CN103193684B - 一种缩氨基脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备具有通式I结构的缩氨基脲化合物的方法，该方法包括将通式II的化合物与通式III的化合物反应制得通式I的缩氨基脲化合物：上述通式I－III中的R3为C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；R1为氢、C1-C4烷基。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种制备具有通式I结构的缩氨基脲的方法：
其中R3为C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
本申请还涉及一种具有通式III结构的化合物
其中R1为氢、C1-C4烷基。
【背景技术】
现代科学技术的进步与农业的发展，促进了人民生活水平的不断提高，缩氨基脲类化合物是一类具有杀虫活性的化合物，已知的该类化合物包括氰氟虫腙（通式I，R3为4-三氟甲氧基）和ZJ3265（通式I，R3为4-二氟甲氧基）等高效杀虫剂。
中国发明专利CN1934076B公开了一种制备缩氨基脲的方法，其制备方法如下：
其中R为C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，R1和R2分别独立地为氢、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基，R3为C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
该方法的缺点是：反应需在高温下进行、反应时间长、且需要通过蒸馏塔蒸馏移走反应生成的低沸点化合物，而且该方法获得的化合物纯度较低，而且产率也不能满足要求。为了克服上述缺陷，本发明提供一种新的制备通式I的缩氨基脲化合物的方法，该方法产率高、条件缓和、反应时间短且不需使用蒸馏塔蒸馏。
【发明内容】
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供一种制备具有以下通式I结构缩氨基脲化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供一种具有以下通式III结构的化合物。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种制备具有通式I结构的缩氨基脲化合物的方法，
其中，R3为C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；
该方法包括使用通式II的化合物与通式III的化合物反应，
其中，R1为氢、C1-C4烷基，R3如前所定义。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R1为氢，R3为C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R1为氢，R3为卤代甲氧基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R1为氢，R3为氟代甲氧基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于通式II的化合物与通式III的化合物的用量的摩尔比为1:1.3-1.3:1。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于通式III的化合物由通式V的3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应而得，
其中R1为氢、C1-C4烷基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R1为氢或甲基。
根据本发明的另一种优选实施方式，其特征在于R1为氢。
一种具有通式III结构的化合物
其中，R1为氢、C1-C4烷基根据本发明的另一种优选实施方式，
其特征在于通式III中的R1为氢或甲基。
本发明的制备方法中，当上述IV式中的R1为3取代CF3，R2为4取代CN时，本发明使用取代苯氧基代替通式IV中的R取代基获得的通式III的化合物
其中R1为氢、C1-C4烷基。
通式III的化合物与通式II的化合物反应时，以高产率获得了纯度很好的通式I的缩氨基脲化合物。
因此，本发明提供了一种制备通式I的缩氨基脲化合物的方法，该方法包括使用通式II的化合物与通式III的化合物反应。
通式III的化合物可以使用类似已有技术方法的方式由通式V的苯基苄基酮
与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应而得，
其中R1为氢、C1-C4烷基。
因此，依据本发明的方法优选地也包括通过该路线来制备通式III化合物。
本发明中的通式III所代表的化合物是一系列新化合物，且同样构成本发明主题的一部分，作为本发明方法中的原料或中间体。
在上述分子式中列举的变量R、R1、R2、R3的定义中，使用了通常代表特定取代基的集合性术语。术语Cn-Cm说明了在每种情形中可能的特定取代基或取代基结构部分中碳原子的数目。其它定义如下：
卤素：氟、氯、溴和碘；
烷基和在烷氧基中的所有烷基结构部分：具有1-4个碳原子的饱和的、直链的或支化的烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基（叔丁基）；
卤代烷基和在卤代烷氧基中的卤代烷基结构部分：具有1-4个且尤其是1或2个碳原子的直链或支化的烷基（如上所定义），并且这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所定义的卤素原子且尤其是氟（氟代烷基）取代，并且这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所定义的卤素原子且尤其是氟（氟代烷基）取代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基和1,1,1-三氟丙-2-基。优选的卤代烷基为C1-C2氟代烷基，如2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基和二氟甲基。
