CN1032202C - 6-取代-六氢化苯并[cd]吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明介绍4-氨基-6-取代-六氢化苯并[cd]吲哚，通过改变5-HT受体功能该化合物有利于治疗疾病。本发明还提供了所述化合物的制备方法。
Description
本发明涉及有机合成化学和药物化学，尤其涉及用于改善人体内血清素作用的六氢化苯并[cd]吲哚。
近年来，人们已很清楚神经传递质血清素(5-羟色胺，即5-HT)与许多生理现象有关，例如酸分泌、焦虑、抑郁、性机能障碍、呕吐、记忆、高血压、食欲和睡眠[参见Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)]。业已发现很多5-HT的受体，这些5-HT受体可分为5-HT1、5-HT2和5-HT3受体，前者又可进一步分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D。化合物与这些5-HT受体之一种或多种的结合活性可视作该化合物的生理活性的预示。
Flaugh的美国专利第4,576,959号(1986年公布)公开了一类显示与5-HT受体结合亲合力的6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚，称作中枢血清素兴奋剂。Leander的美国专利4,745,126号(1988年)公开了使用4-取代-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治疗人的焦虑症的方法。
已经报导的有一些二氢吲哚，如Bach等的美国专利第4,110,339号(1978年)、Flaugh等的J.Med.Chem.，31，1746-1753页(1988年)、Flaugh的美国专利第4,576,959号和欧洲专利申请0153083号(1985年公布)。这些二氢吲哚可用作制备相应的吲哚的中间体。
现已发现某些4-和6-取代的六氢化苯并[cd]吲哚(二氢吲哚类)，尤其是此类二氢吲哚的某些立体异构体可用于治疗需要改变人体内5-HT1A受体作用的症状。业已发现2as，4R异构体特别有效。
本发明涉及式IA化合物及其药学上可接受的盐。式IA如下：式中：
R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，苯基取代的C1-4烷基，环丙基甲基，
-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10；R2是氢，C1-4烷基或C3-4链烯基，环丙基甲基；
Q是OR3，SR3，NR5R6或氢；
R3是C1-8烷基，取代的C1-3烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基；
R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基；
R5和R6分别为氢，C1-4烷基，苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环，但必须R5和R6不都是氢；
R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基；
n是1至4；
B是氢，C1-4烷基或氨基保护基团；
X是氧或硫。
本发明还涉及式IB化合物的基本上纯立体异构体及其药学上可接受的盐。式IB如下：
式中：A是
氢，卤素，CN，NO2，NR5R6，NHC(O)R6，-NHSO2R6，CONH2，X(C1-8烷基)，OH，O-酰基，O-苄基或CF3；
Q、B、X、R1、R2、R3、R5和R6的定义同前；在2a和4位分别为S和R构形。
本发明的另一实施例的特征在于式IA或IB的化合物与其药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂结合形成药物制剂。
本发明的又一实施例是有关对患者给以药物有效量的如前定义的式IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐而在5-HT1A受体产生生物应答的方法。更具体地说，还有一些实施例涉及对患者给以药物有效量的如前定义的式IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，治疗各种需调节体内血清素作用的疾病。
本发明的又一实施例是有关制备下式化合物或其药学上可接受盐的方法，所述化合物的结构式如下：该方法的特征在于：
a)在钯催化剂存在下，使下式化合物与CO和Q-H反应：
式中：
R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，环丙基甲基，苯基取代的C1-4烷基，-COR4，-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nC(O)NR9R10；
R2是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基或环丙基甲基；
n是1至4；
R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基；
R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基；
B是氨基保护基团，得到下式化合物：
式中：
R1、R2和B的定义同前，Q是R3O-或R5R6N-其中：
R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基；
R5和R6分别为氢，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环，但必须R5和R6不都是氢；
b)下式化合物与R3XH反应：得到下式化合物：
式中：
X是氧或硫；
R1、R2、R3和B的定义同前；c)下式化合物与
或
反应：式中：
R1、R2、R3和B的定义同前，Y是离去基团，分别得到下列化合物：
式中：
R1、R2、R3、R5、R6和Y的定义同前；
d)由氢取代下式化合物的1-氮保护基团B：
得到下式化合物：
式中：
R1、R2、X和Q的定义同前，B是氨基保护基团。
本发明的另一实施例提供制备下式化合物的方法：式中：A是氢，
，NR5R6，NHC(O)R6，NHSO2R6，O-酰基，O-苄基或CF3；
R1是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，环丙基甲基，苯基-取代的C1-4烷基，-COR4-(CH2)nS(C1-4烷基)，或-(CH2)nCONR9R10；
R2是氢，C1-4烷基，C3-4链烯基，或环丙基甲基；
Q是OR3，SR3，NR5R6或氢；
R3是C1-8烷基，取代的C1-8烷基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-4烷基)，取代的芳基(C1-4烷基)，或C3-7环烷基；
n是1至4；
R4是氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或苯基；
R5和R6分别为氢，C1-4烷基，由苯基取代的C1-4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-5杂环；
R9和R10分别为氢，C1-4烷基，或C5-8环烷基，但必须R9和R10之一为环烷基，而另一个为氢；
X是氧或硫；以及
用氢取代下式化合物的氨基保护基团B，在2a位是S和4位是R的构型：式中：
A、R1和R2的定义同前。
本文所用的术语“烷基”代表具有指定碳原子数的直链或支链烷基，例如：“C1-4烷基”代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。“C1-8烷基”包括列为C1-4烷基的基团以及正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，正庚基，3-乙基戊基，2-甲基己基，2，3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲基庚基等。
