CN103189374A - 非酒精性脂肪肝炎的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种脂肪性肝病、优选是NAFLD、更优选是NASH的预防或治疗剂。本发明提供了一种脂肪性肝病的包含异丁司特作为活性成分的预防或治疗剂。

Description

非酒精性脂肪肝炎的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种非酒精性脂肪性肝病、尤其是非酒精性脂肪肝炎的预防或治疗剂，包含异丁司特(ibudilast)作为活性成分。
背景技术
所谓非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指的是包括非饮酒者出现的与酒精性肝病相类似的脂肪肝在内的所有脂肪肝类疾病。NAFLD患者肝中的脂肪酸合成的诱发持续增加。肝中的脂肪酸合成被认为是引起代谢综合征的脂肪肝形成中的重要因素之一(非专利文献1)。
此外，SREBP-1是调节肝的脂肪酸合成的一种关键的转录因子，它在肝内的过度表达使小鼠出现脂肪肝(非专利文献2)。与此相反，已知SREBP-1的敲除可减弱小鼠的脂肪肝(非专利文献3)。
通常，NAFLD被大致分为预后良好的单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎(NASH)，NASH伴有与预后不良相关联的炎症和纤维化，且NASH被认为是一种重症型NAFLD(非专利文献4-7)。
已提出的NASH的发病及发展机理包括目前的二次冲击理论(two hittheory)(非专利文献4)。在二次冲击理论中，由环境和遗传因素作为“第一次冲击”而形成单纯性脂肪肝，在该状态下由脂肪肝引起的氧化应激和炎性细胞因子作为“第二次冲击”，而使NASH发病并发展(非专利文献8和9)。
作为NASH病理基础的代谢综合征的治疗是重要的。因此，有人使用了胰岛素增敏剂、抗氧化剂、降脂剂、保肝剂和血管紧张素II受体拮抗剂进行治疗(非专利文献4)。
然而，也有人认为到目前为止在NASH的治疗策略中，尚未有具有可推荐的迹象的药物。例如，胰岛素增敏剂、吡格列酮被期望用作NASH的治疗剂。但是，根据III期(PIVENS)的结果来看，吡格列酮对纤维化并无改善，无法达到原标准(非专利文献10)。此外，还有吡格列酮的副作用，如骨折风险、体重增加以及心力衰竭的恶化或发病的担心(非专利文献11)。
另一方面，异丁司特作为脑血管障碍改善剂、支气管哮喘治疗剂和变应性结膜炎治疗剂被广泛应用于临床中，其安全性也得到确认。作为异丁司特的作用，已知有多种作用，例如增强环前列腺素(PGI2)的脑血管弛缓作用(非专利文献12)、增强血小板凝集抑制作用(非专利文献13)、气道收缩抑制效果、白细胞三烯拮抗作用、白细胞三烯游离抑制作用(非专利文献14)、PDE抑制作用(专利文献1)以及游走抑制因子(MIF)的活性的抑制作用(非专利文献15)。然而，对于脂肪性肝病、NAFLD、NASH和脂肪肝的效果不为人知。
引文列表
专利文献
专利文献1：WO2004/050091
非专利文献
非专利文献1：Shinji，T.等人，2005，J.Clin.Invest.，115：1139-1142
非专利文献2：Shimano，H.等人，1996，J.Clin.Invest.，98：1575-1584
非专利文献3：Yahagi，N.等人，2002，J.Biol.Chem.，277：19353-19357
非专利文献4：Toshiji Saibara等人，Nash Shinryo best approach(NASH治疗的最好方法)，中外医学社(Chugai-igakusha)，2008年12月5日
非专利文献5：Schaffner，F.等人，1986，Prog.Liver.Dis.，8：283-298
非专利文献6：Neuschwander-Tetri，B.A.等人，2003，Hepatology，37：1202-1219
非专利文献7：Erickson，S.K.等人，2009，J.Lipid.Res.，50：S412-416
非专利文献8：Day，C.P.等人，1998，Gastroenterology，114：842-845
非专利文献9：Browning，J.D.等人，2004，J.Clin.Invest.，114：147-152
非专利文献10：Sanyal，A.J.等人，2010，N.Engl.J.Med.，362：1675-1685
非专利文献11：Harrison，S.A.等人，2010，Hepatology，51：366-369
非专利文献12：Ohashi，M.等人，1986，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，280：216-229
非专利文献13：Ohashi，M.等人，1986，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，283：321-334
非专利文献14：Mitsuo Ohashi，1989，Zensoku(哮喘)，2：103-107
