CN103209696B - 增强抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的抗体依赖性细胞的细胞毒性的方法。在一些实施方案中,提供给予需要其的对象治疗抗体以及ADCC增强剂分子的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年4月21日提交的U.S.S.N.
61/326,406的权益,其内容全文经此引用并入本文。
公开领域
本公开的实施方案涉及提高用于治疗癌症和其它细胞疾病的治疗性单克隆抗体的细胞毒性的方法。
公开背景
单克隆抗体(MAbs)已经在各种恶性肿瘤中表现出临床效力。单克隆抗体现在常用作用于治疗和/或预防癌症、自体免疫性疾病、血栓形成、炎症和感染的治疗剂。但是,有一些低抗体活性情况导致对癌症、自体免疫性疾病、炎症和感染的治疗作用不足。这样不足的药物作用可能导致治疗所需的剂量和成本提高。在这些情况下,增强单克隆抗体的治疗活性是重要的目标。
治疗性单克隆抗体优选能发挥抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC),特别是在用于治疗癌症或其它细胞疾病时。也就是说,治疗性MAbs优选对它们的靶细胞,如靶癌细胞或淋巴细胞发挥细胞毒性效应。这样的抗体通过它们的Fc结构域结合至靶细胞表面上的抗原上,结合至效应细胞,如NK细胞和巨噬细胞的表面上的Fc受体上,由此在靶细胞上施加破坏。这种机制是抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。或者,抗体通过经由Fc结构域活化补体来破坏细胞。这被称作补体依赖性细胞毒性(CDC)。经由Fc结构域发挥的这种抗体活性被称作效应子活性(effector
activity)。
为增强抗体的效应子功能以增强它们的治疗活性,已作出各种尝试。几种类型的效应细胞,如单核细胞、嗜中性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞具有结合免疫球蛋白的Fc部分的表面受体。用于诱发对靶细胞的ADCC的效应细胞包括人白细胞、巨噬细胞、单核细胞、活化嗜中性粒细胞和可能活化的自然杀伤(NK)细胞和嗜酸性粒细胞。优选的效应细胞表达FcγRI并包括例如单核细胞和活化嗜中性粒细胞。已发现FcγRI的表达通过干扰素γ(IFN-γ)上调。这种增强的表达提高单核细胞和嗜中性粒细胞对靶细胞的细胞毒性活性。
Fc受体是在有助于免疫系统的保护功能的某些细胞(包括自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞)的表面上发现的蛋白质。Fc受体结合到附着在受感染细胞、入侵病原体或癌细胞上的抗体上。它们的活性刺激吞噬或细胞毒性细胞以通过抗体介导的吞噬作用或ADCC破坏微生物、受感染细胞或癌细胞。一些病毒如黄病毒(flaviviruses)使用Fc受体以助于它们通过被称作抗体依赖性感染增强的机制感染细胞。Fc受体参与ADCC过程。例如,在ADCC过程中,自然杀伤(NK)细胞表面上的FcγRIII受体刺激NK细胞以从它们的颗粒中释放细胞毒性分子以杀死抗体覆盖的靶细胞。
有几种不同类型的Fc受体,它们根据它们识别的抗体类型分类。一组IgG
Fc受体FcγRs属于免疫球蛋白总科并且是用于诱发调理(涂布)微生物的吞噬作用的最重要的Fc受体。它们在白细胞上表达并由3个截然不同的类别构成:FcγRI、FcγRII (FcγRIIa和FcγRIIb)、FcγRIII (FcγRIIIa和FcγRIIIb)。该受体也通过它们对IgG的亲和力区分。FcγRI显示对IgG的高亲和力,而FcγRII和FcγRIII表现出较弱的亲和力。FcγRIIa和FcγRIIIa是分别在单核细胞/巨噬细胞和单核细胞/巨噬细胞/NK细胞上表达的活化FcγRs并可触发人靶的细胞毒性。
已识别出两种功能FcγR基因多态性——FcγR3a-V158F和FcγR2a-H131R,它们影响IgG的结合,改变ADCC功能并影响临床肿瘤反应。FcγR2a-H131R多态性位于细胞外配体结合域。其在氨基酸位置131具有组氨酸(H)或精氨酸(R)等位基因。FcγR2a-131H/H基因型在体外检测中对人IgG2具有较高亲和力。FcγR3a-V158F多态性编码在氨基酸位置158的缬氨酸(V)或苯丙氨酸(F)。体外研究表明,FcγR3a V等位基因具有比F等位基因高的对人IgG1的结合亲和力,表明带有FcγR3a V等位基因的免疫效应细胞更有效介导ADCC(Zhang等人, J. of Clinical
Oncology, 25: 3712-3718, 2007)。
进一步需要改进单克隆抗体的治疗效力。需要增强抗体的效应子功能,例如增强抗体的ADCC和/或CDC功能。
在本说明书通篇(包括上文的相关技术描述)中,其中描述的任何和所有公开可得的文献,包括任何和所有美国专利,明确地全文经此引用并入本文。上文的相关技术描述无论如何无意承认其中描述的任何文献,包括待审美国专利申请,是本公开的实施方案的现有技术。此外,本文中的与所述产物、方法和/或装置相关的任何缺点的描述无意限制所公开的实施方案。实际上,本公开的实施方案可包括所述产物、方法和/或装置的某些特征而不承受它们的所述缺点。
公开概述
本公开涉及增强治疗抗体在细胞疾病,如癌症和免疫细胞介导疾病或失调症的治疗中的ADCC活性的方法。通常,可以通过治疗抗体与式I的ADCC增强剂分子的共同给药来增强治疗抗体的ADCC活性:
其中
Y是被C(=O)R8取代的芳环,且其中所述芳环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和ArO-的取代基进一步取代;
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
或R3和R4与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环环,其中所述碳环环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2和CF3且
R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、O-烷基、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)2氨基CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代,
或R6和R7与它们连接的原子一起形成具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的饱和或部分不饱和的杂环环,其中所述杂环环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)2氨基CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代。
本发明还涉及根据式I的化合物的代谢产物、溶剂合物、互变异构体或可药用盐。
例如,R2是OR6。
例如,R6是C1-C6烷基,如乙基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R2是NR6R7。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R2是NR6R7且R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基,例如,R6和R7是H、乙基、丙基或CH2CH2OCH3。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中Y是苯基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R8选自OR6、NR6R7和具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R8是具有5或6个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基。例如,R8是吡咯烷。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R6和R7独立地选自H和C1-C6烷基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中Y是
或。
在本发明的一些化合物中,R1、R3、R4、R5a、R5b和R5c各自是氢。
例如,本发明涉及选自
(1E,4E)-乙基-2-氨基-8-(4-吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-乙基-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-乙基2-氨基-8-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
及其可药用盐的化合物。
在一个优选实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子是具有如下化学结构的{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺:
。
该ADCC增强剂分子增强或改进抗体的效应子活性。因此,无论抗原结合活性如何,本发明的方法可通过增强抗体表现出的效应子活性来提高抗体的治疗作用。该ADCC增强剂分子可通过直接或间接活化NK细胞或CD56+细胞来改进ADCC。另外,具有较大比例的活化NK细胞可以有助于克服在具有低亲和力Fc受体的患者亚组中观察到的差的ADCC。
能表现出ADCC的治疗MAbs是优选的。这些包括抗-CD20利妥昔单抗(Rituxan®)、抗-Her2曲妥单抗(Herceptin®)、抗-EGFR西妥昔单抗(Erbitux®)和抗-EGFR帕尼单抗(Vectibix®)。
根据一些实施方案,提供提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的ADCC的方法。在一些实施方案中,该方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。或者,本发明的方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体、足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。