术语“C3-4链烯基”指的是烯属未饱和烷基，例如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。
术语“芳基”意指芳族碳环结构，达类环结构的实例有苯基、萘基等。
术语“环烷基”意指脂族碳环结构，环中具有指定的碳原子数。例如，“C3-7环烷基”指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-4基)意指与C1-4烷基连接的芳族碳环结构，这类基团的实例是苄基、苯乙基、α-甲苄基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同样，术语“芳基(C1-3烷基)”意指与C1-3烷基连接的芳族碳环结构。
C1-8烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)可以被1个或2个取代基取代，典型的芳基和/或烷基取代基是C1-3烷氧基、卤素、羟基、C1-3硫代烷基、硝基等。此外，芳基、芳基(C1-4烷基)和芳基(C1-3烷基)也可被C1-3烷基或三氟甲基取代。
上文中术语“C1-3烷基”意指甲基、乙基、正丙基和异丙基之任一种；术语“C1-3烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基之任一种；术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘之任一种；术语“C1-3硫代烷基”意指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基之任一种。
取代的C1-8烷基的实例是甲氧基甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羟戊基和甲硫基甲基等。
取代的芳基的实例是对溴苯基、间碘苯基、对甲苯基、邻羟苯基、β-(4-羟基)萘基、对(甲硫基)苯基、间三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧苯基和α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-4烷基)的实例是对氯苄基、邻甲氧苄基、间(甲硫基)-α-甲基-苄基、3-(4＇-三氟甲基苯基)丙基、邻碘苄基和对甲苄基等。
术语“C3-5杂环”包括吡咯烷、哌啶和吗啉等。
术语“氨基保护基团”常常用于有机合成化学，指的是能够避免氨基参与分子中别的官能团反应而在需要时可从胺中除去的基团。这类基团可参见T.W.Greene所著的《有机合成中的保护基团》第7章(Prtective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981)和J.W.Barton所著的《有机化学中的保护基团》第2章(Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，New.York，1973)，上述文献已全文引作本文的参考文献。这类基团的实例包括式中R包括如甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-苯乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基和2，4-二氯苄基之类基团的式-COOR的基团；苄基和取代的苄基(例如3，4-二甲氧苄基、邻硝基苄基和三苯甲基)；酰基和取代的酰基，例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和对甲氧苯甲酰基；以及其它基团，例如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯乙基和对甲苯磺酰氨基羰基。优选的氨基保护基团是苄基(-CH2C6H5)，式中R是C1-4烷基、卤代甲基2-卤-取代的(C2-4烷氧基)的酰基[C(O)R]或SiR3，或苯基。
本发明化合物至少具有2个手性中心，因此每一个化合物至少有4个立体异构体。如果一个取代基含有1个手性中心，那么自然可存在更多的立体异构体。式IA化合物的外消旋混合物及式IB的基本上纯立体异构体均预期在本发明范围内。术语“基本上纯”指的是与其它立体异构体相比，要求的立体异构体至少约90％(摩尔)，优选为95％(摩尔)，最佳为至少98％(摩尔)。特别优选的立体异构体是其中手性中心的构形在2a位是S、4位是R的那些异构体。
本文所用术语“R”和“S”通常用于有机化学中标记手性中心的具体构形。术语“R”代表“右”，是指当沿着朝最低次序基团的键观察时，基团次序为顺时针关系(最高至下一最低)的手性中心的构形。术语“S”或“左”是指当沿着朝最低次序基团的键观察时基团次序为逆时针关系(最高至下一最低)的手性中心的构形。该基团次序根据其原子序(以最重的同位素为首)。在Orchin等所著的《有机化学汇编》一书126页(The Vocabulary of Organic Chemistry，Orchin，et al.John Wiley and.Sons Inc.，publishers，page126)中介绍了部分次序表和立体化学的论述(本文已引为参考文献)。
本发明的所有化合物均适于本文指出的目的，而其中某些化合物最适于这类应用。优选的是：X为氧或硫；R1为氢，C1-4烷基，烯丙基或C(O)R4；R2为氢，C1-4烷基或烯丙基；R3为C1-4烷基；R4为氢，甲基，乙基，丙基，三氟甲基或苯基；R5和R6分别为氢，C1-4烷基，苯基(C1-4烷基)，苯基或者R5和R6一起形成C3-5杂环，但必须R5和R6不都是氢。最佳的是：X为氧，R1和R2均为C1-4烷基，尤其是正丙基，R3为氢或C1-3烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基。本发明的其它优越方面详见下文。
如下所述，本发明包括式IA和IB化合物在药学上可接受的盐。由于本发明化合物是胺类，它们属于碱性，因此可与任意数量的无机酸和有机酸反应，生成药学上可接受的盐，以及由无毒有机酸衍生的盐类。所述无机酸的例子有：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸和其它酸。所述有机酸的例子有：脂族一元和二元羧酸，氨基酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳族酸，脂族磺酸和芳族磺酸。因此，这类药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，马尿酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，酞酸盐，对酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，丁醇盐，苹果酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和甲磺酰盐。
下面列举本发明的代表性化合物：
4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸，S-甲酯；
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸，O-乙酯；
4-(甲基乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸，甲酯；
4-(正丁氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，乙酯；
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸，S-甲酯；
4-氨基-1，2，2a，3，4，5—六氢化苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸，正丙酯；
4-(甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，正丙酯；
4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，甲酯；
4-(二乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸正丙酯马来酸盐；