非专利文献15：Cho，Y.等人，2010，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，107：11313-11318。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种脂肪性肝病的预防或治疗剂，其对于NAFLD、尤其NASH是有效的。
解决问题的方案
本发明人等发现异丁司特可改善作为NASH主要病理状况的脂肪肝、肝炎和肝纤维化的所有症状，由此而完成本发明。
即，本发明涉及以下(1)至(4)：
(1)一种脂肪性肝病的预防或治疗剂，其包含异丁司特作为活性成分。
(2)如(1)所述的预防或治疗剂，其中脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病。
(3)如(2)所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝炎。
(4)如(2)所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是单纯性脂肪肝。
发明效果
由于本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂包含异丁司特，因而它可抑制肝脏中的脂肪酸合成、脂肪肝、肝炎和肝纤维化的全部症状，并因此可有效预防或治疗NAFLD，尤其是NASH。
附图说明
图1示出了异丁司特对肝脂肪酸合成的效果(10和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝5～6，与赋形剂相比*p＜0.05)。
图2示出了异丁司特对肝甘油三酸酯含量的效果(10和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝5～6，与赋形剂相比*p＜0.05)。
图3示出了异丁司特对肝甘油三酸酯含量的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝6，与赋形剂相比*p＜0.05)。
图4示出了异丁司特对肝中TNFαmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝9～10，与赋形剂相比*p＜0.05)。
图5示出了异丁司特对肝中MCP-1mRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝9～10，与赋形剂相比*p＜0.05)。图6示出了异丁司特对肝中lL-1βmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝9～10，与赋形剂相比*p＜0.05)。
图7示出了异丁司特对肝中TGFβmRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝9～10，与赋形剂相比*p＜0.05)。图8示出了异丁司特对肝中col1a1mRNA表达的效果(10、30和100mg/kg，一日两次给药)。数值是平均值±标准误差(n＝9～10，与赋形剂相比*p＜0.05)。
具体实施方式
以下将详细描述本发明。
本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂包含异丁司特作为活性成分。
异丁司特是如下式(1)所示的已知化合物，并可依据已知的制备方法制得(如JP-B-52-29318)。
Figure BPA00001696922500041
在本发明中，“脂肪性肝病”指的是中性脂肪沉积在肝细胞中而引发肝病的一类疾病的总称。其包括酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
在本发明中，“非酒精性脂肪性肝病”与非酒精性脂肪肝和非酒精性肝脂质沉着症的含义相同。非酒精性脂肪性肝病的例子包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)和单纯性脂肪肝。
例如，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝中大脂肪泡性(macrovesicular)脂肪沉积为主要特征以及尽管无显著饮酒史、但出现酒精性肝病的肝组织的一类肝病，它被定义为包括预后良好的单纯性脂肪肝和进行性的NASH的疾病概念。[“NASH·NAFLD no shinryo gaido”(NASH和NAFLD的诊疗指南)(日本肝脏学会编，BUNKODO，2006年8月)]
此外，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)特征的例子包括如下所述的特征。
1.无显著饮酒史(酒精量：20g或更少/天)。
2.没有病毒(HCV、HBV)或自体免疫等明确起因的慢性肝病。
3.代谢综合征、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征等是风险因素。具有多种风险因素的人群中，单纯性脂肪肝＜NASH的可能性更高。
