present invention is shown in Table 1.
  • the XRD pattern of the HPPH crystal form of the present invention is shown in Figure 1.
  • the HPPH crystal form of the present invention can be characterized by a DSC spectrum with a characteristic peak of: a characteristic endothermic peak at 201. 2 °C.
  • the DSC spectrum of the HPPH crystal form of the invention is shown in Figure 2.
  • Another aspect of the invention provides a process for the preparation of the HPPH crystal form of the invention.
  • the preparation method comprises the following steps: 1) dissolving the HPPH sample in a polar organic solvent; 2) adding a non-polar organic solvent to crystallize the HPPH; 3) stirring and stirring, continuing to stir or standing for 1-8 hours; 4) The resulting crystals were separated.
  • the separation includes filtration and drying.
  • the polar solvent is selected from ethyl acetate or acetone
  • the non-polar solvent is selected from n-hexane or n-heptane.
  • the HPLC purity of the HPPH sample is preferably greater than 90%; the HPPH sample may be dissolved in a polar solvent such as acetone or ethyl acetate, preferably acetone; wherein the amount (volume) of the solvent may be HPPH sample 3-15 times, preferably 5-10 times the mass, wherein the volume/mass ratio is in milliliters per gram (ml/g); the dissolution temperature may be from 0 °C to 60 °C, preferably from 40 °C to 50 °C. .
  • a polar solvent such as acetone or ethyl acetate, preferably acetone
  • the amount (volume) of the solvent may be HPPH sample 3-15 times, preferably 5-10 times the mass, wherein the volume/mass ratio is in milliliters per gram (ml/g)
  • the dissolution temperature may be from 0 °C to 60 °C, preferably from 40 °C to 50 °C.
  • the non-polar solvent may be selected from n-hexane or n-heptane, preferably n-heptane; the amount (volume) of the solvent may be 3-15 times, preferably 6-10, of the solvent used for dissolving HPPH. Times.
  • the temperature may be from 0 ° C to 30 ° C; preferably from 0 ° C to 10 ° C.
  • the drying temperature may be 0 ° C - 6 (TC; preferably 30 ° C - 50
  • a further aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising the aforementioned HPPH crystal form of the invention.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents, and the like.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by mixing the HPPH crystalline form of the present invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents and the like.
  • compositions of the invention may be in a variety of dosage forms.
  • the dosage form is a lyophilized powder needle.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the aforementioned HPPH crystal form or pharmaceutical composition for the preparation of a medicament, including but not limited to a photodynamic therapy tumor drug, a dermatological treatment drug or a cosmetic drug.
  • the technology of the present application has the following advantages compared with the prior art: (1)
  • the crystal of HPPH is prepared by the present invention, and the crystal of HPPH is not prepared in the prior art, as is well known. Crystal forms often affect drug stability, solubility, and bioavailability.
  • the preliminary research results show that the HPPH crystal form prepared by the method of the invention has good stability and has been used for preparing freeze-dried powder preparations which can be stored at room temperature or refrigerated, and can be further used for photodynamic therapy research.
  • Dichloromethane is used in the existing method.
  • methylene chloride belongs to the second type of reagent (having non-hereditary carcinogenicity, or may cause other irreversible sexual toxicity (neurotoxicity and teratogenicity), or other serious but reversible toxicity, should be restricted), concentration limit used [allowed daily exposure (mg / day) I (100 ( ⁇ dose ⁇ / day) X 100%] is 0. 06%; and this application uses acetone and ethyl acetate, acetone and ethyl acetate are the third type of reagent (low toxicity solvent, GMP or other quality requirements), the concentration used The limit is 0.5%. (3) The crystal particles prepared by our method are large and the filtration time is short; while the sample particles prepared by the prior method are extremely fine, and the filtration time is long. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS:
  • Figure 2 is a DSC spectrum of the HPPH crystal form of Example 1 of the present invention.
  • HPPH sample prepared according to the process described in US Pat. No. 5,1984,460
  • 100 ml of acetone stirred, heated in a water bath (40 ° C - 45 ° C)
  • 1050 ml of n-heptane continue stirring for 10 minutes, then let stand (5 °C-1 (TC) for 6 hours, filter, filter cake washed with 100 ml of n-heptane, vacuum drying (vacuum degree is greater than 0. 9Mpa , temperature 40 ° C ) , 14.2 g of crystalline HPPH finished product was obtained.