根据一些实施方案,提供增强NK敏感的靶细胞的杀灭的方法。在一些实施方案中,该方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高NK敏感的靶细胞的杀灭的量的ADCC增强剂分子。
根据一些实施方案,提供增强NK细胞或CD56+细胞的效应子活性的方法。在一些实施方案中,该方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高NK细胞或CD56+细胞的效应子活性的量的ADCC增强剂分子。
根据一些实施方案,提供增强患者细胞中的ADCC的方法。在一些实施方案中,该方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。该对象由于他们仅表达低水平的该单克隆抗体针对的肿瘤抗原或由于他们在其Fc受体中具有单核苷酸多态性(这降低他们对单克隆抗体的亲和力)而可能不是MAb疗法的良好治疗候选人。
根据一些实施方案,提供增强单克隆抗体的治疗效力的方法。根据一些实施方案,提供提高治疗性单克隆抗体的效力的方法。在一些实施方案中,该方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。或者,本发明的方法包括给予对象治疗有效量的治疗抗体、足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。
根据一些实施方案,提供提高治疗性抗-ErbB2单克隆抗体的临床效力的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-ErbB2单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。或者,本发明的方法包括给予需要其的对象治疗性抗-ErbB2单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。在优选实施方案中,该单克隆抗-ErbB2是曲妥单抗。
根据一些实施方案,提供治疗乳腺癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-ErbB2单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。或者,本发明的方法包括给予需要其的对象治疗性抗-ErbB2单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。在优选实施方案中,该单克隆抗-ErbB2是曲妥单抗。
根据一些实施方案,提供提高治疗性抗-CD20单克隆抗体的临床效力的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-CD20单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。在优选实施方案中,该单克隆抗-CD20是利妥昔单抗。
根据一些实施方案,提供治疗B-细胞紊乱的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-CD20单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。在优选实施方案中,该单克隆抗-CD20是利妥昔单抗。在一些实施方案中,该B-细胞紊乱是淋巴瘤、白血病或类风湿性关节炎。
根据一些实施方案,提供提高治疗性抗-EGFR单克隆抗体的临床效力的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。本发明的方法还包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。在优选实施方案中,该单克隆抗-EGFR是帕尼单抗、西妥昔单抗、necitumumab或zalutumumab。
根据一些实施方案,提供治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。根据一些实施方案,提供治疗表达EGFR的头颈癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。本发明还包括治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。根据一些实施方案,还提供治疗表达EGFR的头颈癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性抗-EGFR单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。在优选实施方案中,该单克隆抗-EGFR是帕尼单抗、西妥昔单抗、necitumumab或zalutumumab。
根据一些实施方案,提供治疗KRAS突变结肠直肠癌的方法,包括给予需要其的对象治疗性单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。在优选实施方案中,该治疗性单克隆抗体是帕尼单抗或西妥昔单抗。
根据一些实施方案,提供治疗癌症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。本发明还包括治疗癌症的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的治疗抗体、足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。
根据一些实施方案,提供治疗B-细胞恶性肿瘤或B-细胞紊乱的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。
根据一些实施方案,提供治疗自体免疫疾病的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。在一些实施方案中,该自体免疫疾病是类风湿性关节炎。
根据一些实施方案,提供避免对象的肿瘤复发的方法,包括给予需要其的对象治疗有效量的治疗抗体和足以提高ADCC的量的ADCC增强剂分子。
在一些实施方案中,该治疗抗体具有鼠、人或非人灵长类IgG1或IgG3
Fc部分。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合、人或人源化抗体或其片段。
在本发明中,提供为需要其的对象选择适当治疗方案的方法,包括测定在氨基酸位置158的FcgR3a的SNP,其中在FcgR3a的氨基酸位置158的纯合缬氨酸表明预计该对象比在FcgR3a的氨基酸位置158无纯合缬氨酸的对象更易响应该治疗方案。
在本发明中,还提供为需要其的对象选择适当治疗方案的方法,包括测定在氨基酸位置131的FcgR2a的SNP,其中在FcgR2a的氨基酸位置131的纯合组氨酸表明预计该对象比在FcgR2a的氨基酸位置131无纯合组氨酸的对象更易响应该治疗方案。
本发明提供包含一个或多个装有液态或冻干的ADCC增强剂分子、任选治疗抗体和/或一种或多种化疗剂的容器的药物包或药盒。
附图简述
图1是显示K562靶细胞的溶解的线形图。用之前已用ADCC增强剂刺激的PBMC效应细胞培养钙黄绿素AM标记的K562靶细胞。在一系列效应子:靶细胞比下评估靶细胞的特异性溶胞百分比。
图2表明该ADCC增强剂与美罗华一起增强ADCC。用之前已用ADCC增强剂刺激的PBMC效应细胞培养被美罗华涂布的、钙黄绿素AM标记的HS-Sultan细胞。在一系列效应子:靶细胞比下评估靶细胞的特异性溶胞百分比。
图3表明,在表达高水平Her2neu肿瘤抗原的SKBR3细胞系和表达较低水平该肿瘤抗原的MDA-MB-231细胞系中ADCC增强剂都与赫赛汀(Herceptin)一起增强ADCC。用之前已用ADCC增强剂刺激的PBMC效应细胞培养钙黄绿素AM标记的SKBR3细胞(A区)或被赫赛汀涂布的MDA-MB-231细胞(C区)。在一系列效应子:靶细胞比下评估靶细胞的特异性溶胞百分比。在SKBR3(B区)和MDA-MB-231(D区)乳腺癌细胞系中使用PE-conguated赫赛汀(绿线)或对照物(#1和#2)通过流式细胞术量化Her2neu表达。
图4表明ADCC增强剂在来自具有高亲和力Fc受体和低亲和力Fc受体的患者的细胞中增强美罗华介导的ADCC。显示用PBMC效应细胞以50:1的E:T比培养的美罗华涂布的HS-Sultan细胞的特异性溶胞百分比。在用缓冲剂对照物刺激(基线)或用500
nM ADCC增强剂刺激后评估来自具有高亲和力基因型FcgR2a131 H/H和FcgR3a V/V的患者(实心矩形)或具有较低亲和力基因型FcgR2a131 A/A和FcgR3a V/F的患者(空心矩形)的PBMCs的ADCC。
图5表明具有FcgR3a FF或FcgR3a FV的患者与具有FcgR3a VV表型的个体相比具有显著降低的利妥昔单抗介导的ADCC活性。
发明详述
本发明基于下述发现:ADCC增强剂分子提高抗体的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)活性。相应地,本发明提供通过给予治疗性单克隆抗体和ADCC增强剂分子来治疗细胞疾病,如癌症和免疫细胞介导的疾病或失调症的方法,所述ADCC增强剂分子是如下式I的化合物:
其中,
Y是被C(=O)R8取代的芳环,且其中所述芳环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和ArO-的取代基进一步取代;
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
或R3和R4与它们连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环环,其中所述碳环环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2和CF3,且
R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基,其中所述烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、O-烷基、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)2氨基CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代,