4.起因还包括导致脂质代谢异常或线粒体功能异常的各种疾病和药物。
非酒精性脂肪肝炎(NASH)例如如下定义(“NASH和NAFLD的诊疗指南”(日本肝脏学会编，BUNKODO，2006年8月))。
1.Matteoni将NAFLD分成4种类型(Matteoni，C.A.等人，1999，Gastroenterology，116：1413-1419)。类型1：单纯性脂肪肝，类型2：脂肪肝炎，类型3：脂肪性肝坏死(伴有气球样变性)，类型4：伴有马洛里小体或纤维化的肝细胞坏死(伴有气球样变性)。经长期的预后研究后，在发展成肝硬化以及与肝有关的死亡中具有显著高的频率的类型3和类型4被定义为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
2.在Single Topic Conference 2002中，美国肝病研究协会定义的NASH的必要结果的例子包括脂肪变态(大脂肪泡性＞小脂肪泡性，主要出现在小叶中心部分)、小叶内炎症(轻度、嗜中性白细胞和单核细胞迁移)、肝细胞的气球样变性(主要出现在脂肪化周边和小叶中心部分)(Neuschwander-Tetri，B.A.等人，2003，Hepatology，37：1202-1219)，并将NAFLD的类型3和类型4(Matteoni分类的)定义为NASH。
3.Brunt(Brunt，E.M.等人，1999，Am.J.Gastroenterol，94：2467-2474)根据纤维化程度将NASH的发展分成4个阶段：阶段1：小叶中心部(Zone 3)，阶段2：阶段1+门静脉区域，阶段3：交联形成，阶段4：肝硬化。
在本发明中，单纯性脂肪肝是脂肪性肝病的一种情形，其以在肝细胞中仅发生脂肪沉积为特征，而不伴有肝细胞坏死、炎症和纤维化。
可适用本发明预防或治疗剂的脂肪性肝病的例子优选包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，更优选非酒精性脂肪肝炎(NASH)或单纯性脂肪肝，尤其优选非酒精性脂肪肝炎。
如上所述，二次冲击理论被认为是NASH发病和发展背后的机理(ToshijiSaibara等人，NASH Shinryo best approach(治疗NASH的最好方法)，Chugai-igakusha，2008年12月5日)。
在二次冲击理论中，NASH通过下述发病和发展背后的机理而出现发病和发展。首先，作为第一次冲击，肝中发生脂肪堆积(脂肪肝)。然后，作为第二次冲击，由于脂肪肝引发的氧化应激、炎性细胞因子等引起肝炎和肝纤维化发病，由此导致NASH发生并发展。NASH的发病和发展将导致肝硬化和肝癌。
关于第一次冲击，异丁司特首先可通过抑制肝中的脂肪生成活性和减少肝甘油三酸酯含量而抑制肝中脂肪堆积，由此改善脂肪肝。关于第二次冲击，异丁司特可通过抑制肝内脂肪滴和炎性细胞的迁移、抑制氧化应激和炎性细胞因子的表达水平以及抑制与肝炎和肝纤维化相关的基因的表达，来改善肝炎和肝纤维化。基于以上机理，认为异丁司特可以有效地抑制NAHS发病和发展的机理。
本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂包含异丁司特，如果需要，可与已知的药学上可接受的载体混合。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。
此外，本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂可以以各种药学上可接受的形式使用。这种形式的优选的例子包括胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、液状药物、软膏剂和贴剂等。
因此，本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂可以以经口给药或非经口给药的形式给予患者。特别地，其中，考虑到患者易于使用，口服制剂是优选的。
本发明的脂肪性肝病的预防或治疗剂中异丁司特的量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。
当给成人(约60kg)口服给药时，异丁司特的给药剂量优选是10mg～200mg/次，更优选10mg～60mg/次，每天给药2～3次。
此外，在给成人(约60kg)注射给药时，异丁司特的给药剂量优选是10mg～200mg/次，更优选10mg～60mg/次，每天给药2～3次。
实施例
接下来将根据具体的实施例描述本发明。然而，本发明不受到这些实施例的限制。
实施例1
异丁司特对脂肪肝的抑制效果(利用脂肪肝模型评价)
在NAFLD中，肝中脂肪酸合成的增加被认为是脂肪肝形成的重要因素之一(Shinji，T.等人，2005，J.Clin.Invest，115：1139-1142)。因此，参考Delzenne等人(Dekzenne，N.M.等人，1997，J Hepatol.，26：880-885.)和Tsuchida等人(Tsuchida，A.等人，2004，J.Biol，Chem.，279：30817-30822)描述的方法，利用肝中脂肪酸合成被增强的再摄食小鼠来研究异丁司特对脂肪肝的效果。