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Abstract

本发明提供了一种HPPH（2-（（1'-正己氧基）乙基）-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a）的晶型，它可以通过X-粉末衍射（XRD）谱图和差示扫描量热（DSC）谱图来表征。同时，本发明还提供了一种HPPH晶型的制备方法。

Description

2- g -正己氧基）乙基) -2-二乙烯基 -焦脱镁叶绿酸- a的 晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及 HPPH ( 2- ( (1' -正己氧基）乙基) -2-二乙烯基 -焦脱
4美叶绿酸- a , 2- ( ( -n-hexyloxy) ethyl) -2-divinyl-pyropheophorbide-a ) 的晶型及其制备方法。
背景技术
2- ( ( -正己氧基）乙基) -2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸 - a (HPPH) 是由美国癌症研究所开发出来的一种焦脱镁叶绿酸-己醚衍生物。
HPPH在 650 nm有艮强的吸收， 并且具有高的单重态氧量子产率， 被认 为是最高效且最具发展前途的光敏剂。 其结构式如下：
Figure imgf000002_0001
2- ( 1'-正己氧基乙基） -2-二乙稀基-焦脱镁叶绿酸 a 在已经进行过的对五例食道癌患者的光动力治疗实验中 , HPPH 在很低的剂量下， 就可以表现出非常好的光疗效果， 并且在临床上没 有观察到任何对于皮肤的光敏副作用。 美国癌症研究所 Pandey教授的研究小组报道了 HPPH的合成方 法（US5198460; US20040044198A1; Photochemistry and Photobiology, 1991, 53 (1), 65-72.； Organic Process Res each & Development 2004, 8, 287-290 )0 目前， 在所有 HPPH的^艮道中， 都没有关于 HPPH 晶型的报道。 而晶型往往会影响药物的稳定性、溶解度以及生物利用 度。 为此， 我们研究小组对 HPPH的晶型的制备方法进行了研究， 得 到了 HPPH的一种晶型。
发明内容
本发明的一方面提供了一种 HPPH晶型， 该 HPPH晶型可以通过 X-粉末衍射 ( XRD )谱图和差示扫描量热（ DSC )谱图来表征。 该 HPPH 晶型至少具有以下两个特征之一： ( 1 ) XRD 图谱的特征峰（ 2 Θ )为： (2Θ ± 0.2 ) 5.46。， 6.02。， 13.95。， 18.03。， 24.01°, 24.49。； （2) DSC图语的特征峰为： 在 201.2°C处有一个特征吸热峰。
在一个实施方案中， 本发明的 HPPH晶型可以通过 XRD谱图来表 征， 特征峰（2 Θ )为： (2Θ ±0.2 ) 5.46。， 6.02。， 13.95。， 18.03°, 24.01°, 24.49°。 在一个优选的实施方案中， 所述 XRD i普图进一步包 括特征峰（2 Θ )： (2 Θ ±0.2) 8.66。， 10.92。， 12.04。， 12.44。， 13.31°, 15.0°, 16.90。， 18.94。， 25.03。， 26.28。， 27.21。。
在一个具体实施方案中， 本发明的 HPPH晶型的 XRD谱图的 2 Θ 数据如表 1所示。
表 1本发明提供的 HPPH晶型的 XRD谱图的 2 Θ数据
2Θ (° ) 强度（％ ) 5. 46 21. 3
6. 02 100
8. 66 6. 8
10. 92 4. 0
12. 04 6. 7
12. 44 5. 9
13. 31 5. 5
13. 95 17. 1
15. 0 5. 4
16. 90 9. 5
18. 03 26. 1
18. 94 8. 5
24. 01 30. 6
24. 49 29. 7
25. 03 8. 5
26. 28 2. 7