或R6和R7与它们连接的原子一起形成具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的饱和或部分不饱和的杂环环,其中所述杂环环任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)2氨基CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代。
本发明还涉及根据式I的化合物的代谢产物、溶剂合物、互变异构体或可药用盐。
例如,R2是OR6。
例如,R6是C1-C6烷基,如乙基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R2是NR6R7。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R2是NR6R7且R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基,例如,R6和R7是H、乙基、丙基或CH2CH2OCH3。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中Y是苯基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R8选自OR6、NR6R7和具有3至8个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R8是具有5或6个环原子且其中一个原子选自氮、氧和硫的杂环烷基。例如,R8是吡咯烷。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中R6和R7独立地选自H和C1-C6烷基。
例如,本发明涉及式I的化合物,其中Y是
或。
在本发明的一些化合物中,R1、R3、R4、R5a、R5b和R5c各自是氢。
例如,本发明涉及选自
(1E,4E)-乙基-2-氨基-8-(4-吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-乙基-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-乙基2-氨基-8-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-羧酸酯;
(1E,4E)-2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺
及其可药用盐的化合物。在WO2007/024612中描述了其它合适的ADCC增强剂,其内容全文经此引用并入本文。
在一个优选实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子是具有如下化学结构的{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺:
。
该ADCC增强剂分子增强或改进抗体的效应子活性。因此,无论抗原结合活性如何,本发明的方法可通过增强抗体表现出的效应子活性来提高抗体的治疗作用。因此,本发明的方法通常可用于治疗或减轻需要其的对象中的需要增强的抗体效应子活性的任何失调症的症状。该ADCC增强剂分子可通过直接或间接活化NK细胞或CD56+细胞来改进ADCC。另外,具有较大比例的活化NK细胞可能有助于克服在具有低亲和力Fc受体的患者亚组中观察到的差的ADCC。
需要其的对象包括已被确定为具有KRAS突变或FcγR多态性或之前被确定为对治疗抗体的治疗无反应或具有受损ADCC功能的患者。
在另一实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子与一种或多种治疗抗体组合给药。在一些实施方案中,该抗体对癌症和其它细胞疾病具有体内治疗和/或预防用途。
在某些实施方案中,该ADCC增强剂分子在一种或多种治疗抗体的给药之前、同时或之后给药。在一个实施方案中,该ADCC增强剂分子与一种或多种治疗抗体一起配制。在另一实施方案中,所述一种或多种治疗抗体在单独的药物组合物中给药。根据此实施方案,所述一种或多种治疗抗体可通过与用于给予ADCC增强剂分子的途径相同或不同的给药途径给予对象。
另一方面,本发明提供杀死癌细胞的方法,包括与治疗性单克隆抗体一起给予一定量的本发明的ADCC增强剂分子以杀死癌细胞。治疗性单克隆抗体的类型包括,但不限于,利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥单抗。
治疗抗体
在本发明上下文内,术语“治疗抗体或抗体”更具体是指用于减少患者的靶细胞的任何抗体。这样的靶细胞的具体实例包括癌症、过敏症、自体免疫性疾病、同种异体反应中涉及的肿瘤细胞、病毒感染细胞、同种异体细胞、病理性免疫活性细胞(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞、抗原呈递细胞等)。本发明上下文中最优选的靶细胞是肿瘤细胞和病毒感染细胞。该治疗抗体可例如介导细胞毒性效应或溶胞作用,特别是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
ADCC需要IgG (FcγR)的Fc部分的白细胞受体,其功能是将IgG-敏化抗原连接至带有FcγR的细胞毒性细胞并触发细胞活化机制。尽管在人体内尚未体内证实这种作用机制,但其可能是这种消耗靶细胞的治疗抗体的效力的原因。因此,该治疗抗体能够形成免疫复合物。例如,免疫复合物可以是被治疗抗体覆盖的肿瘤靶。该治疗抗体可以是多克隆或优选单克隆的。它们可以通过杂交瘤或通过工程化成表达所需可变和恒定域的重组细胞来制备。该抗体可以是单链抗体或保持抗原特异性的其它抗体衍生物和其较低铰链区或变体。这些可以是多功能抗体、重组抗体、人源化抗体、它们的片段或变体。所述片段或其衍生物优选选自Fab片段、Fab'2片段、CDR和ScFv。治疗抗体对表面抗原,例如膜抗原是特异性的。最优选的治疗抗体对肿瘤抗原(例如肿瘤细胞特异性表达的分子),如CD20、CD52、ErbB2(或HER2/Neu)、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、αVβ33,特别是淋巴瘤抗原(例如CD20)是特异性的。该治疗抗体优选具有人或非人灵长类IgG1或IgG3
Fc部分,更优选人IgG1。
本发明的治疗抗体的典型实例是利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥单抗。这样的抗体可根据已批准用于人对象的临床程序使用。治疗抗体的其它具体实例包括例如阿仑单抗、依帕珠单抗、巴利昔单抗、daclizmab、拉贝珠单抗、seviumab、tuvurimab、帕利珠单抗、英夫利西单抗、奥马佐单抗、efalizuab、那他珠单抗和克立昔单抗。本领域技术人员会认识到,其它治疗抗体可用于本发明的方法。
在一些实施方案中,治疗抗体的剂量优选为200-600 mg/m2。这包括200 mg/m2、250
mg/m2、300 mg/m2、350 mg/m2、400
mg/m2、450 mg/m2、500 mg/m2、600
mg/m2和它们之间的点。该治疗抗体优选通过静脉输注给药(例如作为30
min.、45 min.、60
min.、90 min或120
min输注)。例如,治疗抗体的剂量可以为400 mg/m2,作为120-分钟静脉输注给药(例如最大输注速率10
mg/min)。
在一些实施方案中,治疗抗体的剂量优选为1-10 mg/kg。这包括1
mg/kg、2 mg/kg、3
mg/kg、4 mg/kg、5
mg/kg、6 mg/kg、7
mg/kg、8 mg/kg和它们之间的点。该治疗抗体优选通过静脉输注给药(例如作为30
min.、45 min.、60
min.、90 min或120
min输注)。例如,治疗抗体的剂量可以为6 mg/kg,作为30-、60-或90-分钟静脉输注给药。
爱必妥(
ERBITUX
)
® (
西妥昔单抗
)
在一些实施方案中,该治疗抗体是抗-EGFR(表皮生长因子受体)单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是人或人源化抗-EGFR单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合抗-EGFR单克隆抗体。该单克隆抗体优选是ERBITUX®(西妥昔单抗)、嵌合(鼠/人)单克隆抗体和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。
西妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗转移性结肠直肠癌和头颈癌。结肠直肠癌包括公认医学定义,其将结肠直肠癌定义为以小肠下方的肠道(即大肠(结肠),包括盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠和直肠)的细胞的癌症为特征的医疗状况。在一些实施方案中,该ADCC增强剂分子与西妥昔单抗联合用于治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中,该ADCC增强剂分子与西妥昔单抗联合用于治疗基于伊立替康的化疗难治的患者的表达EGFR的转移性结肠直肠癌。
头颈部是许多器官的组合,头颈癌的原发病灶包括鼻旁窦、上咽、口咽、口腔、下咽部、喉头和唾腺。头颈癌包括身体的头或颈区的癌症。大多数头颈癌是鳞状细胞癌,但一些可能是外栖(exophilic)或内栖的(endophilic)。头颈癌的实例包括但不限于唇、口腔(口)、舌、喉、气管、鼻腔、鼻旁窦、咽、喉头、甲状腺、唾腺和颈部淋巴结等。
在一些实施方案中,该ADCC增强剂分子与西妥昔单抗联合用于治疗头颈的局部晚期鳞状细胞癌。在一些实施方案中,该ADCC增强剂分子与西妥昔单抗联合用于治疗在铂基疗法后发展的头颈的复发或转移性鳞状细胞癌。
根据一些实施方案,本发明提供提高西妥昔单抗在转移性结肠直肠癌或头颈癌治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高西妥昔单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象西妥昔单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。
西妥昔单抗的剂量优选为200-600 mg/m2。这包括200 mg/m2、250
mg/m2、300 mg/m2、350 mg/m2、400
mg/m2、450 mg/m2、500 mg/m2、600
mg/m2和它们之间的点。西妥昔单抗优选通过静脉输注给药(例如作为30