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚；
4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，甲酯；
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-甲醛；
4-(甲基乙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸，乙酯；
4-(二正丙氨基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚；
(2aS，4R)—(二正丙氨基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚；
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚；
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚；
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-甲氧基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚。
在优选的制备方法中，6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚2是制备本发明化合物的有用的中间体，其中，6位取代基是氨基羰基，烷基或芳基取代的酰胺，或是烷基或芳基羰酸酯。在钯催化剂存在下，6-碘二氢吲哚与氨和一氧化碳反应，可引入氨基羰基(参见Schoenberg et al.J.Org.Chem.，39，P3327，1974和Schoenberg et al.J.Org.Chem.，39，P3318，1974)(本文均引为参考文献)。在反应中，若用胺代替氨，可以在6位引入取代的酰胺。用醇代替氨，则可制得在6位取代的羧酸酯。最佳的钯催化剂是双(三苯膦)氯化钯，双(三苯膦)溴化钯和四(三苯膦)钯。惰性溶剂(例如乙腈或甲苯)是适宜的。使用氨时，在约1至20个大气压下，将一氧化碳和氨约以等摩尔混合物供给反应，用诸如胺或醇类反应物代替氨时，在反应容器中混合这些试剂，并引入所需的一氧化碳压力。该反应混合物在约25℃至150℃下搅拌，直至经测定(例如经薄层色谱或液相色谱测定)6-碘二氢吲哚基本耗尽为止，接着再进行其他步骤，除去任何氨基保护基团，并将烷基、链烯或或其它所需取代基引入4位的氨基上。当然，也可以根据需要改变这一合成路线。
最好在开始羰基化步骤之前，用保护基Z(例如叔丁氧基羰基)保护1-氮。含有活性6位取代基的化合物还应含有较不稳定的1-氨基保护基，以便有选择地去除保护基。例如，制备6-烷氧基羰基衍生物时，使用1-氨基保护基(例如Cl3CCH2OCO-部分)代替叔丁氧基羰基，尤其是代替苯甲酰基是最理想的。根据要求的最终产品，当R1和/或R2是氢时，用易于去除的保护基(例如苯甲酰基)可保护4-氨基。包括酰基(例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)的氨基保护基可在4-氨基位引入，该引入方法参见T.W.Greene著《有机合成的保护基团》第7章(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，New York，1981)和J.W.Barton著《有机化学的保护基团》第2章(Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.Mc Omic，ed.，Plenum Press，New York，1973)。当所要求的式I化合物中R1或R2是烷基或链烯基时，最好在完成羰基化之前先烷化4-氨基。
在另一种制备6-酯的方法中，可从6-羧酸衍生物制备式IA的6-硫酸和6-酰胺化合物。例如，6-羧酸可与试剂RTH(其中R是要求的含碳取代基，T是氧、硫或氮)和偶合试剂反应。可以采用通常用于肽和酯合成任一种偶合试剂，并分离所要求的酯或酰胺。这类偶合试剂的实例包括碳化二亚胺，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺或N，N′-二乙基碳化二亚胺，咪唑，例如羰基二咪唑以及象N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉之类的试剂。
另一种制备方法如路线1所示，其中R1和R2的定义同前，Z是适宜的氨基保护基。采用对丁基锂相对非活性的适宜保护基保护6-溴化合物3的1-氮。优选的保护基是通过化合物3与苄基氯反应，可以连接1-氮的苄基。1-苄基-6-溴衍生物4与氧化锂试剂(例如正丁基锂或叔丁基锂)反应，这些试剂的反应温度约为-100℃至-20℃，最好约为-60℃至-40℃。6-锂衍生物5与适宜的亲电子试剂反应，可转化为1，6-二取代的-4-氨基六氢化苯并-[c，d]吲哚6，所述亲电子试剂，例如QC(＝X)Y，其中X和Q的定义同前，Y是适宜的离去基团(例如氰基)。通常在约-100℃至-60℃、最好约-80℃下，将化合物5溶液加到亲电子试剂的互溶溶剂的溶液中，该反应混合物通过急冷(例如用冰水急冷)提纯所要求的化合物6，该混合物用与水不混溶的有机溶剂洗涤，有机相用酸提取，合并水相，碱化，用与水不混溶的有机溶剂提取所要求的化合物，通常真空去除有机溶剂，必要时，采用标准方法进一步纯化要求的化合物6。该方法的缺点在于可能发生某种脱卤作用，导致6位出现氢，从而需要附加纯化步骤以获得基本上纯的化合物6。
路线I
6-锂衍生物5可用来制备相应的6-羧酸衍生物，即通过6-锂衍生物与二氧化碳反应。6-羧酸可用作中间体，通过标准的酰胺化和酯化方法制备本发明的6-酰胺和6-酯。
由式中X是硫的式IA定义的硫代羧酯酯形成的另一类重要的化合物是本发明的又一实施例。通过硫杂化相应的羧酸酯或硫酯可以制备本发明的硫羧酸酯。在这一反应中可以采用几种硫杂化剂之任一种，包括五硫化亚磷。另一硫杂化剂是Lawesson试剂，即2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环(diphosphetane)-2，4-二硫化物。该硫杂化剂及其一般应用详见Tetrahedron Letters，21，4061(1980)。硫杂化反应的实施，最好在互溶有机溶剂(如甲苯或二噁烷)中，使约等摩尔量的羧酸酯和硫杂化剂反应。该反应在约50℃至150℃下实施时，通常约在1至10小时内完成，这样形成的硫代羧酸酯可按普通方法(例如结晶等)分离和提纯。
式中X是硫的式IA化合物还可按下述方法制备，即，将按上述方法制备的4-氨基-6-锂-四氢化苯并[c，d]吲哚5(或相应的格利雅试剂)依次与二硫化碳和适宜的亲电子试剂或与硫羰基-1，1′-二咪唑和适宜的亲核试剂反应。
式中A是-NR5R6的式IB化合物，即6-氨基和取代的6-氨基化合物可由相应的6-硝基二氢吲哚制得。采用常用的还原剂(如氢化铝)，可将硝基还原成相应的6-胺，然后按本领域众所周知的方法，用要求的基团可烷化所得到的胺，例如，在碳酸钠存在下，胺与烷基卤反应，或在催化量的叔丁醇铝和阮内镍的存在下，胺与醇反应。
在碘化亚铜存在下，由适宜的醇盐或硫代醇盐取代相应的6-溴二氢吲哚，可制得式中A是O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)的式IB化合物。例如，在CuI存在下，6-溴二氢吲哚与甲醇钠反应，可制得6-甲氧基衍生物。
通过相应的6-烷氧基二氢吲哚的醚裂干，可制得式中A是OH的式IB化合物，用标准试剂例如三溴化硼或三氯化硼可使醚裂开。
在制备相应式IB的邻酰基或邻苄基化合物中，6-羟基二氢吲哚可用作中间体。这些邻酰基化合物可采用标准的酰化反应用6-羟基二氢吲哚制得，例如，适宜的酰氯或适宜的酸酐可与6-羟基二氢吲哚反应。而适宜的6-羟基二氢吲哚与苄基卤反应可制得邻苄基化合物。
合适的6-羧酸与SF4反应可制得式中A是CF3的式IB化合物。另外，在100℃至180℃下加热相应的6-溴化合物、CuI、CF3CO2Na和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，可制得这些化合物。