27. 21 3. 5
在一个具体实施方案中，本发明的 HPPH晶型的 XRD谱图如图 1所 示。
在另一个实施方案中， 本发明的 HPPH晶型可以通过 DSC谱图来 表征， 特征峰为： 在 201. 2 °C处有一个特征吸热峰。 在一个具体实施 方案中， 本发明的 HPPH晶型的 DSC谱图如图 2所示。 本发明的另一方面提供了一种本发明 HPPH晶型的制备方法。 该 制备方法包括以下步骤： 1)将 HPPH样品溶解于极性有机溶剂中； 2) 加入非极性有机溶剂以使 HPPH结晶； 3)搅拌均勾后， 继续搅拌或静 置 1-8小时； 4)分离所得晶体。 所述分离包括过滤和干燥。 其中极 性溶剂选自乙酸乙酯或丙酮； 非极性溶剂选自正己烷或正庚烷。
在上述的步骤 1 ) 中， HPPH样品的 HPLC纯度优选大于 90%; 可 以将 HPPH样品溶解于极性溶剂丙酮或乙酸乙酯中，优选丙酮； 其中， 溶剂的用量（体积）可以为 HPPH样品的质量的 3-15倍， 优选 5-10 倍， 其中体积 /质量比的单位为毫升 /克（ml/g)； 溶解温度可以为 0 °C-60°C, 优选 40°C-50°C。
在上述的步骤 2) 中， 非极性溶剂可以选自正己烷或正庚烷， 优 选正庚烷；溶剂的用量（体积）可以为溶解 HPPH所用溶剂用量的 3-15 倍， 优选 6-10倍。
在上述的步骤 3) 中， 温度可以为 0°C-30°C; 优选 0°C-10°C。 在上述的步骤 4) 中， 干燥温度可以为 0°C-6(TC; 优选 30°C-50
°C。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物， 其包含本发明前述 HPPH 晶型。 在一些优选的实施方案中， 所述药物组合物进一步包含 一种或更多种可药用载体、赋形剂或稀释剂等。在一个优选的实施方 案中， 本发明的药物组合物通过将本发明的 HPPH晶型与一种或更多 种可药用载体、 赋形剂或稀释剂等相混合来制备。
本发明的药物组合物可以具有多种剂型。在一个优选的实施方案 中， 所述剂型为冻干粉针。
本发明的另一方面提供了前述 HPPH晶型或药物组合物在制备药 物中的应用， 所述药物包括但不限于光动力治疗肿瘤药物、皮肤病治 疗药物或美容药物。
从技术效果上看， 本申请的技术与现有技术相比， 具有以下优 点： （1)本发明制备得到的是 HPPH的晶体， 而现有技术中并没有制备 得到过 HPPH的晶体， 众所周知， 晶型往往会影响药物的稳定性、 溶 解度以及生物利用度。 并且， 初步的研究结果表明， 采用本发明方法 制备得到的 HPPH晶型， 稳定性好， 已经用于制备可室温保存或冷藏 的冻干粉针制剂， 并可进一步用于光动力治疗研究。 （2)现有方法中 使用了二氯甲烷,根据 "化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（ 2005 年版) "， 二氯甲烷属于第二类试剂（具有非遗传性致癌， 或可能导致 其他不可逆性毒性（神经毒性和致畸性）， 或具有其他严重的但可逆 性毒性， 应该限制使用）， 使用的浓度限度 [允许日接触量（mg/天） I ( 100(^剂量 ^/天）） X 100%]为 0. 06%; 而本申请使用的是丙酮和 乙酸乙酯， 丙酮和乙酸乙酯属于第三类试剂（低毒性溶剂， GMP 或其 他质量要求限制使用） ， 使用的浓度限度为 0. 5%。 （3)采用我们方法 制备得到的结晶颗粒大， 过滤时间短； 而现有方法制备得到的样品颗 粒极细， 过滤时间很长。 附图说明：
图 1 本发明实施例 1的 HPPH晶型的 XRD谱图
图 2 本发明实施例 1的 HPPH晶型的 DSC谱图 具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是， 本发明 实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明 , 而不是对本发明的限 制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发 明要求保护的范围。
实施例 1：