min.、45 min.、60
min.、90 min或120
min输注)。例如,西妥昔单抗的剂量可以为400 mg/m2,作为120-分钟静脉输注给药(例如最大输注速率10
mg/min)。
西妥昔单抗可以以较高初剂量、接着较低后继剂量给药。给药频率优选为每周一次。例如,在作为120-分钟静脉输注给药的400 mg/m2的西妥昔单抗初剂量(例如最大输注速率10
mg/min)后,随后的周剂量可以为经60分钟输注250
mg/m2(例如最大输注速率10 mg/min)直至病程进展或毒性不可接受。
赫赛汀(
HERCEPTIN
)
® (
曲妥单抗
)
在一些实施方案中,该治疗抗体是抗-ErbB2(HER2/neu)单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是人或人源化抗-ErbB2单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合抗-ErbB2单克隆抗体。
在一些实施方案中,该治疗抗体是赫赛汀®(曲妥单抗)——干扰人表皮生长因子受体2(HER2/neu受体)的人源化单克隆抗体。HER2/neu受体是ErbB蛋白质家族(更常被称作表皮生长因子受体家族)的一个成员。曲妥单抗逆转过度活跃的HER2受体的作用。
在一些实施方案中,曲妥单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以治疗乳腺癌。在一些实施方案中,该ADCC增强剂分子与西妥昔单抗联合用于治疗其肿瘤过表达HER2蛋白质的转移性乳腺癌患者。
根据一些实施方案,本发明提供提高曲妥单抗在乳腺癌治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高曲妥单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象曲妥单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。
曲妥单抗的剂量优选为1-10 mg/kg。这包括1
mg/kg、2 mg/kg、3
mg/kg、4 mg/kg、5
mg/kg、6 mg/kg、7
mg/kg、8 mg/kg和它们之间的点。曲妥单抗优选通过静脉输注给药(例如作为30
min.、45 min.、60
min.、90 min或120
min输注)。例如,曲妥单抗的剂量可以为6 mg/kg,作为30-、60-或90-分钟静脉输注给药。
曲妥单抗可以以较高初剂量、接着较低后继剂量或维持剂量给药。给药频率优选为每周一次。例如,在作为90-分钟静脉输注给药的4 mg/kg的曲妥单抗初剂量后,随后的周剂量可以为经30分钟输注2 mg/kg直至病程进展或毒性不可接受。
美罗华(
RITUXAN
)
® (
利妥昔单抗
)
在一些实施方案中,该治疗抗体是抗-CD20单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是人或人源化抗-CD20单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合抗-CD20单克隆抗体。
该抗蛋白质CD20的单克隆抗体优选是美罗华®(利妥昔单抗)。因此,一些实施方案提供提高曲妥单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象曲妥单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。
利妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗B-细胞紊乱,如淋巴瘤、白血病和一些自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎)。
利妥昔单抗破坏在其表面上具有CD20的正常和恶性B细胞。利妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗以具有太多B细胞、过度活跃的B细胞或功能异常的B细胞为特征的疾病。根据一些实施方案,本发明提供提高利妥昔单抗在B-细胞紊乱,如淋巴瘤、白血病和一些自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎)的治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高利妥昔单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象利妥昔单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。
在一些实施方案中,利妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗血液肿瘤,如白血病和淋巴瘤。
利妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗自体免疫性疾病,包括但不限于,特发性自体免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、Evans综合征、血管炎(例如韦格纳肉芽肿)、大疱性皮肤病(例如天疱疮、类天疱疮)、1型糖尿病、Sjogren's综合征和Devic病。
根据一些实施方案,利妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂联合用于治疗血液恶性肿瘤。这样的血液恶性肿瘤包括例如B-细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病。这样的治疗在动物模型或在人体中导致例如肿瘤消退。肿瘤消退可包括例如杀死癌细胞。
因此,一方面,本发明提供杀死癌细胞的方法,包括以有效杀死造血系统癌的癌细胞的量给予利妥昔单抗和本发明的ADCC增强剂。造血系统癌的类型包括但不限于,B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病。
在一些实施方案中,利妥昔单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以治疗复发性或顽固性、低度或滤泡性、CD20阳性、B-细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。
在一些实施方案中,利妥昔单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以与CVP化疗联合地一线治疗滤泡性,CD20阳性,B-细胞非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中,利妥昔单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以治疗类风湿性关节炎。氨甲喋呤(methotrexate)可进一步添加到该组合中。因此,在一些实施方案中,利妥昔单抗与本发明的ADCC增强剂分子和与氨甲喋呤联合给药以减轻中度至重度活性类风湿性关节炎的成人患者中的病征和症状。在一些实施方案中,利妥昔单抗与本发明的ADCC增强剂分子和与氨甲喋呤联合给药以减轻对一种或多种TNF拮抗剂疗法的反应不足的中度至重度活性类风湿性关节炎的成人患者中的病征和症状。
利妥昔单抗的剂量优选为200-1200 mg/m2。这包括200 mg/m2、250
mg/m2、300 mg/m2、350 mg/m2、375
mg/m2、400 mg/m2、450 mg/m2、500
mg/m2、600 mg/m2
700 mg/m2、800 mg/m2、900 mg/m2、1000
mg/m2、1100 mg/m2、1200 mg/m2和它们之间的点。利妥昔单抗优选通过静脉输注给药(例如作为30
min.、45 min.、60
min.、90 min或120
min输注)。例如,利妥昔单抗的剂量可以为375 mg/m2,作为120-分钟静脉输注给药,优选在4小时内。
利妥昔单抗的给药频率优选为每周或每月一次并可继续至病程进展或毒性不可接受。在一些实施方案中,给予2-16剂利妥昔单抗(例如2、4、6、8、10、12、14、16剂)。在一些实施方案中,利妥昔单抗以375 mg/m2 IV输注每周一次给药4或8剂。在一些实施方案中,利妥昔单抗的给药为每6个月4剂,持续16剂。在一些实施方案中,利妥昔单抗作为相隔2周的两个1000毫克IV输注给药。
维克替比(
VECTIBIX
)
® (
帕尼单抗
)
在一些实施方案中,该治疗抗体是Vectibix®(帕尼单抗)。Vectibix®(帕尼单抗)是特异性结合至人表皮生长因子受体(EGFR)的重组人IgG2 kappa单克隆抗体。Vectibix®被指为在含有氟嘧啶-、奥沙利铂-和伊立替康的化疗方案之中或之后具有病程进展的表达EGFR的转移性结肠直肠癌的单治疗剂。
根据一些实施方案,本发明提供提高帕尼单抗在表达EGFR的转移性结肠直肠癌的治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高帕尼单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象帕尼单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。另一些实施方案提供提高帕尼单抗在表达EGFR的转移性结肠直肠癌的治疗中的临床效力的方法,包括给予需要其的对象帕尼单抗以及本发明的ADCC增强剂分子。
在一些实施方案中,帕尼单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以治疗转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中,帕尼单抗与本发明的ADCC增强剂分子联合给药以治疗在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案之中或之后具有病程进展的转移性结肠直肠癌。
帕尼单抗的剂量优选为1-10 mg/kg。这包括1
mg/kg、2 mg/kg、3
mg/kg、4 mg/kg、5
mg/kg、6 mg/kg、7
mg/kg、8 mg/kg、10
mg/kg和它们之间的点。帕尼单抗优选通过静脉输注给药(例如作为30 min.、45 min.、60 min.、90 min或120 min输注)。例如,帕尼单抗的剂量可以为4 mg/kg,作为30-、60-或90-分钟静脉输注给药。高于1000 mg的剂量应经90分钟给药。给药频率可以为每7至21天一次(例如每10、14、18等天一次)。给药频率优选为每14天一次。