依据本发明的方法，制备通式I的化合物，优选R1与R3组合如下：
R1为氢，甲基；
R3为C1-C4卤代烷氧基，C1-C4卤代烷基；
特别优选R1与R3组合如下：
R1为氢；
R3为C1-C4卤代烷氧基，尤其是氟代甲氧基，特别是对位上的氟代甲氧基。
为了使通式II化合物与通式III化合物很好的反应，通式II化合物与通式III化合物的摩尔比优选为1:1.3-1.3:1；尤其优选为1:1-1.3:1；特别优选为1.02:1-1.2:1。
通式II化合物与通式III化合物在一定的温度条件下进行反应，其温度范围为50-180℃，优选为70-150℃，特别优选为80-145℃。反应所需时间通常为0.5-24小时，尤其为2-12小时。
对于该反应，无溶剂存在时反应也可以进行，但优选在合适的溶剂中进行反应。合适的溶剂原则上指在反应条件下，对通式II化合物和III具有一定溶解度的任意溶剂。优选溶剂是非质子的，尤其是在大气压下其沸点为50-180℃且尤其是沸点为80-140℃的那些溶剂。特别优选的溶剂为芳香族溶剂，比如烷基苯，如甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、乙苯、异丙苯、甲基异丙苯、均三甲苯；比如氯代苯，如氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯；以及这些溶剂的混合物。
可以以任意方式将通式II化合物与通式III化合物接触并进行反应。例如，先加入合适的溶剂（若需要），然后将通式II化合物与通式III化合物加入反应容器，在反应条件下进行反应；或者先加入通式III化合物，然后在反应条件下，加入通式II化合物，或者反之；或者先加入通式III化合物和部分通式II化合物，然后在反应条件下，加入剩余通式II化合物，或者反之。加完通式II化合物与通式III化合物后，若有必要，继续反应一段时间，例如1-12小时，尤其1-8小时。
可以使用众所周知的方式将通式I化合物从反应混合物中提纯分离出来。若在溶剂中进行反应，通常需要浓缩和/或降温反应混合物，然后加入合适的溶剂结晶得到高纯度的通式I化合物。合适的溶剂包括脂肪醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等；脂肪烃和脂环烃，如戊烷、己烷、环己烷、庚烷，石油醚等。
依据本发明的方法获得的通式I化合物的合成收率通常不低于94%，通式I化合物的纯度不低于97%。
在依据本发明的方法中所使用的通式II的化合物通过市场采购的方式获得。
在依据本发明的方法中所使用的通式III的化合物，可以使用类似于现有技术方法来制备，其中由通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应来制备，例如文献J.Am.Chem.Soc.,1953,75(9),pp2259–2261中描述的方法。
在本发明的优选实施方式中，使用R1为氢的式VI的肼基甲酸取代苯酯，即肼基甲酸苯酯。
合适的酸的存在有利于通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯的反应。合适的酸包括，无机酸，如盐酸、硫酸；有机酸，如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。优选硫酸和乙酸。通常，酸的用量为0.01mol-1mol/(mol化合物V)，尤其为0.01-0.2mol/(mol化合物V)。
反应温度在0-120℃，尤其10-110℃，有利于通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯的反应。反应所需时间通常为1-48小时，尤其是3-12小时。
有机溶剂的存在有利于通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯的反应，优选的溶剂包括，直链脂肪醇，尤其是甲醇、乙醇；取代芳香烃，尤其是甲苯、二甲苯、氯苯；取代脂肪烃，尤其是1,2-二氯乙烷，1,1-二氯乙烷；以及这些溶剂的混合物。
依据本发明的方法，反应过程生成的水，可以采用共沸分水的方法移走（使用非水溶性溶剂，如甲苯、1,2-二氯乙烷）或者留在反应液中（使用水溶性溶剂，如甲醇、乙醇），对反应结果无明显影响。
依据本发明的方法，通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应的收率通常在95%以上，所获得通式III化合物的纯度通常在96%以上。
综上所述，本发明的优选实施方式涉及一种方法，其中，通过使式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应制备式III的化合物，然后将通式III化合物与通式II化合物反应制备通式I化合物。
[有益效果]
本发明是依据本发明的方法，通式V的苯基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应的收率通常在94%以上，所获得通式III化合物的纯度通常在97%以上。
【具体实施方式】
以下实施例仅用于阐述本发明，不应理解为对本发明的限定。
产品纯度通过高效液相色谱（HPLC）以峰面积比值表示。
NMR代表核磁共振，s为单峰，d为双峰，t为三峰，m为多峰。
制备通式III化合物
实施例1（其中R1为氢）：
将30g(0.197mol)肼基甲酸苯酯(H2NNHCOOPh，通式VI化合物)和57.8g（0.2mol）3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮(通式V化合物)在室温下加入装有200ml乙醇的烧瓶中，然后加入0.4g硫酸，45-50℃搅拌反应5小时，降温至0℃，过滤，乙醇洗涤，干燥，获得82.4g通式III化合物(R1为氢)，纯度(HPLC)97.5%，收率96.32%。