在一个 2升的茄形瓶中 , 称入 17. 5克 HPPH样品（按照美国专利 US5198460描述的工艺制备）， 加入 100毫升丙酮， 搅拌， 水浴加热 ( 40°C-45 °C ) , 待固体完全溶解后， 再加入 1050毫升正庚烷， 继续 搅拌 10分钟后， 静置（5 °C-1 (TC ) 6小时， 过滤， 滤饼用 100毫升 正庚烷洗涤， 真空干燥（真空度大于 0. 9Mpa , 温度为 40°C ) , 得到 14. 2克结晶的 HPPH成品。 使用 Rigaku D/max-2200 ( Cu靶； 管压： 40KV; 管流： 40 mA; 扫描条件： 连续扫描； 初始角度： 3°; 终止角 度： 40°; 扫描速度： 4/min; 扫描宽度： 0. 01° )测定 HPPH成品的 XRD 谱图， 使用 NETZSCH DSC 204 (起始温度： 20°C ; 终止温度； 400°C ; 升温速度： 10. 0 K/min ) 测定 HPPH成品的 DSC i普图， 结果如图 1和 图 2所示。 实施例 2：
在一个 10升的四口烧瓶中， 称入 90克 HPPH样品（按照美国专利 US5198460描述的工艺制备） , 加入 1.2升乙酸乙酯， 搅拌， 水浴加 热 （40°C-45°C ) , 待固体完全溶解后， 再加入 7升正庚烷， 继续搅 拌 10分钟后， 静置（5°C-1(TC ) 4小时， 过滤， 滤饼用 500毫升正 庚烷洗涤，真空干燥（真空度大于 0.9Mpa,温度为 40°C ) ,得到 81.3 克结晶的 HPPH成品。 经 XRD谱图（测定条件与实施例 1相同 )分析， 该结晶与实施例 1的结晶相同。
实施例 3:
在一个 10升的茄形瓶中 , 称入 51.9克 HPPH样品（按照美国专利 US5198460描述的工艺制备）， 加入 400毫升乙酸乙酯， 搅拌， 水浴 加热 （40°C-45°C ) , 待固体完全溶解后， 再加入 3升正己烷， 搅拌 15分钟后， 保温（5°C-1(TC )搅拌 6小时， 过滤， 滤饼用 200毫升 正己烷洗涤， 真空干燥（真空度大于 0.9Mpa, 温度为 40°C ) , 得到 41.4克结晶的 HPPH成品。 经 XRD谱图 （测定条件与实施例 1相同） 分析， 该结晶与实施例 1的结晶相同。
实施例 4：
在一个 2升的茄形瓶中 , 称入 15.5克 HPPH样品（按照美国专利 US5198460描述的工艺制备），加入 90毫升丙酮，搅拌，水浴加热（40 °C-45°C ) , 待固体完全溶解后， 再加入 900毫升正己烷， 继续搅拌 15分钟后， 静置（5°C-10°C ) 5小时， 过滤， 滤饼用 80毫升正己烷 洗涤， 真空干燥（真空度大于 0.9Mpa, 温度为 40°C ) , 得到 12.5克 结晶的 HPPH成品。 经 XRD谱图分析， 该结晶与实施例 1 (测定条件 与实施例 1相同） 的结晶相同。
实施例 5
1.长期试验
按（中国药典 2010年版二部附录 XIXC)原料药与药物制剂稳定 性实验指导原则（附录 199-200 ) , 取实施例 1制备的 HPPH晶型样 品 （批号 S111101 ) , 模拟上市包装， 于温度 25°C ±2°C、 相对湿度 60% ±5%的恒温箱中放置， 于 6个月末取样一次， 按稳定性重点考察 项目进行检测， 并与 0月结果比较， 结果（见表 2 )表明样品经 6个 月长期试验， 各项考察指标未见明显变化， 稳定性好。
2.加速试验
按（中国药典 2010年版二部附录 XIXC)原料药与药物制剂稳定 性实验指导原则（附录 199-200 ) , 取实施例 1制备的 HPPH晶型样 品（批号 S111101 ) , 模拟上市包装， 在温度 40°C ±2°C、 相对湿度 75%士 5%的恒温箱中放置 6个月， 于 6个月末取样一次， 按稳定性重 点考察项目检测， 并与 0月结果比较， 加速稳定性结果（见表 2 )表 明， 6个月时含量稍有降低， 但均在可接受范围内， 稳定性良好。 表 2: HPPH晶体的稳定性数据
实验 稳定性留 稳定性 ^本会 含量（无 样条件 留 样 时 间 量（％ ) 水计， %)
