CN103222950B - 一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，利用直链淀粉可形成螺旋结构的性能，对直链淀粉进行改性后，负载丙泊酚等疏水性静脉中枢作用药物，形成螺旋型脑定位速释体系。本发明提供的丙泊酚螺旋速释体系，在水相中分散性好，粒径均一，可长期保持粒径稳定，不易泄漏丙泊酚，从而易于储存、可减少丙泊酚注射痛。在油相触发后速释体快速释放丙泊酚，利于在血脑屏障处快速释放丙泊酚。本发明制备工艺简单，原材料及生产过程中基本无有毒物质，易于消毒灭菌，易于产业化生产。

Description

一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法

技术领域

本发明属于脑定位速释体技术领域，涉及一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法。

背景技术

丙泊酚，又叫2,6-二异丙酚，简称异丙酚，化学式为C₁₂H₁₈O。丙泊酚含苯酚结构故亲油性强，具有快速诱导麻醉、快速苏醒、无蓄积等优点，是临床上麻醉诱导、维持及ICU危重病人镇静的主要静脉麻醉药。但是，丙泊酚亲水性差，无法直接给人体注射使用。

为提高丙泊酚的水溶性，人们研制了各种剂型的丙泊酚药物载体及前体。目前，临床上最常见的是丙泊酚脂肪乳制剂，品牌众多，例如得普利麻、静安、迪施宁、力蒙欣、迪施宁、乐维静、竟安等等。该方法具有安全无毒、操作简便、易扩大生产的优点。但脂肪微乳乳化稳定性差，很容易泄漏丙泊酚，引起注射痛；大量的脂肪乳易引起高脂血症；同时，脂肪乳也易滋生细菌，不利于药品保存。

磷酰甲氧基丙泊酚是进入临床试验的丙泊酚药物前体，具有水溶性好、无注射痛的优点，但是磷酰甲氧基丙泊酚需要血浆胆碱酯酶酶解成丙泊酚才能发挥药效，因而起效时间、清除时间延长，峰值浓度降低，同时，其酶解一分子丙泊酚，伴随生成一分子甲醛，从而刺激扩张血管，引起血管刺激痛，也不利于血压的维持。

理想的丙泊酚制剂应该具有以下优点：良好的水溶性、无游离丙泊酚、快速起效、可被快速清除、易储存、安全无毒、易扩大生产。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，以改性直链淀粉作为药物载体，通过纳米螺旋结构自组装负载丙泊酚等疏水静脉中枢作用药物，形成纳米螺旋油相触发速释体。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，以能够形成螺旋结构的改性直链淀粉为载体，在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水，疏水性静脉中枢作用药物负载在螺旋结构内部；在油相触发后，该螺旋结构松散或反转，疏水区暴露，负载的疏水性静脉中枢作用药物被释放。

所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构，并提高螺旋内部疏水区的亲油性。

所述的改性直链淀粉为丙酸酯直链淀粉。

所述的丙酸酯直链淀粉是直链淀粉与丙酸酐在二甲基亚砜中，由1-甲基咪唑催化合成。

所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、硝西泮、氯硝西泮或苯甲酰苯巴比妥。

所述的改性直链淀粉在纳米螺旋结构自组装的过程中负载疏水性静脉中枢作用药物。

所述的负载疏水性静脉中枢作用药物后的螺旋结构的粒径为35～65nm。

所述的油相触发是由高脂肪含量的组织或血脑屏障触发。

一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，包括以下步骤：

1）将直链淀粉溶解于60～90℃的DMSO溶液中，充分搅拌后，添加直链淀粉质量10～50%的丙酸酐和10～30%的1-甲基咪唑，60～90℃下充分反应3～8h，然后用丙酮沉淀，抽滤，收集沉淀，得到丙酸酯直链淀粉；

2）将丙酸酯直链淀粉分散于PBS溶液中，并加入其质量1～5倍的负载疏水性静脉中枢作用药物，充分搅拌；然后倒入截留分子量大于5000D的透析袋中，置于PBS溶液中透析1～5h，中间更换透析液，除去游离的疏水性静脉中枢作用药物；