路线2表示用于制备本发明化合物的中间体的制备方法。显然，当获得式中A是要求的6-取代基的结构式7化合物时，可以直接制备要求的式IB化合物。然而，优选路线是采用容易获得的式中A是氢、B是苯甲酰基的式7起始酮。
式8环氧化物是本领域公知的，或者可采用普通试剂和技术，由已知化合物制得。例如，Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，31、1746(1988)；Nichols et al.，Org.Prep.and Proc.，Int.，9、277(1977)；和Leanna et al.，Tet.Lett.，30，No.30，3935(1989)中介绍了式8化合物各种实施例的制备方法。熟悉有机化学领域的技术人员能识别式8的四个立体异构体：本文将式8a和8b统称为外异构体；同样，式8c和8d统称为内异构体。Leanna等在以上所引文献中介绍了根据需要制备基本上是外异构体或基本上是内异构体的式8环氧化物的方法。优选起始材料是式中B为苯甲酰基、A为氢的式8化合物，最佳起始材料是其外异构体的混合物。
式9环氧化物与式R7NH2的胺反应，可形成式9的氨基醇。这类胺很容易得到。环氧化物基本上定位地从5位氨基和4位羟基开环。在式9a-d立体异构体预知可分别从式8a-d立体异构体形成的意义上而言，该反应也是立体有择反应。式9a-d如下：
采用式中R7含至少一个手性中心的式R7NH2胺的基本纯对映体，可完成式9氨基醇以及此后的全部后续中间体和路线2产品的立体有择合成。然后按一些本领域公知的方法例如色谱或结晶法拆分所得氨基醇的非对映体。用于重结晶的适宜溶剂包括例如二乙醚、正丁醇及己烷和乙酸乙酯的混合物。实现立体有择合成的另一方法包括所有式9的非对映体转化为相应的式10非对映体，接着拆分非对映体，详见下文。如果不要求立体有择合成，则无需拆分式8氨基醇的立体异构体，胺R7NH2不必是旋光的，在此情况下，R7可与R1相同，式11可用来制备所需化合物。
最佳的式9化合物、1-苯甲酰基-4-羟基-5-(1-苯乙基)氯基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的特别有效立体有择的制备方法包括：在适宜的溶剂例如正丁醇存在下，基本上相应式8环氧化物的外异构体混合物或基本上相应式8环氧化物的内异构体混合物与基本上纯的1-苯乙胺对映体反应，接着一个或两个氨基醇异构体的选择结晶。反应温度可约为50℃至150℃，最好约为80℃至100℃。
反应完成后，根据测定(例如薄层色谱或液相色谱)，需求的氨基醇在约-20℃至40℃，最好在约0℃至15℃结晶。这一方法的意义在于立体异构体的拆分有效地发生在单一步骤中。通过适当选择(外或内)环氧化物异构体和1-苯乙胺对映体(R或S对映体)，可以测定是式9化合物的哪一种立体异构体从反应混合物中沉淀。例如，外环氧化物与S-1-苯乙胺反应，可选择性地制备优选的立体异构体1-苯甲酰基-4-羟基-5-(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚、(2a-S，4-S，5-S)异构体(结构式9h)。
由氨基醇(例如式9代表的)生成氮丙啶(例如式10代表的)的许多方法是本领域公知的。两个实施例是利用偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦(参见O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，Page 1)和利用溴化物和三苯膦(参见J.P.Freemer and P.J.Mondron，Synthesis，December，1974，Page 894)。
相对上述方法特别有效的替换方法包括在惰性溶剂中，式9化合物与叔胺反应，接着加入甲磺酰氯。下述式10氮丙啶立体异构体10a-d分别是由式9a-d立体异构体的取代基A、B或R7中的任一手性中心以及2a位的构型保持不变而产生的：适宜的叔胺是式(R8)3N，式中R3基团分别为C1-4烷基。适宜的溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二乙醚和甲基叔丁基醚。该反应可在约-35℃至45℃进行。在优选实施例中，约-20℃至0℃下，氨基醇与三乙胺在二氯甲烷中反应，然后，反应混合物升温至约15℃至35℃完成该反应。如有必要，式10氮丙啶产品可在建立水相之后，用适宜的溶剂(例如乙腈或异丙醇)结晶。在此情况下，即在R7至少含1个基本单一立体构型手性中心和式10氮丙啶制成立体异构体混合物的情况下，所述立体异构体例如可用色谱和结晶法拆分，由此提供式10氮丙啶和后续产品的立体有择合成方法。
氮丙啶环可打开以形成中间体式11仲胺。打开氮丙啶的许多方法是公知的。但是，关键是打开氮丙啶形成式11仲胺所用的方法必须基本上是定位的，必须打开氮丙啶以基本上形成40氨基化合物而不是5-氨基化合物。其中一种方法是催化氢解[参见Y.Sugi和S.Mitsui的Bull.Chem.Soc.Jap.，43，pp1489-1496(1970)]。适宜的催化剂是常规氢化和氢解催化剂，例如贵金属催化剂。优选催化剂是钯。适宜的溶剂包括烃，例如己烷和庚烷；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯；醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；以及混合溶剂，例如乙酸和所述醇的混合物。制备式中B是苯甲酰基、A是氢、R7是1-苯乙基的式11化合物的优选溶剂包括冰醋酸或甲醇与磷酸的混合物。氢源可以是约1个大气压或更高气压下供给的氢气，也可以是适于在催化转移氢解反应中用作氢供给体的化合物，例如甲酸、环己烯或肼。优选的氢源是约1至10个大气压下供给的氢气。反应温度可约为-20℃至80℃，式中B是苯甲酰基、A是氢和R7是1-苯乙基的氮丙啶的优选氢解温度约为-20℃至0℃。
式10化合物转化为式11化合物过程不会干扰式11的2a或4位手性中心或者可能存在于任意取代基中的手性中心的立体化学构型。
如有必要，式11化合物可用常规方法(例如结晶)分离。采用有机化学领域中公知的许多方法，可使式11仲胺转化为式12伯胺，另外，仲胺本身可以分离。尽管优选的方法是使式11仲胺转化为式12伯胺而不分离仲胺，但是倒不如采用生产式11化合物的简单地不中断地连续氢解反应。因此，优选的溶剂和催化剂如同制备式11仲胺所用。理想的是在与式10氮丙啶氢解不同的温度或不同的压力、或者不同的温度和压力下进行式11仲胺的氢解。就式中B是苯甲酰基、A是氢和R7是1-苯乙基的优选式11化合物的氢解而言，优选的温度约为50℃至60℃，优选的压力约为1至20个大气压。
式11化合物氢解成式12化合物过程不会干扰2a位或4位手性中心的立体化学构型。
用常规方法(例如结晶)可完成式12化合物的分离。如有必要，可进一步提纯式12化合物，例如重结晶提纯。
当然，熟悉本领域的技术人员能认识到路线2的各种变更对本发明的某些实施例是需要的或是必要的。例如，可以不希望式中A是卤素的化合物进行路线2的催化氢解步骤，因为不希望的卤素取代反应可能与要求的碳—氮键的氢解竞争。一般说来，最好将卤化推迟至氢解之后。另一变更方法是利用温和的还原法，可将卤素保留在适当位置。第三种变更是在氢解步骤之前进行要求的卤素取代，尽管若6位的新基团对氢化敏感，必须小心操作。
采用普通试剂和本领域公知的方法，由式12化合物(无论它们以立体异构体的混合物态存在还是以基本上纯对映体态存在)可制备式I化合物。6-溴二氢吲哚是制备许多式IA和IB化合物的优选中间体，通过标准的苯基溴化反应，例如在乙酸中与溴或与N-溴琥珀酰亚胺反应，可以制备6-溴衍生物。
除6-溴衍生物之外，本发明化合物的另一优选中间体是如上论述的6-碘衍生物2，最好B是氨基保护基，例如苯甲酰基或对硝基苯乙基。6-位引入碘的优选方法：在酸(例如三氟乙酸或硫酸)存在下，6-氢二氢吲哚与碘和原高碘酸在溶剂(例如乙酸)中反应。碘化的另一优选方法是在三氟乙酸存在下，利用N-碘琥珀酰亚胺。如有必要，按Greene和Barton(引文同上)公开的方法，可将氨基保护基加到4-氨基取代基中。必要时，采用常规方法如与适宜的卤化物反应[参见Morrison和Boyd的《有机化学》22章734和735页(Organic Chemistry，Third Edition，Allyn and Bacon，Boston，1973)]，可将烷基加到4-氨基取代基中。