帕尼单抗可以以较高初剂量、接着较低后继剂量或维持剂量给药。例如,在作为90-分钟静脉输注给药的6 mg/kg的帕尼单抗初剂量后,随后的周剂量可以为经30分钟输注2-4 mg/kg直至病程进展或毒性不可接受。
与治疗抗体和化疗剂联合
在某些实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子与一种或多种治疗抗体和一种或多种化疗剂联合给药。“化疗剂”是可用于治疗癌症的化合物,无论作用机制如何。化疗剂包括,但不限于,下列化合物组:细胞毒性抗生素、抗代谢物、抗有丝分裂剂、烷基化剂、含铂化合物、砷化合物、DNA拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、核苷类似物、植物生物碱和毒素,及其合成衍生物。下面是这些组内的特定化合物的非限制性实例。烷基化剂包括氮芥,如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺和苯丁酸氮芥;亚硝基脲,如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU);烷基磺酸酯,如白消安和苏消安;和三氮烯,如达卡巴嗪。含铂化合物包括顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。植物生物碱包括长春花生物碱,如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨;和紫杉烷类,如紫杉醇和多西紫杉醇。DNA拓扑异构酶抑制剂包括epipodophyllins,如依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、喜树碱和克立那托;和丝裂霉素,如丝裂霉素C。抗叶酸剂包括DHFR抑制剂,如氨甲喋呤和三甲曲沙;IMP脱氢酶抑制剂,如霉酚酸、tiazofurin、利巴韦林、羟基脲和EICAR;和核糖核苷酸(ribonuclotide)还原酶抑制剂,如去铁胺。嘧啶类似物包括尿嘧啶类似物,如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷和ratitrexed;和胞嘧啶类似物,如阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨。嘌呤类似物包括巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。DNA抗代谢物包括3-HP、2’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、5-HP、α-TGDR、阿非迪霉素甘氨酸盐、ara-C、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、β-TGDR、环胞苷、胍唑、肌苷二醛(inosine
glycodialdehyde)、macebecin II和吡唑并咪唑。抗有丝分裂剂包括同分异构秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。
与本发明的ADCC增强剂分子一起使用的化疗剂的其它实例包括异戊二烯化抑制剂;多巴胺能神经毒素,如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子;细胞周期抑制剂,如十字孢碱;放线菌素,如放线菌素D(actinomycin D)和放线菌素D(dactinomycin);博来霉素,如博来霉素A2、博来霉素B2和培洛霉素;蒽环霉素,如柔红霉素、阿霉素(亚德里亚霉素)、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌;MDR抑制剂,如异搏定;和Ca2+ATP酶抑制剂,如毒胡萝卜素。
在一个实施方案中,该ADCC增强剂分子与下列一种或多种联合给药:IFNα、IL-2、达卡巴嗪(Bayer)、替莫唑胺(Schering)、三苯氧胺(AZ)、卡莫司汀(BMS)、美法仑(GSK)、甲基苄肼(Sigma-Tau)、长春花碱、卡铂、顺铂、紫杉酚、环磷酰胺、doxorubin、美罗华(Genentech/Roche)、赫赛汀(Genentech/Roche)、格列卫、易瑞沙(AZ)、阿瓦斯丁(Genentech/Roche)、爱必妥(ImClone/Merck KGaA)或特罗凯(Genentech/Roche)。
在另一实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子与下列一种或多种联合给药:烯二炔,如卡奇霉素和埃斯培拉霉素(esperamicin);duocarmycin、氨甲喋呤、阿霉素、美法仑、苯丁酸氮芥、Ara-C、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷、博来霉素和5-氟尿嘧啶。
在Remington’s Pharmaceutical
Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co. 1995)和Goodman和Gilman’s the
Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed. (MacMillan Publishing Co. 1985)中描述了可以与本发明的ADCC增强剂分子联合使用的合适的毒素和化疗剂。其它合适的毒素和/或化疗剂是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中,该ADCC增强剂分子在所述一种或多种化疗剂的给药之前、同时或之后给药。在一个实施方案中,该ADCC增强剂分子与一种或多种化疗剂一起配制。在另一实施方案中,所述一种或多种化疗剂在单独的药物组合物中给药。根据此实施方案,所述一种或多种化疗剂可通过与用于给予ADCC增强剂分子的途径相同或不同的给药途径给予对象。
爱必妥
® (
西妥昔单抗
)
头颈癌
在一些实施方案中,在一种或多种化疗剂和治疗抗体的给药之前、同时或之后使用本发明的ADCC增强剂分子。治疗抗体是抗-EGFR(表皮生长因子受体)单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是人或人源化抗-EGFR单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合抗-EGFR单克隆抗体。该单克隆抗体优选是爱必妥®(西妥昔单抗)、嵌合(鼠/人)单克隆抗体和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。
西妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂和一种或多种化疗剂联合用于治疗头颈癌。在一些实施方案中,在一种或多种化疗剂和西妥昔单抗的给药之前、同时或之后使用该ADCC增强剂分子治疗头颈的局部晚期鳞状细胞癌。在一些实施方案中,在一种或多种化疗剂和西妥昔单抗的给药之前、同时或之后使用该ADCC增强剂分子治疗在铂基疗法后发展的头颈的复发或转移性鳞状细胞癌。
根据一些实施方案,本发明提供提高西妥昔单抗在头颈癌治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高西妥昔单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象西妥昔单抗以及一种或多种化疗剂和本发明的ADCC增强剂分子。
结肠直肠癌
西妥昔单抗可以与本发明的ADCC增强剂和一种或多种化疗剂联合用于治疗转移性结肠直肠癌。结肠直肠癌包括公认医学定义,其将结肠直肠癌定义为以小肠下方的肠道(即大肠(结肠),包括盲肠、升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠和直肠)的细胞的癌症为特征的医疗状况。在一些实施方案中,在西妥昔单抗和一种或多种化疗剂的给药之前、同时或之后使用该ADCC增强剂分子治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中,在西妥昔单抗和一种或多种化疗剂的给药之前、同时或之后使用该ADCC增强剂分子治疗基于伊立替康的化疗难治的患者的表达EGFR的转移性结肠直肠癌。
本发明还提供提高西妥昔单抗在转移性结肠直肠癌治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高西妥昔单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象西妥昔单抗以及一种或多种化疗剂和本发明的ADCC增强剂分子。
赫赛汀
® (
曲妥单抗
)
曲妥单抗可以与本发明的ADCC增强剂和一种或多种化疗剂一起使用。在一些实施方案中,在一种或多种化疗剂和治疗抗体的给药之前、同时或之后使用本发明的ADCC增强剂分子。该治疗抗体是抗-ErbB2(HER2/neu)单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是人或人源化抗-ErbB2单克隆抗体。在一些实施方案中,该治疗抗体是嵌合抗-ErbB2单克隆抗体。
在一些实施方案中,该治疗抗体是赫赛汀®(曲妥单抗)——干扰人表皮生长因子受体2(HER2/neu受体)的人源化单克隆抗体。HER2/neu受体是ErbB蛋白质家族(更常被称作表皮生长因子受体家族)的一个成员。曲妥单抗逆转过度活跃的HER2受体的作用。
在一些实施方案中,曲妥单抗与本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂联合给药以治疗乳腺癌。在一些实施方案中,在西妥昔单抗和一种或多种化疗剂的给药之前、之中或之后使用该ADCC增强剂分子以治疗其肿瘤过表达HER2蛋白质的转移性乳腺癌患者。
根据一些实施方案,本发明提供提高曲妥单抗在乳腺癌治疗中的效力的方法。因此,一些实施方案提供提高曲妥单抗的临床效力的方法,包括给予需要其的对象曲妥单抗以及本发明的ADCC增强剂分子和一种或多种化疗剂。
实体瘤
根据一些实施方案,提供控制实体瘤生长(例如乳腺、前列腺、黑素瘤、肾脏、结肠、宫颈肿瘤生长)和/或转移的方法,包括给予需要其的对象有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中,该对象是哺乳动物。在一些实施方案中,该哺乳动物是人类。