产物的NMR如下：1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=4.43(s,2H)；7.31-7.75(m,11H)；7.96(d,1H)；8.05(s,1H)；10.79(s,1H)
实施例2（其中R1为甲基）：
将33.1g(0.199mol)对甲基肼基甲酸苯酯(H2NNHCOOPh-CH3，通式VI化合物)和57.8g（0.2mol）3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮(通式V化合物)在室温下加入装有200ml乙醇的烧瓶中，然后加入0.4g硫酸，45-50℃搅拌反应5小时，降温至0℃，过滤，乙醇洗涤，干燥，获得85.8g通式III化合物(R1为甲基)，纯度(HPLC)97.92%，收率96.49%。
制备通式I化合物
实施例3（R3为4-二氟甲氧基）：
将40g（0.0945mol）实施例1中的通式III化合物(R1为氢)和16.5g(0.104mol)4-二氟甲氧基苯胺(通式II化合物，R3为4-二氟甲氧基)加入装有200g二甲苯的烧瓶中，110-115℃反应4小时，减压蒸出160g溶剂，加入120g环己烷，降温至10℃，过滤，2*20g环己烷洗涤，干燥得44.3g通式I化合物（R3为4-二氟甲氧基），纯度98.3%（E+Z，HPLC），收率94.3%。按照常规方法，简单处理滤液可回收苯酚。
产物的NMR如下：1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=4.48(s,2H)；6.54(t,1H);7.05-7.65(m,10H)；7.86(d,1H);7.98(s,1H);8.45(s,1H)；10.05(s,1H)
实施例4（R3为4-三氟甲氧基）：
将103g（0.243mol）实施例1中的通式III化合物(R1为氢)和49.4g（0.279mol）4-三氟甲氧基苯胺加入装有600g甲苯的烧瓶中，回流反应6小时，减压蒸出560g溶剂，加入250g甲醇，降温至0℃，过滤，2*30g甲醇洗涤，干燥得118g通式I化合物（R3为4-三氟甲氧基），纯度99.1%（E+Z，HPLC），收率95.0%。按照常规方法，简单处理滤液可回收苯酚。
产物的NMR如下：1H-NMR(DMSO)：δ/ppm=4.47(s,2H)；7.31-7.78(m,10H)；8.18(s,1H)；8.20(s,1H)；9.25(s,1H)；10.45(s,1H)
实施例5（R3为4-甲氧基）：
将42.1g（0.0995mol）实施例1中的通式III化合物(R1为氢)和15.9g(0.129mol)4-甲氧基苯胺(通式II化合物，R3为4-甲氧基)加入装有200g二甲苯的烧瓶中，110-115℃反应4小时，减压蒸出162g溶剂，加入120g环己烷，降温至10℃，过滤，2*20g环己烷洗涤，干燥得43.8g通式I化合物（R3为4-甲氧基），纯度98.5%（E+Z，HPLC），收率95.8%。按照常规方法，简单处理滤液可回收苯酚。
实施例6（R3为4-三氟甲基）：
将115g（0.263mol）实施例2中的通式III化合物(R1为甲基)和48.7g（0.302mol）4-三氟甲基苯胺加入装有600g甲苯的烧瓶中，回流反应6小时，减压蒸出560g溶剂，加入250g甲醇，降温至0℃，过滤，2*30g甲醇洗涤，干燥得123.6g通式I化合物（R3为4-三氟甲基），纯度98.9%（E+Z，HPLC），收率94.8%。按照常规方法，简单处理滤液可回收苯酚。
对比例（现有技术CN1934076B的方法制备通式I化合物）
第一步，通式IV化合物（腙化合物）的合成：将18.8g(0.21mol)肼基甲酸甲酯(HN-NH-C(O)-OCH3)和57.8g(0.20mol)3-三氟甲基苯基4-氰基苄基酮在20℃下溶解于700ml甲醇中。然后加入2ml浓硫酸，使混合物在20℃下搅拌2天，并且分离掉沉淀的固体。用100ml甲醇进行洗涤，并在50℃/10毫巴在干燥箱中进行干燥。这样，获得通式IV的腙化合物。
第二步，通式I化合物的合成：在具有蒸馏塔的反应容器中，使21.6g(0.06mol)的第一步制备的通式IV化合物（腙化合物）与11.7g(0.066mol)4-三氟甲氧基苯胺在300g二甲苯中混合，并且将混合物加热到回流。在7h内，以高回流比蒸馏出甲醇和二甲苯的12g混合物。为了结晶该产物，进一步蒸馏出234g二甲苯。缓慢地将混合物冷却到60℃，并且在此温度下加入75g环己烷。随后将混合物进一步冷却到10℃。除去沉淀的固体，用30g环己烷进行洗涤，并在干燥箱中进行干燥。获得了纯度为91.5％的28.0g，收率为84.6％的通式I化合物。
由此可见应用本申请的制备方法，与现有技术的缩氨基脲化合物的制备方法相比，能够获得更高纯度的目标化合物，通式产物的产率也大幅度提高。
Claims (6)
1.一种制备具有通式I结构的缩氨基脲化合物的方法，
其中，R3为C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；
该方法包括使用具有以下通式II结构的化合物与通式III结构的化合物反应，
其中，通式III中的R1为氢或甲基；
通式III的化合物由通式V的3-三氟甲基苯基-4-氰基苄基酮与通式VI的肼基甲酸取代苯酯反应而得，
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1为氢，R3为氟代甲氧基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于通式II的化合物与通式III的化合物的用量的摩尔比为1:1.3-1.3:1。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于R1为甲基。
5.一种具有通式III结构的化合物
其中，R1为氢、C1-C4烷基
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于通式III中的R1为氢或甲基。
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