特别优选的中间体是(2a-S，4-R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-碘-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，即式13：式13可由式中B是苯甲酰基、A是氢的式12化合物制备，即，通过如上所述的碘化，接着在碱(例如碳酸钾)存在下，4-氨基与正丙基碘在溶剂(例如乙腈)中烷化。
6-腈二氢吲哚可从相应的6-溴衍生物制备，即，在高温如200℃下，溴化合物与氰化亚铜反应。也可采用其它已知方法，例如在氧化铝存在下，6-溴二氢吲哚与氰化钠反应。
6-腈二氢吲哚化合物可按已知方法水解，例如酸或碱水溶液在高温下提供6-羧酸衍生物。6-腈用多磷酸水解可方便地提供6-羧酰胺衍生物。
6-硝基衍生物可从式12化合物制备，即，采用标准方法，例如用硫酸和硝酸混合物通过硝化作用。该硝基可以还原，例如通过催化氢化，提供6-氨基衍生物。可烷化6-氨基二氢吲哚提供6-取代的氨基二氢吲哚。
下述实施例进一步说明本发明的化合物制备方法。这些实施例仅用来说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，本文各实施例中所有用的术语和略语具有其常规意义，例如：“℃”表示摄氏温度；“N”表示常规或常态；“mmole”表示毫摩尔；“g”表示克；“ml”表示毫升；“M”表示摩尔；“NMR”表示核磁共振；“IR”表示红外线光谱；“U.V.”表示紫外线光谱；“m.s”表示质谱。
实施例1
(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的制备
将(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(29.4g，0.106摩尔)加入500ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶安装有机械搅拌器、氮气入口和定量加料漏斗。作用物溶解于冰醋酸(250ml)中，然后加入乙酸钠(34.7g，0.423摩尔，4摩尔当量)，在强烈搅拌下1小时内滴入溴(21.8ml，0.424摩尔)的乙酸溶液，然后室温搅拌过夜。所得厚浆液用乙醚稀释，过滤，用乙醚洗涤，这样所得物料置于水中搅拌，加入5N氢氧化钠调pH至11-12，固体经过滤，用水充分洗涤，真空干燥，得33.6g(88.8％)标题化合物。用异丙醇重结晶制备分析试样。m.p.169-173℃。IR：3010，2934，1640，1580，1468，1454，1384cm-1。NMR：(1H，ppm，CDCl3)：7.42-7.58(m，7H)，4.27(brs，
1H)，3.68(t，1H，j＝11.1Hz)，3.33(m，2H)，3.16
(dd，1H，J＝6.3，17.3Hz)，2.28(dd，1H，J＝9.6，
17.3Hz)，2.17(m，1H)，1.44(brs，2H)，1.32(q，
1H，J＝11.6Hz).
(13C，ppm，CD3OD)：170.6，141.9，137.3，136.4，
134.1，132.1，132.0，129.8，128.1，118.8，116.2，
59.5，49.3，37.8，37.1，25.4。M.S.：m/e＝356，358，339，341，105，77。U.V.：λmax＝272(ε＝14400)(乙醇)
分析：
理论值：C，60.52；H，4.80；N，7.82
实测值：C，60.33；H，4.89；N，7.72
[α]D＝+20.73(58°nm)。
实施例2
(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
按实施例1的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，得标题化合物。
实施例3
(2aR，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5—六氢化苯并[cd]吲哚的制备
将(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(9.82g，0.0275摩尔)加入500ml圆底烧瓶中，该烧瓶安装有机械搅拌器、顶部带有氮气入口的冷凝器和热电偶。加入乙腈(175ml)和碳酸钾(0.275摩尔)，接着在强烈搅拌下加入丙基碘(13.2ml，0.137摩尔)，该反应混合物在氮气氛和75°±5℃下搅拌过夜，冷却至室温后，该反应混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，依次用水、碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，真空除去挥发物，得11.5g(94％)粗产品，然后用95％乙醇重结晶，得无色针状所需产品9.7g(80.0％)。m.p.：93-93℃.IR：2958，1655，1464，1453，1381 cm-1。NMR：(1H，ppm，CDCl3)：7.41-7.58(m，7H)，4.27(m，
1H)，3.34(m，1H)，3.19(m，1H)，2.92(dd，1H，
J＝5.6，18.1Hz)，2.48(m，5H)，2.16(m，1H)，
1.47(m，4H)，1.40(m，1H)，0.90(t，6H，J＝7.3
Hz)。
(13C，ppm，CDCl3)：168.9，140.9，134.7，131.3，
130.0，128.9，127.7，118.6，57.8，53.1，30.6，
29.2，22.9，12.1。
M.S：m/e＝440/442。
U.V.：λmax＝272(ε＝15600)(乙醇)
分析：
理论值：C，65.31；H，6.62；N，6.35；Br，18.10
实测值：C，65.15；H，6.70；N，6.36；Br，18.31
[α]589＝11.6°(乙醇)
实施例4
(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
按实施例3的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚，得新的化合物。
实施例5
(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
A，将(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(154.48g，0.35摩尔)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP，650ml)中，加入CuCN(37.6g，0.42摩尔，1.2摩尔当量)。烧瓶安装有顶部带有Firestone阀的冷凝器、热电偶和机械搅拌器。该混合物经5次脱气(真空/N2通过Firestone阀排出)并缓慢升温至200±5℃(内部温度)。1小时后，薄层色谱(TLC)指示该反应接近完成，总计2.5小时后，TLC显示已不存在起始原料。所得暗色反应混合物在烧瓶壁上沉淀出铜，然后冷却至室温。该混合物用二氯甲烷(11)稀释，用15％氢氧化铵(500ml水＋500ml浓缩试剂)洗涤，分离各相，水相用二氯甲烷(500ml)提取，合并有机相，用水(4×11)和盐水(11)洗涤，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至干，粗残留物分成几小份的经硅胶色谱分析，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得102.7g腈(75.7％)。这一物料无需结晶，用于接着的去保护步骤。取该物料的一部分用50％含水乙醇重结晶，用于分析。m.p.109-111℃IR：2959，2213，1661，1616，1470，1453，1368，1355
cm-1。NMR：(1H，ppm，CDCl3)：7.34-7.58(m，7H)，4.35(m，
1H)，3.72(t，1H，J-11.2Hz)，3.30(m，2H)，3.13
(m，1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，4H)，2.27(m，1H)，
1.46(m，5H)，0.90(t，6H，J＝7.3Hz).