3）吸出透析袋内的液体，并超滤除去细菌、杂质，充氮后密封。

所述的丙酸酯直链淀粉为V-型淀粉结构，具有螺旋形结构。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，利用直链淀粉可形成螺旋结构的性能，对直链淀粉进行改性。一方面，改性促进直链淀粉螺旋结构的形成和维持，并提高螺旋内部疏水区的亲油性，从而利于螺旋体在水相环境中负载丙泊酚等疏水性静脉中枢作用药物，并在油相环境中释放药物。另一方面，制备丙酸酯直链淀粉的高温环境，可促进直链淀粉亲水基团的舒展，提高丙酸酯直链淀粉的亲水性能，利于制剂在水相环境的稳定。

本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，通过油相触发构象变化，实现对丙泊酚等药物的负载和速释。在水相环境中（储存及刚进入血管时），该速释体螺旋结构为外部亲水内部疏水，其稳定性优于以往微乳液制剂，丙泊酚等药物不易泄漏，便于储存、可减少注射痛。油相（在血脑屏障处）触发丙酸酯直链淀粉螺旋结构松散或反转，使疏水区暴露，内部丙泊酚被迅速释放，从而快速发挥药效，其反应效率优于丙泊酚亲水性药物前体。

本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，在pH7.4PBS溶液中，其粒径为38nm左右，分散性好，粒径均一，可长期保持粒径稳定，不易泄漏丙泊酚。随着乙醇含量的增加，粒径逐渐增大，释放内部丙泊酚。在含30%乙醇的PBS溶液中，速释体系快速释放丙泊酚。该速释体系制备工艺简单，原材料及生产工艺中基本无有毒物质，易于消毒灭菌，易于产业化生产。

附图说明

图1丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体结构示意图；

图2丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体工艺流程图；

图3直链淀粉、丙酸酯直链淀粉X-射线衍射图；

图4丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径分布；

图5乙醇对丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径的影响；

图6丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体在含30%乙醇的PBS溶液中的释放曲线。

具体实施方式

本发明提供基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体及其制备方法，利用直链淀粉可形成螺旋结构的性能，对直链淀粉进行改性，可负载丙泊酚等疏水静脉中枢作用药物，形成纳米级的螺旋速释体系。该体系在水相环境中，丙酸酯直链淀粉螺旋结构为，外部亲水内部疏水，不易泄漏丙泊酚，从而易储存、可减少注射痛。油相触发丙酸酯直链淀粉螺旋结构松散或反转，使疏水区暴露，内部丙泊酚迅速释放、发挥药效。下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细描述，所述是对本发明的解释而不是限定。

参见图1，本发明提供的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，以能够形成螺旋结构的改性直链淀粉为载体，在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水，疏水性静脉中枢作用药物负载在螺旋结构内部；在油相触发后，该螺旋结构松散或反转，疏水区暴露，负载的疏水性静脉中枢作用药物被释放。

所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构，并提高螺旋内部疏水区的亲油性。

所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、硝西泮、氯硝西泮或苯甲酰苯巴比妥。

具体的以丙酸酯直链淀粉负载丙泊酚来进行说明。

实施例1

参见图2，基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，包括以下步骤：

1）丙酸酯直链淀粉的制备

将1g直链淀粉溶解于80℃50mL DMSO溶液中，搅拌1h，添加0.3mL丙酸酐和0.2mL1-甲基咪唑，80℃反应4h，用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。

对丙酸酯直链淀粉螺旋结构的鉴定：

如图3所示的直链淀粉和丙酸酯直链淀粉X-射线衍射图。直链淀粉的特征峰分别为14.9、17.1、19.6、22.1、23.7等，为B型-淀粉结晶特征峰，即松散结晶；而丙酸酯直链淀粉的特征峰分别为7.8、12.7、19.6，为V型-淀粉结晶特征峰，即螺旋结晶。

2）丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备

将20mg丙酸酯直链淀粉分散于20mL pH7.4PBS溶液中，将50mg丙泊酚滴入溶液中，磁力搅拌15min。将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入7000D孔径的透析袋中，置于1L PBS溶液中透析2h，中间换两次透析液，除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的液体，用200nm针头滤器过滤，除去>200nm的细菌、杂质等，充氮装瓶密封，准备检测。

实施例2

基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，包括以下步骤：

1）丙酸酯直链淀粉的制备

将1g直链淀粉溶解于60℃50mL DMSO溶液中，搅拌1h，添加0.2mL丙酸酐和0.1mL1-甲基咪唑，60℃反应8h，用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。