术语“肿瘤”用于表示肿瘤生长,其可以是良性的(例如不形成转移酶和破坏相邻正常组织的肿瘤)或恶性的/癌症(例如侵入周围组织并通常能产生转移酶、在试图清除后可能复发并且如果没有充分治疗则可能造成宿主死亡的肿瘤)。本文所用的术语“肿瘤”、“肿瘤生长”或“肿瘤组织”可互换使用,并且是指来自细胞的不受控累进增殖并且没有发挥生理机能的组织的异常生长。
血液癌症
血液癌症是影响血液、骨髓或淋巴结的癌症类型。由于这三者通过免疫系统密切关联,影响三者之一的疾病常常也会影响其它。血液癌症可能源自两种主要血液细胞谱系中的任一种:髓样和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞;淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样细胞系,而急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病源于髓样细胞。
可使用本发明的组合物治疗或改善的血液癌症包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(例如小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡中心细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和肠道T-细胞淋巴瘤)、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病和浆细胞肿瘤包括多发性骨髓瘤。
本发明提供治疗或改善血液癌症的方法,包括给予需要其的对象有效量的本发明的化合物。
KRAS突变癌
KRAS原癌基因编码K-ras G-蛋白。这种原癌基因是来自哺乳动物ras基因家族的Kirsten ras致癌基因同系物。单氨基酸置换,特别是单核苷酸置换,是激活突变的原因。突变KRAS蛋白牵涉各种恶性肿瘤,包括肺腺癌、粘蛋白腺瘤、胰腺的导管癌和结肠直肠癌。几个胚系KRAS突变已被发现与Noonan综合征和cardio-facio-cutaneous综合征相关。在白血病、结肠癌、胰腺癌和肺癌中以高比率发现体细胞KRAS突变。具有KRAS突变的患者被预测在癌症,如结肠直肠癌和肺癌的治疗中对一些治疗抗体具有极差反应。
本发明还提供提高治疗性单克隆抗体在KRAS突变癌治疗中的临床效力的方法,包括给予需要其的对象治疗性单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子。该治疗抗体是例如帕尼单抗或西妥昔单抗。需要其的对象包括已被确定为具有KRAS突变或之前被确定为对治疗抗体的治疗无反应的癌症对象。通过本领域中已知的方法,如焦磷酸测序,即核苷酸延伸测序、基因分型、核糖核酸酶、变性梯度凝胶电泳、碳二亚胺、化学裂解、单链构象多态性、异源双链和测序方法(Ogino等人, Journal of Molecular Diagnostics, 7: 413-421, 2005)确定具有KRAS突变的对象。
KRAS突变结肠直肠癌
KRAS原癌基因编码K-ras G-蛋白——其在位于许多生长因子受体(包括EGFR)下游的Ras/有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号通路中起到决定性关键作用并牵涉结肠直肠癌(CRC)的致癌作用。通过活化的EGFR补充K-ras是造成从细胞表面到核的丝氨酸-苏氨酸激酶级联的活化的原因。KRAS突变(在外显子2,密码子12和13中)存在于多于1/3的CRC患者中并通过诱发细胞周期蛋白D1合成导致最重要的细胞增殖通路之一(Ras/MAPK通路)的活化。因此,在KRAS突变存在下,在K-ras蛋白上游发挥作用的抗-EGFR moAb(西妥昔单抗或帕尼单抗)不能显著抑制这种通路活化。KRAS突变还牵涉其它恶性肿瘤,包括肺腺癌、粘蛋白腺瘤和胰腺的导管癌。
KRAS突变肺癌
肺癌仍是美国主要的癌症死因并预计在美国在2006年造成162,000例死亡。在大多数非小细胞肺癌(NSCLC)中表达表皮生长因子受体(EGFR)——一种受体酪氨酸激酶。在20%至30%的NSCLCs,主要在腺癌(30%)和烟民中存在的KRAS突变已被报道与对EGFR特异性酪氨酸激酶抑制剂的差响应相关联。具有KRAS-突变NSCLC的患者在用埃罗替尼(特罗凯,OSI-774;OSI Pharmaceuticals)(靶向EGFR的酪氨酸激酶域的小分子抑制剂)和化疗法治疗时表现出更差的临床结果。
FcγR基因多态性
本发明还提供通过给予需要其的对象治疗性单克隆抗体以及本发明的ADCC增强剂分子提高治疗性单克隆抗体在ADCC功能受损的对象,如具有FcγR多态性的对象中的临床效力的方法。需要其的对象包括已被确定为具有FcγR多态性,如FcγR3a-V158F和FcγR2a-H131R或之前被确定为对治疗抗体的治疗无反应的对象。通过本领域中已知的方法,如动态等位基因特异性杂交(DASH)、微板阵列对角线凝胶电泳(MADGE)、焦磷酸测序、寡核苷酸特异性连接、TaqMan系统以及各种DNA“芯片”技术,如Affymetrix SNP芯片确定具有FcγR多态性的对象。这些方法要求通常通过PCR扩增靶基因区。另一些新开发的方法(基于通过侵入裂解生成小信号分子,接着质谱法,或固定锁式探针和滚环扩增)可能最终消除对PCR的需要。
FcγR3a-V158F
rs396991是IgG低亲和力IIIa受体(CD16a) FcγR3a基因的Fc片段中的SNP。rs396991(T)编码苯丙氨酸(F)等位基因,而(G)等位基因编码变种缬氨酸(V)。在本发明中,提供为需要其的对象选择适当治疗方案的方法,包括测定在氨基酸位置158的FcγR3a的SNP,其中在FcγR3a的氨基酸位置158的纯合缬氨酸表明预计该对象比在FcγR3a的氨基酸位置158无纯合缬氨酸的对象更易响应该治疗方案。
FcγR2a-H131R
rs1801274是IgG IIa受体(CD32)
FcγR2a基因的Fc片段中的SNP。在FcγRIIa基因的外显子4的位置131中SNP (rs1801274)
131G>A (或H131R),这导致精氨酸被组氨酸取代。在本发明中,还提供为需要其的对象选择适当治疗方案的方法,包括测定在氨基酸位置131的FcγR2a的SNP,其中在FcγR2a的氨基酸位置131的纯合组氨酸表明预计该对象比在FcγR2a的氨基酸位置131无纯合组氨酸的对象更易响应该治疗方案。
ADCC增强剂分子的给药
本发明的ADCC增强剂分子优选配制用于注射,最优选通过皮下注射。在某些实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子配制成通过皮内、经皮、皮下或肌内途径给药。在一个实施方案中,该ADCC增强剂分子配制成静脉给药。但是,该ADCC增强剂分子可配制用于任何合适的给药途径,包括例如,经鼻(例如经由气雾剂)、口腔(例如舌下)、局部(即通过皮肤和/或粘膜表面,包括气道表面给药)、鞘内、关节内、intraplural、大脑内、动脉内、腹膜内、经口、淋巴管内、鼻内、直肠或阴道给药、通过经局部导管灌注或通过直接病灶内注射。
本发明的制剂含有对预期用途有效的量的ADCC增强剂分子。还根据许多其它因素,包括患者的年龄、性别、物种和/或状况选择特定剂量。还可由源自体外试验系统或动物模型的剂量-反应曲线推断有效量。
在某些实施方案中,以mg/kg体重为单位测量ADCC增强剂分子的剂量。在另一些实施方案中,以mg/kg瘦体重(即体重减去体脂含量)为单位测量该剂量。在另一些实施方案中,以mg/m2体表面积为单位测量该剂量。在另一些实施方案中,以mg/给予患者的剂数测量该剂量。可以与本发明的组合物和方法一起使用剂量的任何测量法,并可以通过本领域中标准的方式换算剂量单位。
在一些实施方案中,ADCC增强剂分子的剂量为0.1-10 mg/m2(例如0.1-3.9 mg/m2、0.1-1
mg/m2、0.1-2 mg/m2、0.1-4 mg/m2、2-4
mg/m2、2-6 mg/m2、2-8 mg/m2)。这包括0.003
mg/m2、0.1 mg/m2、1 mg/m2、2
mg/m2、3 mg/m2、4 mg/m2、5
mg/m2、6 mg/m2、7 mg/m2、8
mg/m2和它们之间的点。给药频率优选为每7至21天一次(例如每7、10、14、18、21天一次)。在一些实施方案中,给药频率优选为每7至21天1、2或3次(例如每7、10、14、18、21天一次)。该ADCC增强剂分子可给药至病程进展或毒性不可接受。在一些实施方案中,给予2-20剂(例如2、4、6、8、10、12、14、16、18、20剂)。优选给药途径为皮下。
本发明的方法中可用的给药方案的实例包括但不限于每天一次、每周三次(间断)、每周一次或每隔14天。在某些实施方案中,给药方案包括但不限于每月一次给药或每隔6-8周给药。在一个优选实施方案中,本发明的ADCC增强剂分子制剂每周一次或每周两次通过皮下注射给药,其与用于治疗对象,优选人类对象的癌症或传染病的合适治疗方式结合。
ADCC增强剂分子的示例性剂量包括毫克量/千克对象。在一个实施方案中,该剂量为大约0.02至10 mg/kg体重或大约0.04至5 mg/kg体重。在一个具体实施方案中,该剂量为大约0.05
mg/kg、大约0.1 mg/kg、大约0.5
mg/kg、大约1 mg/kg、大约5
mg/kg或大约10 mg/kg对象体重。
在治疗癌症或传染病的方法的某些实施方案中,该ADCC增强剂分子以大约0.02至10 mg/kg体重或大约0.04至5 mg/kg对象体重的剂量给药于对象。在具体实施方案中,该ADCC增强剂分子以大约0.05 mg/kg、大约0.1
mg/kg、大约0.5 mg/kg、大约1
mg/kg、大约5 mg/kg或大约10
mg/kg对象体重的剂量给药。在另一些实施方案中,该ADCC增强剂分子制剂每周一次或每周两次给药于对象。在具体实施方案中,日剂量为至少0.05 mg、0.50 mg、1.0 mg、5.0 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg或至少50 mg。
为皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外,或静脉给药推荐的剂量为大约0.02至10 mg/kg体重/天。根据给药区域,局部给药的适合剂量为大约0.001毫克至大约50毫克/千克体重/天。本领域技术人员会认识到,与维持方案相比,初始治疗用的剂量通常较高和/或给药频率较大。
药盒