(月） 长期 温度： 25 0 0.25 99.9 稳定性试 ±2°C, 6 0.26 99.8 验 湿度： 60
士 5%
力口速 温度： 40 0 0.25 99.9 稳定性试 ±2°C, 6 0.27 98.9 验 湿度： 75
士 5%
备注 含量标准: 98.0%-102.0%

Claims

权 利 要 求
1. 一种 2- ( ( 1' —正己氧基 ) 乙基） -2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸- a
( HPPH ) 晶型， 其特征在于至少如下之一：
(1) X-粉末衍射 (XRD) 图谱的特征峰 (2Θ )为： （2Θ ±0.2) 5.46。， 6.02°, 13.95°, 18.03°, 24.01°, 24.49°;
(2) 差示扫描量热 （DSC)谱图的特征为： 在 201.2°C处有一个特征 吸热峰。
2. 根据权利要求 1所述的 HPPH晶型， 其特征在于， 所述晶型进一步 含有 XRD图谱特征峰 (2Θ )： (2 Θ ± 0.2 ) 8.66。， 10.92。， 12.04。， 12.44。， 13.31°, 15.0°, 16.90。， 18.94。， 25.03。， 26.28。， 27.21。。
3. 根据权利要求 1所述的 HPPH晶型， 其特征在于， 所述晶型的 XRD 图谱的 2 Θ数据为：
2Θ (°) 强度 (%)
5.46 21.3
6.02 100
8.66 6.8
10.92 4.0
12.04 6.7
12.44 5.9
13.31 5.5
13.95 17.1
15.0 5.4
16. 90 9. 5
18. 03 26. 1
18. 94 8. 5
24. 01 30. 6
24. 49 29. 7
25. 03 8. 5
26. 28 2. 7
27. 21 3. 5
4. 根据权利要求 1所述的 HPPH晶型， 其特征在于， 所述晶型的 XRD 谱图如图 1所示。
5. 根据权利要求 1所述的 HPPH晶型， 其特征在于， 所述晶型的 DSC 谱图如图 2所示。
6. 一种制备权利要求 1-5中任一项的 HPPH晶型的方法，其具有以下 四个步骤：
1) 将 HPPH样品溶解于极性有机溶剂中；
2) 加入非极性有机溶剂以使 HPPH结晶；
3) 搅拌均匀后， 继续搅拌或静置 1-8小时；
4) 分离所得晶体，
其中， 所述极性溶剂选自丙酮或乙酸乙酯； 所述非极性溶剂选自 正己烷或正庚烷； 所述分离包括过滤和干燥。
7. 根据权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 所述极性溶剂为丙酮。
8. 根据权利要求 6或 7所述的方法， 其特征在于， 所述非极性溶剂 为正庚烷。
9. 根据权利要求 6-8中任一项所述的方法， 其特征在于， 所述极性 溶剂的用量（体积）为 HPPH样品的质量的 3-15倍，优选 5-10倍， 其中体积 /质量比的单位为毫升 /克（ml/g) 。
10.根据权利要求 6-9中任一项所述的方法， 其特征在于， 所述非极 性溶剂的用量（体积）为极性溶剂用量的 3-15倍， 优选 6-10倍。
11.根据权利要求 6-10中任一项所述的方法， 其特征在于， 所述溶解 的温度为 0°C-6(TC, 优选 40°C-50°C, 所述步骤 3) 的温度为 0 °C-30°C; 优选为 0°C-10°C。
12.根据权利要求 6-11中任一项所述的方法， 其特征在于， 所述干燥 的温度为 0°C-60°C; 优选 30°C-50°C。
13.一种含有权利要求 1-5中任一项所述的 HPPH晶型的药物组合物。
14.根据权利要求 13所述的药物组合物， 其剂型为冻干粉针。
15. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的 HPPH晶型和权利要求 13或 14 所述的药物组合物在制备用于光动力治疗肿瘤药物， 皮肤病治疗 药物或美容药物中的应用。
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