(13C，ppm，CDCl3：169.0，145.0，138.2，135.8，
134.1，133.2，131.0，128.6，127.3，117.5，113.9，
106.3，58.4，56.9，52.7，37.7，29.3，27.9，22.5，
11.7。M.S.：m/e＝387。U.V.：λmax＝304(ε＝19600)，287(ε＝19800)，225(ε＝23000)
(乙醇)分析：
理论值：C，77.47；H，7.55；N，10.85
实测值：C，77.09；H，7.65；N，10.74[α]D＝+1.59(589nm)。
B，另一方法：
将溴化物起始原料(441mg，1毫摩尔)、KCN(100mg，1.5毫摩尔)、三苯膦(52mg，0.2毫摩尔)、锌粉(20mg，0.3毫摩尔)和NiBr2[P(C6H5)2]2(74mg，0.1毫摩尔)混合置于25ml干燥的三颈圆底烧瓶中，该烧瓶安装有顶部带有氮气入口的冷凝器，在其它颈上有橡胶隔膜，然后，该反应容器通过几次重复真空/氮气循环排放，进行脱气，用注射器加入新蒸馏的四氢呋喃(THF，5ml)，60℃(油浴温度)下搅拌该烧瓶，30分钟内由开始的绿色溶液变成橙棕色，该反应过程由高效液体色谱(HPLC)和TLC监测。7小时后，HLPC指示仅剩留2％起始物料，总计9小时后，反应混合物可冷却至室温过夜，反应物几乎变成无色，通过硅藻土(“Hy-flo”)(1g)滤除不溶物质，用THF(4×5ml)充分洗涤，将THF溶液转移至三颈烧瓶中，与滴入的正丁锂(如实施例7所述)反应。
实施例6
(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
按实施例5A的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚，得到标题化合物。
实施例7
(2aR，4S)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的制备
将(2aR，4S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(41.02g，0.106摩尔)溶解于新蒸馏的THF(375ml)中，在氮气氛下，用干冰丙酮冷却至-78℃，然后以保持温度低于-65℃的速率滴入正丁锂(59.3ml，0.148摩尔，1.6摩尔当量，2.5M)，当薄层色谱分析指示反应完全时，小心地加入冰醋酸(10ml)，该反应混合物升温至室温，加入乙醚(250ml)和1N HCl(250ml)，分离各层，另加1N HCl(2×100ml)提取有机相，合并水相，用乙醚(2×250ml)洗涤，搅拌下滴入5N氢氧化钠(90-100ml)，接着用二氯甲烷(250＋2×150ml)提取，合并有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干。所得浅褐色高结晶物料经真空干燥至恒重(28.4g，94.5％)，这一物料用热的含水乙醇(乙醇∶水＝75∶25)重结晶，冷却，过滤和用冰冷却的溶剂洗涤。m.p.：113-114℃IR：3336，2934，2210，1625，1586，805cm-1。NMR：(1H，ppm，CDCl3)：7.27(1H，d，J-9.0Hz)，6.39
(1H，d，J＝9.0Hz)，4.12(1H，brs)，3.75(1H，m)
3.20(1H，m)，3.03(1H，dd，J-18，6.0Hz)，2.63
(1H，ddd，J＝18，12，2.0Hz)，2.45(4H，t，
J＝9.0Hz)，2.19(1H，dt，J＝6.0，3.0Hz)，1.45
(5H，m)，0.89(6H，t，J＝9.0Hz)。
(13C，ppm，CDCl3)：154.0，137.4，134.0，130.7，
119.2，105.7，99.6，57.4，55.7，52.8，38.9，29.7，
27.6，22.6，11.8。M.S.：m/e＝283，254，240，183，156，128，98，72。U.V.：λmax＝296(ε＝16500)，231(ε＝14100，205(ε16300)
(乙醇)分析：
理论值：C，76.28；H，8.89；N，14.83
实测值：C，76.56；H，8.85；N，14.71[α]D＝-34.0(589nm)，THF，c＝0.01。[α]D＝-217.7(365nm)。
实施例8
(2aS，4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
按实施例7的方法，采用(2aS，4R)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚，得到标题化合物。
实施例9
(2aR，4S)-4-(二正丙基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚的制备
将多磷酸(ppA，300ml)置于500ml三颈烧瓶中，该烧瓶安装有机械搅拌器、塞子和顶部带有氮气入口的冷凝器。该反应容器通过真空/循环排放，进行脱气(5X)，然后，将烧瓶加热至85-90℃(内部温度)，分批加入(2aR，4S)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚(22.65g，0.080摩尔)，随水解发生，该反应混合物变成均匀相，加入全部腈之后，在这温度下，将该混合物再搅拌2.0小时，以确保完全水解，然后，将反应混合物小心地倒在碎冰上强烈搅拌。在冰溶化后，加入5N氢氧化钠调pH至11-12，用几份二氯甲烷提取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得23.53g泡沫状酰胺。m.p.＝161-164℃IR：(KBr)：3392(br)，3180(br)，2957(m)，2934(m)，
2870(w)，2810(w)，1654(s)，1584(s)， 1457(s)，
1380(s)，1350(s)cm-1。NMR：(1H，ppm，CDCI3)：7.30(d，1H)，6.40(d，1H)，5.7
(brs，2H)，3.9(m，1H)，3.70(m，1H)，3.05-3.30
(m，4H)，2.85(dd，1H)，2.45(m，4H)，2.15(m，
1H)，1.45(m，4H)，0.90(t，6H)。
IR：3381(s)，3377(s)，2956(m)，2932(m)，1645(s)，
1616(s)，1585(m)，1379(s)cm-1。M.S.：m/e＝301(fd)。
U.V.：λmax＝273(ε＝15400)，214(ε＝22300)(乙醇)
分析：
理论值：C，71.72；H，9.02；N，13.94
实测值：C，68.40；H，8.78；N，13.73
[α]D＝-70.46(589nm)(CH3OH，C＝1.02)..