本发明提供包含一个或多个装有液态或冻干的ADCC增强剂分子的容器的药物包或药盒。在优选实施方案中,该液态或冻干制剂是无菌的。在一个实施方案中,该药盒包含在一个或多个容器中的ADCC增强剂分子的液态或冻干制剂,和一种或多种可用于治疗癌症或B-细胞紊乱的其它预防或治疗剂。所述一种或多种其它预防或治疗剂可以在与ADCC增强剂分子相同的容器中或在一个或多个其它容器中。该ADCC增强剂分子优选以大约0.5
mg/ml至大约50 mg/ml,大约1
mg/ml至大约40 mg/ml或大约2
mg/ml至大约15 mg/ml的浓度配制,且该制剂适合通过皮内、经皮、皮下或肌内途径给药。或者,该ADCC增强剂分子配制成静脉给药。该ADCC增强剂分子还可配制用于任何合适的给药途径,包括例如,经鼻(例如经由气雾剂)、口腔(例如舌下)、局部(即通过皮肤和/或粘膜表面,包括气道表面给药)、鞘内、关节内、intraplural、大脑内、动脉内、腹膜内、经口、淋巴管内、鼻内、直肠或阴道给药、通过经局部导管灌注或通过直接病灶内注射。该药盒优选含有单位剂型的ADCC增强剂分子。该单位剂型最优选为适合提供大约0.02至10
mg/kg或大约0.04至5
mg/kg待治疗对象的体重的单位剂量的形式。
在某些实施方案中,该药盒进一步包含一种或多种治疗性单克隆抗体,例如但不限于,利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥单抗、阿仑单抗、依帕珠单抗、巴利昔单抗、daclizmab、拉贝珠单抗、seviumab、tuvurimab、帕利珠单抗、英夫利西单抗、奥马佐单抗、efalizuab、那他珠单抗和克立昔单抗。该药盒还可包含一种或多种化疗剂。本发明的药盒进一步包含用于治疗癌症的说明书(例如单独或与另一预防或治疗剂结合使用本发明的液体制剂)以及副作用和一种或多种给药途径的剂量信息。规定药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机关给出的通告任选与这样的容器结合。该通告反映机关批准为人用而生产、使用或销售。
组合物
在本发明中还包括含有ADCC增强剂分子和治疗抗体的组合物。该治疗抗体是例如,但不限于,利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥单抗、阿仑单抗、依帕珠单抗、巴利昔单抗、daclizmab、拉贝珠单抗、seviumab、tuvurimab、帕利珠单抗、英夫利西单抗、奥马佐单抗、efalizuab、那他珠单抗或克立昔单抗。
定义
除非另外限定,本文所用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试,但下面描述合适的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考资料全文经此引用并入本文。在冲突的情况下,以本说明书(包括定义)为准。此外,材料、方法和实施例仅是示例性而非限制性的。从下列详述和权利要求中可看出本发明的其它特征和优点。
术语“给药(administration)”、“给药(administering)”、“共同给药(co-administration)”或“共同给药(co-administering)”是指活性剂的同时和相继给药。
“对象”或“患者”在本发明的上下文中优选是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛,但不限于这些实例。该对象可以是雄性或雌性。
本文所用的“ADCC活性”是指通过经由抗体的Fc区结合到效应细胞,如杀伤细胞、自然杀伤细胞、活化巨噬细胞等的表面上存在的Fc受体上来活化效应细胞而破坏靶细胞(例如肿瘤细胞)的活性。本发明的抗体的活性包括ADCC活性。可以使用本领域中已知的任何检测法进行ADCC活性测量和抗肿瘤实验。
术语“增强抗体依赖性细胞的细胞毒性”、“增强ADCC”(例如参照细胞)或“提高ADCC”意在包括与仅接触治疗抗体的相同细胞的细胞杀灭相比,与治疗抗体和ADCC增强剂分子接触时的任何可测得的溶胞增加。例如,溶胞增加可以为至少大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、325%、400%或500%。
本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单分子组成的抗体分子制品。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单结合特异性和亲和力。
本文所用的术语“人抗体”意在表示具有其中骨架和CDR区都源自人生殖系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外,如果该抗体含有恒定区,该恒定区也源自人生殖系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可包括未通过人生殖系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如由体外的无规或位点特异性突变形成或由体内体细胞突变引入的突变)。
术语“人单克隆抗体”是指具有其中骨架和CDR区都源自人生殖系免疫球蛋白序列的可变区的表现出单结合特异性的抗体。在一个实施方案中,人单克隆抗体由包括获自转基因非人类动物,例如转基因小鼠(其具有包含融合到永生化细胞上的人重链转基因和轻链转基因的基因组)的B细胞的杂交瘤产生。本文所用的术语“人单克隆抗体”还包括通过重组方式制备、表达、制造或分离的所有人抗体,如(a) 从对人免疫球蛋白基因转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或由其产生的杂交瘤(下面进一步描述)中分离的抗体,(b) 从转化以表达人抗体的宿主细胞中,例如从转染瘤中分离的抗体,(c) 从重组的组合人抗体库中分离的抗体,和(d) 通过涉及人免疫球蛋白基因序列拼接至其它DNA序列的任何其它手段制备、表达、制造或分离的抗体。这样的重组人抗体具有可变区,其中骨架和CDR区源自人生殖系免疫球蛋白序列。但是,在某些实施方案中,这样的重组人抗体可经受体外突变形成(或在使用针对人Ig序列转基因的动物时,经受体内体细胞突变形成),因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是尽管源自人生殖系VH和VL序列并与其相关,但可能不是天然体内存在于人抗体生殖系谱内的序列。
术语“人源化抗体”意在表示下述抗体:其中源自另一哺乳动物物种,如小鼠的生殖系的CDR序列已接枝到人骨架序列上。可以在人骨架序列内作出额外的骨架区修饰。
术语“嵌合抗体”意在表示其中可变区序列源自一个物种且恒定区序列源自另一物种的抗体,如其中可变区序列源自小鼠抗体且恒定区序列源自人抗体的抗体。
“突变基因”或“突变”或“功能突变”或“突变体”是指与没有突变基因的对象相比能够改变具有突变基因的对象的表型的等位基因形式。可以通过某些试剂校正或补偿由突变造成的改变的表型。如果对象就此突变而言必须纯合才能具有改变的表型,该突变被称作隐性。如果一个突变基因拷贝足以改变对象的表型,该突变被称作显性。如果对象具有一个突变基因拷贝并具有在纯合和杂合对象(就该基因而言)的表型中间的表型,该突变被称作共显性。
术语“多态性”是指多于一种形式的基因或其部分(例如等位变异体)共存。存在至少两种不同形式,即两种不同的核苷酸序列的基因部分被称作“基因的多态区”。基因多态区处的特定基因序列是等位基因。多态区可以是单核苷酸,在不同的等位基因中其身份不同。多态区也可以为数个核苷酸长。
术语“野生型等位基因”是指在对象中以两个拷贝存在时产生野生型表型的等位基因。特定基因可以有几种不同的野生型等位基因,因为基因中的某些核苷酸变化可能不影响具有存在该核苷酸变化的两个基因拷贝的对象的表型。
除非文中清楚地另行指明,本公开通篇所用的单数形式“一(a/an)”和“该(the)”包括复数参照。因此,例如,提到“一组合物”包括多种这样的组合物以及单个组合物,提到“一治疗剂”是指本领域技术人员已知的一种或多种治疗剂和/或药剂及其对等物等。因此,例如,提到“一宿主细胞”包括多种这样的宿主细胞,提到“一抗体”是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其对等物等。此外,词语“一”在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”一起使用时的使用可以是指“一种”,但其也符合“一种或多种”、“至少一种”和“一种或多于一种”的含义。
本申请通篇中所用的术语“大约”用于表示包括用于测定该值的装置或方法的标准误差的值。
术语“或”在权利要求中的使用是指“和/或”,除非明确指明是指仅备选方案之一或备选方案是互相排斥的,尽管本公开支持指仅备选方案之一和“和/或”的定义。
本说明书和权利要求书中所用的词语“包含(comprising)”(和包含的任何形式,例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和具有的任何形式,例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和包括的任何形式,例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和含有的任何形式,例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是兼容并包的或开放的,并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。
术语“有效量”是指足以为患有癌症或细胞疾病的动物,优选人类提供所需抗癌作用、抗肿瘤作用或抗病作用的量。所需抗肿瘤作用包括但不限于,调节肿瘤生长(例如肿瘤生长延迟)、肿瘤尺寸或转移,与特定抗癌剂相关的毒性和副作用的降低,癌症的临床损害或症状的改善或最小化,与在没有这种治疗的情况下本来期望的水平相比延长对象的存活,和在给药前没有任何肿瘤形成的动物中防止肿瘤生长,即预防性给药。
实施例
要理解的是,在本文中提供的本发明的定义内还提供不会实质影响本发明的各种实施方案的活性的修改。因此,下列实施例意在例证而非限制本发明。尽管已详细和参照其具体实施方案描述了本发明,但本领域普通技术人员显而易见,可以在不背离其精神和范围的情况下对本发明作出各种变动和修改。因此,例如,本领域技术人员会认识到,或仅使用常规实验就能确定,本文中描述的具体物质和程序的许多对等物。这样的对等物被视为在本发明的范围内并被下列权利要求书涵盖。
实施例
1.