2）丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备

将20mg丙酸酯直链淀粉分散于20mL pH7.4PBS溶液中，将100mg丙泊酚滴入溶液中，磁力搅拌15min。将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入5000D孔径的透析袋中，置于1L PBS溶液中透析2h，中间换两次透析液，除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的液体，用200nm针头滤器过滤，除去>200nm的细菌、杂质等，充氮装瓶密封，准备检测。

实施例3

基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，包括以下步骤：

1）丙酸酯直链淀粉的制备

将1g直链淀粉溶解于90℃50mL DMSO溶液中，搅拌1h，添加0.3mL丙酸酐和0.15mL1-甲基咪唑，90℃反应3h，用丙酮沉淀抽滤收集丙酸酯直链淀粉。

2）丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的制备

将20mg丙酸酯直链淀粉分散于20mL pH7.4PBS溶液中，将80mg丙泊酚滴入溶液中，磁力搅拌15min。将负载丙泊酚的淀粉溶液倒入5000D孔径的透析袋中，置于1L PBS溶液中透析2h，中间换两次透析液，除去游离丙泊酚。吸出透析袋内的液体，用200nm针头滤器过滤，除去>200nm的细菌、杂质等，充氮装瓶密封，准备检测。

丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体的粒径分布：

用马尔文粒度仪检测制备好的速释体，如图4所示，其粒径为38.51，分散系数为0.049，静置24小时后测量，粒径无变化，说明该速释体粒径优良、分散性好、稳定性高。

乙醇对丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体粒径的影响：

如图5所示，随着乙醇含量的增加（相当于油相的触发），速释体粒径逐渐增大，说明乙醇（油相）触发纳米螺旋速释体结构松散或反转，使疏水区暴露，迅速释放内部丙泊酚，快速发挥药效。

丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体在含30%乙醇的PBS溶液中的释放曲线：

将速释体放入透析袋中，将透析袋至于含30%乙醇的PBS溶液中，测量透析袋外溶液中丙泊酚含量的变化。如图6所示，丙泊酚随着时间呈曲线增长，38min左右基本达到透析袋内外浓度平衡。说明油相可触发丙酸酯直链淀粉载丙泊酚纳米螺旋速释体快速释放丙泊酚。

Claims (5)

1.一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，其特征在于，以能够形成螺旋结构的改性直链淀粉为载体，在水相环境中该螺旋结构外部亲水内部疏水，疏水性静脉中枢作用药物负载在螺旋结构内部；在油相触发后，该螺旋结构松散或反转，疏水区暴露，负载的疏水性静脉中枢作用药物被释放；其中，所述的改性直链淀粉为丙酸酯直链淀粉，且该丙酸酯直链淀粉是直链淀粉与丙酸酐在二甲基亚砜中，由1-甲基咪唑催化合成；所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、硝西泮、氯硝西泮或苯甲酰苯巴比妥；所述的改性直链淀粉在纳米螺旋结构自组装的过程中负载疏水性静脉中枢作用药物；所述的油相触发是由高脂肪含量的组织或血脑屏障触发。

2.如权利要求1所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，其特征在于，所述的改性为维持直链淀粉螺旋结构，并提高螺旋内部疏水区的亲油性。

3.如权利要求1所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体，其特征在于，所述的负载疏水性静脉中枢作用药物后的螺旋结构的粒径为35～65nm。

4.一种基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将直链淀粉溶解于60～90℃的DMSO溶液中，充分搅拌后，添加直链淀粉质量10～50％的丙酸酐和10～30％的1-甲基咪唑，60～90℃下充分反应3～8h，然后用丙酮沉淀，抽滤，收集沉淀，得到丙酸酯直链淀粉；

2)将丙酸酯直链淀粉分散于PBS溶液中，并加入其质量1～5倍的负载疏水性静脉中枢作用药物，充分搅拌；然后倒入截留分子量大于5000D的透析袋中，置于PBS溶液中透析1～5h，中间更换透析液，除去游离的疏水性静脉中枢作用药物；

其中，所述的疏水性静脉中枢作用药物为丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、硝西泮、氯硝西泮或苯甲酰苯巴比妥；

3)吸出透析袋内的液体，并超滤除去细菌、杂质，充氮后密封。

5.如权利要求4所述的基于改性直链淀粉的纳米螺旋油相触发速释体的制备方法，其特征在于，所述的丙酸酯直链淀粉为V-型淀粉结构，具有螺旋形结构。