实施例10
(2aS，4R)-4-(二正丙基)-6-氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]引哚的制备
按实施例1的方法，采用(2aS，4R)-4-(二正丙基)氨基-6-氰基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚，得上述标题化合物。
实施例11
(2aS，4R)-4-(二正丙基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的制备
A，(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚
在氮气氛下，10.0g(20毫摩尔)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-磺-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚和100ml 3M硫酸的混合物回流2.5小时，冷却后，过滤该混合物，用1M硫酸洗涤固体，合并滤液和洗液，用二氯甲烷洗涤，加入10N氢氧化钠碱化，分离的油提取到二氯甲烷中，用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到6g棕色油，经100g硅酸镁载体色谱，用乙酸乙酯洗脱，得4.82g油状物，通过NMR测定为(2aS，4R)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚和相应的脱碘化合物的混合物(1∶2)。将该混合物溶解于25ml二氯甲烷中，与4.0ml碳酸二叔丁酯反应，搅拌过夜后，真空除去挥发物。在几毫升碳酸钠溶液存在下，将残留油溶解于少量二氯甲烷中，短暂加热。分离二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产品混合物用硅胶色谱分析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶9)洗脱。晶体(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚用异辛烷重结晶，得1.89g产品，m.p.124-128℃。
B，(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚、-6-羧酸甲酯
将0.50g(1.03毫摩尔)的(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚、0.5ml三乙胺和50mg(Ph3P)4Pd的甲醇(100ml)溶液在一氧化碳气氛下和55-60℃加热20小时，冷却后，减压蒸发溶剂，将残留油溶解于含5％甲醇的二氯甲烷中，然后用氯化钠溶液洗涤该溶液，蒸发二氯甲烷，残留物的甲醇(25ml)溶液与3％过氧化氢溶液反应，30分钟后，滤去细粒黑色沉淀物，滤液用水稀释，并用二氯甲烷提取，提取液用硫酸钠干燥，然后蒸发，残留油用15g硅胶色谱分析，先后用1∶9的乙酸乙酯/甲苯混合物和1∶4的EtOAc/甲苯)混合物洗脱。从柱上洗脱的少量含产品馏分与ph3P混合，这些馏分分配在稀酒石酸和二氯甲烷中，用1N氢氧化钠碱化水层，并用二氯甲烷提取作进一步提纯。(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯(粘性油)的总得率为0.415g(97％)。
0.284g(0.68毫摩尔)的(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的3m1三氟乙酸溶液静置1小时，真空蒸发过量的酸，残留油溶解于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤该溶液后，产品用稀酒石酸(3份)提取，用1N氢氧化钠碱化该水溶液，产品提取到二氯甲烷中，蒸发硫酸钠干燥的提取液，得0.214g(95％得率)粘性油的(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯。
分析(C19H28N2O2)
理论值：C，72.12；H，8.92；N，8.85
实测值：C，72.30；H，9.09；N，8.94NMR：(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，6H，CCH3)，1.41(dd，1H，
3α-H)，1.48(sextet，4H，CH2Me)，2.17(brd，1H，
3β-H)，2.49(mult，4H，CH2Et)，2.85(dd，1H，5α-H)，
3.14(mult，1H，2aH)，3.19(mult，2H，2α-H & 2β-H)，
3.41(dd，1H，5β-H)，3.72(mult，1H，4-H)，3.82(s，
3H，OCH3)，3.98(br s，1H，1-H)，6.43(d，1H，8-H)，
7.80(d，1H，7-H)。
实施例12
(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-甲酰胺的制备
A，(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-甲酰胺
将0.50g(1.03毫摩尔)(2aS，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚(见前述实施例)、5g二甲胺和50mg(Ph3P)4Pd的100ml甲苯溶液置于高压釜内，在100磅/吋2一氧化碳、100℃下加热8小时，用氯化钠溶液洗涤所得澄清的黄色溶液，分离无色沉淀物并收集在过滤器中，用含5％甲醇的乙酸乙酯充分洗涤，合并这些洗液与有机甲苯溶液，减压蒸发溶剂，残留油溶解于25ml甲醇中，与几ml 3％过氧化氢反应，30分钟后，过滤溶液，用水稀释，用二氯甲烷提取，提取液用硫酸钠干燥，然后减压蒸发，残留物用15g硅胶色谱分析，依次用1∶9乙酸乙酯/甲苯、1∶4乙酸乙酯/甲苯、2∶3乙酸乙酯/甲苯和100％乙酸乙酯洗脱。根据前述实施例，几种含产品馏份需分配在二氯甲烷和酒石酸水溶液中作进一步提纯。(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-甲酰胺的总产率为0.184g(42％)。
B，0.162g(0.38毫摩尔)(2aS，4R)-N，N-二甲基-1-(叔丁氧基羰基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-甲酰胺的3ml三氟乙酸溶液静置1小时，真空蒸发过量的酸，残留油溶解于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠洗涤该溶液后，该产品提取到稀酒石酸(3份)中，加入1N氢氧化钠碱化该含水溶液，产品提取到二氯甲烷中，蒸发用硫酸钠干燥的提取液，得0.110g(89％产率)粘性油状的(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[c，d]引哚-6-甲酰胺。
分析：(C20H31N3O)
理论值：C，72.91；H，9.48；N，12.75
实测值：C，73.02；H，9.47；N，12.88NMR：(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，6H，CCH3)，1.40(dd，1H，3α-H)，1.46(sextet，4H，CH2Me)，2.18(brd，1H，3β-H)，2.45(octet，4H，CH2Et)，2.63(dd，1H，5α-H)，2.77(dd，1H，5β-H)，2.94(brs，3H，NCH3)，3.07(brs，3H，NCH3)，3.15(mult，3H，2α-H&2β-H & 2a-H)，3.68(mult，1H，4-H)，6.43(d，1H，8-H)，6.86(d，1H，7-H)。
业已发现，这些化合物对5-HT1A受体具有选择性亲和力，对其它受体的亲和力少得多。由于它们能与5-HT1A受体选择性互相作用，则式I化合物可用于治疗需要改变5-HT1A作用的疾病，而不存在可能与较少选择化合物有关的副作用。这种改变可包括再产生(兴奋)或抑制(拮抗)血清素的作用。这些病症包括焦虑，抑郁，高血压，酸分泌，性机能障碍，晕动，噁心，老年性痴呆(识别)和消耗性疾病，例如肥胖、酒精中毒、药物滥用和吸烟。治疗上述疾病需用药物有效量的式(I)化合物。
本文所用“药物有效量”表示能减轻具体疾病的不利症状的本发明化合物的量。当然，本发明化合物的具体给药剂量视具体情况而定，包括给药的化合物、给药途径、待治疗的具体症状和类似的考虑。可以通过各种途径给以化合物，例如口服、直肠、经皮肤、皮下、静脉、肌内或鼻内等途径。然而，用于防治的口服典型单次剂量为含本发明的活性化合物约0.01mg/kg至20mg/kg，优选的口服剂量约0.5至10mg/kg，理想的约为1.0至5mg/kg。当口服本发明化合物时，有必要每天给药几次，例如约每8小时给一次。大剂量静脉给化合物IV，约1.0μg/kg至3000μg/kg，最好约为50μg/kg至500μg/kg。
下述实验旨在论证本发明化合物与血清素1a受体互相作用的能力。这一常规方法参见Wong et al.，J.Neural Transm.71：207-218(1988)。