通过增强
NK
活性和
ADCC
,包括遗传学上耐受种群中的
ADCC
来增强单克隆抗体疗法的治疗效力
包含ADCC增强剂{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺的皮下制剂用于实验。{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺的结构如下:
。
PBMCs的刺激 : 通过FicollTM密度梯度离心法分离人外周血单核细胞(PBMCs)并再悬浮在含有2%热灭活FBS的RPMI中。浓度为1至3百万细胞/毫升的PBMCs在加湿CO2培养器中用10-500
nM ADCC增强剂培养18-72小时。活化的PBMCs随后用作NK和ADCC检测中的效应细胞。
NK和ADCC检测 : 测试用ADCC增强剂活化的PBMCs的增强NK敏感的靶细胞系K562或被单克隆抗体涂布的各种肿瘤细胞的杀灭的能力。靶细胞在暗加湿CO2培养器中在37℃下用荧光染料钙黄绿素AM标记1小时。标记靶(2x105细胞/mL)随后用单克隆抗体,如赫赛汀、美罗华和爱必妥以5微克/毫升的浓度在4C下培养30分钟,此后洗除任何未结合的抗体。活化的效应细胞和标记的靶细胞在暗加湿CO2培养器中在96孔组织培养板中在含有HBSS+Ca/Mg+5%
FBS的分析缓冲液中在37℃下培养4小时。例如从1:3至1:100改变效应子与靶细胞的比率(E:T比)。在培养结束时,通过离心使细胞成丸,并将100微升上清液转移到96孔平底黑板(Microfluor 1
Black Flat Bottom Microtiter Plates –
Thermo/Fisher #7605)中。用荧光微滴定板读板仪量化荧光。以(样品荧光-自发荧光)*100/(100%荧光-自发)计算%特异性溶胞。由含有标记的靶细胞和洗涤剂,如0.1%
Tween-20或Triton X-100的孔测定100%荧光。由含有分析缓冲液和靶细胞但不含效应细胞的孔测定自发荧光。
结果
为了测定ADCC增强剂是否增强NK细胞的溶解功能,进行一系列细胞毒性研究。用ADCC增强剂刺激人外周血单核细胞(PBMCs),然后测试溶解NK敏感的靶细胞K562的能力。如图1中所示,ADCC增强剂以剂量依赖性方式增强K562靶细胞的溶解。用缓冲液对照物培养的PBMC效应细胞溶解少于20%的靶细胞,而已用167 nM ADCC增强剂刺激的PBMCs杀灭最多45%的靶细胞,已用500 nM ADCC增强剂刺激的PBMC溶解多于90%的靶细胞。
除NK敏感靶的直接溶解外,用ADCC增强剂刺激的PBMCs增强抗体依赖性细胞的细胞毒性。如图2中所示,该ADCC增强剂增强美罗华介导的B细胞淋巴瘤细胞系HS-Sultan的ADCC。在用未受激PBMCs培养美罗华涂布的HS-Sultan细胞时,在一系列效应子:靶细胞比(E:T比)下的细胞杀灭为9%至大约40%。相反,在用已通过ADCC增强剂活化的PBMCs培养美罗华涂布的靶细胞时,细胞杀灭高达80和90%。ADCC的增强是剂量依赖性的并随E:T比提高而提高。
对仅表达低水平肿瘤抗原的一些患者,ADCC不那么有效。如图3中所示,ADCC增强剂增强赫赛汀涂布的靶细胞的溶解,其中靶细胞来自表达高水平Her2neu肿瘤抗原的乳腺癌细胞系SKBR3和表达较低水平肿瘤抗原的乳腺癌细胞系MDA-MB-231。在用未受激PBMCs培养赫赛汀涂布的细胞时,细胞杀灭在SKBR3细胞系中高达40%,但在MDA-MB-231细胞系中仅小于15%。用ADCC增强剂活化PBMCs在这两个细胞系中都增强赫赛汀介导的ADCC,杀灭多于80%的SKBR3靶和大约40-60%的MDA-MB-231靶。该响应依赖于用于刺激效应细胞的ADCC增强剂的浓度和依赖于效应细胞:靶细胞比。
实施例
2. Fc
γ
R
和癌症治疗的多态性
通过免疫效应细胞(包括通过特异性受体啮合单克隆抗体的Fc部分的NK细胞)介导ADCC。在这些受体中具有单核苷酸多态性,如FcRγ3a位置158和FcRγ2a位置131的患者具有较差的临床预后,这可能由于该受体对单克隆抗体的较低亲和力。之前的研究已发现,改变该分子对IgG1的亲和力的FcγR3A分子中的多态性(158F/V)是决定对用于癌症治疗的一些单克隆抗体(mAbs)观察到的临床效力的一个重要因素。为了测定这种常见多态性是否影响基线抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)响应和/或对本发明的ADCC增强剂分子(化合物VTX-2337)的响应,以分别编码F和V同种型的两种等位基因将来自供体的PBMCs基因分型并体外测试。我们使用来自15名供体的未受激PBMC或VTX-2337-刺激的PBMC分析利妥昔单抗介导的ADCC,其中15名供体包括10名具有FF或FV表型的供体和5名具有VV表型的供体。
从健康供体收集血液并使用Ficoll梯度分离PBMCs。通过在加湿5%CO2培养器中在37℃下在500 nM VTX-2337存在下培养48小时来活化PBMCs。活化的PBMCs随后用以100:1比率加载的利妥昔单抗涂布的HS-Sultan细胞培养4小时。通过测量来自HS-Sultan细胞的荧光染料钙黄绿素AM的释放,测定溶胞。
如图4中所示,来自具有高亲和力基因型的患者的细胞中的基线ADCC为大约30%,而来自具有较低亲和力基因型的患者的细胞中的基线ADCC为10%。用ADCC增强剂刺激PBMCs在这两种患者中都增强ADCC。在具有低亲和力基因型的患者中,ADCC从10%提高至30%。因此,ADCC增强剂“拯救”差基因型并将ADCC提高至野生型基因型的基线水平。
图5表明,与具有VV表型的个体相比,FF或FV供体具有显著降低的利妥昔单抗介导的ADCC活性(在FF/FV中20.5±2.5%特异性溶胞 vs. 在VV中31.7±2.9%特异性溶胞, p=0.017)。在与靶肿瘤细胞混合之前用VTX-2337刺激PBMC时,在FF/FV组和VV组中所得ADCC水平都明显增强。ADCC在低亲和力FF/FV组(p=0.0007)中从20.5±2.5%增强至40.0±4.1%和在高亲和力VV组(p=0.0003)中从31.7±2.9%增强至55.5±2.6。在来自FF/FV供体的受激PBMC与来自VV供体的未受激PBMC之间没有显著差异,表明VTX-2337的存在可以将来自具有低亲和力SNP的供体的ADCC增强至通常只有用来自高亲和力供体的PBMC才能实现的水平。
Claims (19)
1.抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)增强剂分子在制备提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的ADCC的药物中的用途,包括给予所述对象治疗性单克隆抗体和足以提高对象中ADCC的量的ADCC增强剂分子,其中所述ADCC增强剂分子由下列结构表示:
或其可药用盐,
其中
Y是
R1、R3和R4为H;
R2为OR6或NR6R7;
R5a、R5b和R5c为H且
R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、和C1-C6杂烷基。
2.权利要求1的用途,其中所述治疗性单克隆抗体是治疗性抗-CD20单克隆抗体、治疗性抗-Her2单克隆抗体或治疗性抗-EGFR单克隆抗体。
3.权利要求1的用途,其中所述治疗性单克隆抗体是利妥昔单抗、曲妥单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。
4.权利要求1的用途,其中所述对象具有FcγR多态性或KRAS突变,其中所述对象之前被确定为对治疗抗体的治疗无反应,或其中所述对象具有受损的ADCC功能。
5.权利要求1的用途,其中所述ADCC增强剂分子在所述治疗抗体的给药之前、同时或之后给药。
6.权利要求1的用途,其中
在对象具有乳腺癌时,所述单克隆抗体是抗-ErbB2单克隆抗体;
在对象具有B-细胞紊乱时,所述单克隆抗体是抗-CD20单克隆抗体;或
在对象具有表达EGFR的转移性结肠直肠癌、表达EGFR的头颈癌或KRAS突变癌时,所述单克隆抗体是抗-EGFR单克隆抗体。
7.权利要求6的用途,其中所述单克隆抗-ErbB2是曲妥单抗。
8.权利要求6的用途,其中所述单克隆抗-CD20是利妥昔单抗。
9.权利要求6的用途,其中所述B-细胞紊乱是淋巴瘤、白血病或类风湿性关节炎。
10.权利要求6的用途,其中所述单克隆抗-EGFR是西妥昔单抗或帕尼单抗。
11.权利要求6的用途,其中所述KRAS突变癌是结肠直肠癌。
12.根据权利要求1-11中任一项的用途,其中所述ADCC增强剂分子是{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺。
13.根据权利要求1-11中任一项的用途,进一步包括给予所述对象治疗有效量的一种或多种化疗剂。
14.根据权利要求12的用途,进一步包括给予所述对象治疗有效量的一种或多种化疗剂。
15.包含{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺和选自西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗抗体的组合产品,其中{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺用于制备提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的ADCC的药物,并且{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺的含量足以提高ADCC。
16.权利要求15的组合产品,进一步包含一种或多种化疗剂。
17.包含{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺和选自西妥昔单抗和帕尼单抗的一种或多种治疗性单克隆抗体的药盒,其中{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺用于制备提高接受治疗性单克隆抗体治疗的对象中的ADCC的药物,并且{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺的含量足以提高ADCC。
18.权利要求17的药盒,进一步包含一种或多种化疗剂。
19.权利要求17或18的药盒,进一步包含用于治疗癌症的说明书。
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