取自Harlan Industries(Cumberland，IN)得到的Sprague-Dawley雄鼠(110-150g)，在实验之前至少3天，喂食Purina Chowad libitum，将这些鼠断头处死，迅速除去大脑，在4℃下解剖大脑皮层。
在0.32M蔗糖中搅匀脑组织，1000×g离心10分钟后，再于17000×g离心20分钟，沉淀粗突触体部分，小粒悬浮于100体积50mMTris-HCl(pH7.4)中，37℃下温育10分钟，50000Xg离心10分钟。重复这一过程，最终的细粒悬浮于冰冷却的50mM Tris-HCl(pH7.4)中，采用放射性配体结合法，由氚标记的8-羟基-2-二丙氨基-1，2，3，4—四氢化萘(3H-8-OH-DPAT)示踪具体部位，鉴定5-HT1A受体。
根据前述方法进行(3H-8-OH-DPAT)的结合[参见Wong etal.，J.Newral Transm.64：251-269(1985)]。简要地说，将从大脑皮层分离出突触体膜置于2ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)、10μm巴吉林、0.6mM抗坏血酸、0.4nM3H-8-OH-DPAT和1至1000mM试验化合物的混合物中，于37℃保温10分钟，通过玻璃纤维(GFB)过滤器减压过滤试样，终止结合。过滤器用5ml冰冷却的缓冲液洗涤两次，放入装有10ml PCS(Amersham/Searle)闪烁液体的闪烁计数管中，用液体闪烁分光计测定放射性。在分离试样中还含有在10μM未标记的8-OH-DPAT，以形成非特异性结合，3H-8-OH-DPAT的特异性结合定义为在存在或不存在未标记的8-OH-DPAT时，放射性结合的差异。
本发明各化合物的测定结果列于表I。表I中，第一栏表示被测定化合物的实例编号，第二栏表示抑制3H-8-OH-DPAT结合50％需要的试验化合物的量(以毫微摩尔浓度表示)，在表I中表示为IC50。抑制3H-8-OH-DPAT的结合小于50％的化合物，其抑制百分比列于括号内。
表I
实施例 IC50(a)
1 (6％)(b)
3 (5％)(b)
5 (11％)(b)
7 (21％)(b)
9 11nM
10 2.1nM
11 5.7nM
12 5.1nM
(a)抑制8-OH-DAPT结合50％的浓度(毫微摩尔)
(b)抑制8-OH-DPAT(100毫微摩尔)结合小于50％的百分比。
最好在给药之前配制本发明化合物，因此本发明的又一实施例是药用制剂，它包括本发明化合物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药用制剂可采用公知的、易得到的成分按已知方法配制。制备本发明的组合物时，该活性成分通常与载体混合，或被载体稀释，或包容在载体内呈胶囊、小囊、薄片或其它包容体形状。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，对活性成分起载体、赋形剂或介质的作用。因此组合物可呈片剂，丸剂、粉剂、锭剂、小囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(如固体或溶于液体介质)、软膏(如含10％以下重量的活性化合物)、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。这些制剂还可包括润滑剂，湿润剂，乳化剂和混悬剂，防腐剂，增甜剂或调味剂。可采用公知方法配制本发明的组合物，以致对患者给药后提供速释、缓释或延迟释放活性成分。
最好将组合物配制成单位剂型，每一剂量约5至500mg，更常用的是含约1至10mg活性成分。术语“单位剂型”指的是物理独立单位，适于人体和其它哺乳动物的单元剂量，每一单位含有按产生所要求的治疗作用计算的预定量活性材料，以及适宜的药用载体。
下述制剂实施例仅用来说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范围。
制剂1
用下述诸成分制备硬明胶胶囊：
重量(mg/胶囊)
甲酯 25
干淀粉 425
硬脂酸镁 10
总量 460mg
将上述成分混合，装入硬明胶胶囊，制成每颗重460mg的胶囊。
制剂2
用下述诸成分制备片剂：
重量(mg/片)
4-(二正丙氨基)-6-氨基羰基-
1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并
[c，d]吲哚 25
微晶纤维素 625
胶态二氧化硅 10
硬脂酸 5
将这些成分混合压制成每片重665mg的片剂。
制剂3
用下述诸成分制备干粉吸入制剂：
重量％
4-(二乙氨基)-1，2，2a，3，4，
5-六氢化苯并[c，d]吲哚-6-羧
酸乙酯 5
乳糖 95
将活性化合物与乳糖混合，再将该混合物加到干粉吸入器。
制剂4
按如下所述制备每片含60mg活性成分的片剂：
(2aS，4R)-N，N-二甲基-4-
(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-
六氢化苯并[c，d]吲哚-6-
甲酰胺 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4mg
羧酸甲基钠淀粉 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总量 150mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并均匀混合，聚乙烯吡咯烷酮溶液与随后通过4目美国筛得到的粉末混合，如此形成的颗粒在50-60℃干燥，通过16目美国筛，然后，将预先通过30目美国筛的羧酸甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石粉和所得颗粒混合后，在压片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂5
按如下所述制备每颗含20mg药物的胶囊：
(2aS，4R)-4-(二正丙氨基)-6-
氨基羰基-1，2，2a，3，4，5-
六氢化苯并[c，d]吲哚 20mg
淀粉 169mg
硬脂酸镁 1mg
总量 190mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊内制成每颗重190mg的胶囊。
制剂6
按如下所述制备每粒含225mg活性成分的栓剂：
(2aS，4R)-(二正丙氨基)-1，2，2a，
3，4，5-六氢化苯并[c，d]吲哚-
6-羧酸甲酯 225mg
饱和脂肪酸甘油脂加至 2,000mg
将活性成分通过60目美国筛，悬浮于用最小热需量预熔的饱和脂肪酸甘油脂中，然后将该混合物倒入额定容量2g的栓剂模中，冷却成栓剂。.
制剂7
按如下所述制备每5ml含50mg药物的混悬液剂型：
4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-
六氢化苯并[c，d]吲哚-6-硫代
羧酸S-甲酯 50mg
合成生物聚合胶 4mg
羧甲基钠纤维素(11％)和微晶纤维素(89％) 50mg
蔗糖 1.75g
苯甲酸钠 10mg
调味剂 适量
着色剂 适量
净化水 加至5ml
将药物、蔗糖和合成生物聚合胶混合，通过10目美国筛，然后与预制的微晶纤维素和羧甲基钠纤维素的水溶液混合，搅拌下加入一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂，然后加入足够水制成所需体积。
制剂8
按如下所述制备每颗含150mg药物的胶囊：
4-(甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-
六氢化苯并[cd]吲哚-6-
羧酸甲酯 50mg
淀粉 507mg
硬脂酸镁 3mg
总量 560mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，装入硬明胶胶囊，制成每颗重560mg的胶囊。
Claims (4)
1.制备下式化合物的外消旋体或立体异构体或其药学上可接受盐的方法：
式中R1和R2各自独立地为C1-4烷基，
B为氢或氨基保护基，
Q为R3O-或R5R6N-，其中R3为C1-8烷基，R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基，该方法的特征在于：
a)在钯催化剂存在下，使下式化合物与CO和其中Q的定义如上的式Q-H化合物反应：
式中：
R1和R2各自独立地为C1-4烷基，
B是氨基保护基团，得到下式化合物：
式中：
R1、R2、B和Q的定义同前，
b)用多磷酸水解相应的6-腈化合物，形成本发明的6-羧酰胺衍生物；
C)由氢取代下式化合物的1-氮保护基团B：得到下式化合物：
式中：
R1、R2和Q的定义同前，B是氨基保护基团；以及，通过与适当的酸反应，将本发明化合物制成其药学上可接受的盐。
2.按权利要求1所述的方法，其中制备的是下式化合物及其药学上可接受盐，
式中：
Q是OR3；
B是氢；
R1是C1-4烷基；
R2是C1-4烷基；
R3是C1-4烷基。
3.按权利要求1的方法，其中制备的是各取代基定义如下的化合物及其可药用的盐：R1和R2各自独立地为C1-4烷基；
Q是NR5R6；
R5和R6各自独立地为氢或C1-4烷基；
B是氢。
4.按权利要求1的方法，其中制备的是下式化合物的基本纯的立体异构体，式中R1、R2、B和Q如权利要求1中所定义。
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