使8周龄的雄性小鼠C57BI/6J(日本CLEA公司)在禁食48小时后再次喂食4小时。对于用作对照的赋形剂组来说，在禁食前和禁食12、24、36和48小时后口服给予2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.Ltd.)。对于异丁司特组来说，在禁食前和禁食12、24、36和48小时后口服给予溶于2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油的10或100mg/kg异丁司特。
禁食48小时后，口服给药30分钟后再给小鼠喂食标准饲料(CE-2，日本CLEA公司)，再次进食4小时后解剖小鼠。测定分离出的肝中甘油三酸酯的含量以及脂肪酸的生物合成。
采用经改良的Folch等人(Folch，J.等人，1957，J.Biol.Chem.，226：497-509)的方法从肝中提取甘油三酸酯。用氯仿-甲醇2∶1(v/v)混合物将组织均质化。
将得到的均浆振荡1小时，以萃取脂质部分，随后通过离心获得上清液，以进行干燥。将组织沉淀物通过相同的步骤实施两次萃取，将得到的上清液混在一起，使其干燥。将干燥的萃取物溶解在4％(v/v)的Triton X-100中，用Liquitech TG-II试剂(Roche Diagnostics K.K.)测定甘油三酸酯浓度。结果用平均值±标准误差示出。用Williams的多重比较检验进行统计分析，统计显著性水平为小于5％。
使用由醋酸的脂肪酸合成来测定肝中的脂肪酸合成。在37℃的95％(v/v)O2、5％(v/v)CO2、0.5mM醋酸(0.25μCi/mL，[1-14C]醋酸)和包含0.2％(v/v)BSA的Krebs-Ringer磷酸盐HEPES缓冲液(pH7.4)中培养组织两小时。随后，向分离出的组织中加入含有15％(w/v)氢氧化钾的乙醇溶液，85℃下培养2小时，使其皂化。
加入石油醚并然后振荡30分钟后，除去利用离心而得的上层、即醚层。将相同的步骤实施两次后，用盐酸调整水层的pH至1。加入石油醚并振荡30分钟后，回收由离心得到的上层、即醚层。将相同的步骤实施两次。将收集的醚层混合在一起后，干燥得到的溶液。将干燥的萃取物溶于氯仿中，加入纯净水，然后振荡30分钟。
离心后，得到作为下层的氯仿层。将干燥的残渣溶解在甲醇中后，将闪烁液与得到的溶液混合，以便利用液体闪烁计数器(Tri-Crab 1900CA，PerkinElmer)测定放射能。结果用平均值±标准误差示出。用Williams的多重比较检验进行统计分析，统计显著性水平为小于5％。[0045]
异丁司特使被认为对于形成NAFLD中脂肪肝是重要的肝中脂肪酸合成减少(图1)。此外，作为脂肪肝指标的肝中甘油三酸酯含量也得到显著降低(图2)。因此显示，异丁司特对肝中脂肪酸合成以及脂肪肝的发展具有优异的抑制效果。
实施例2
异丁司特对脂肪肝的抑制效果(利用肥胖相关的脂肪肝模型评估)
肥胖和胰岛素抗性被认为是NAFLD的主要病理基础(Kristina，M.等人，2006，J Clin Endocrinol Metab.，91：4753-4761)。因此，我们用B6.V-Lepob/J小鼠(ob/ob；Charles River Laboratories Japan，Inc.)、肥胖相关的胰岛素抗性和脂肪肝的模型，来评价异丁司特对脂肪肝的效果。
采用7周龄的雄性ob/ob小鼠(Charles River Laboratories Japan，Inc.)。对于用作对照的赋形剂组来说，每天两次经口给予2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)。对异丁司特组来说，每天两次经口给予溶于2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油的10、30或100mg/kg异丁司特。
在2周给药期结束后的15～21个小时期间，在喂养状态下解剖小鼠。测定分离出的肝中的甘油三酸酯含量。
采用经改良的Folch等人(Folch，J.等人，1957，J.Biol.Chem.，226：497-509)的方法从肝中提取甘油三酸酯。用氯仿-甲醇2∶1(v/v)混合物将组织均质化。
将得到的均浆振荡1小时，以萃取脂质部分，随后通过离心获得上清液，以进行干燥。将组织沉淀物通过相同的步骤实施两次萃取，将得到的上清液混在一起，使其干燥。将干燥的萃取物溶解在4％(v/v)的Triton X-100中，用Liquitech TG-II试剂(Roche Diagnostics K.K.)测定甘油三酸酯浓度。结果用平均值±标准误差示出。用Williams的多重比较检验进行统计分析，统计显著性水平为小于5％。
异丁司特在肥胖相关的胰岛素抗性和脂肪肝的模型、ob/ob小鼠中可显著减少作为脂肪肝指数的肝中甘油三酸酯的含量，(图3)。基于这些结果，可以清楚显示异丁司特对伴有肥胖和胰岛素抗性的患者的脂肪肝具有优异的改善效果。
实施例3
异丁司特对肝炎和肝纤维化的抑制效果
用蛋氨酸-和胆碱-缺乏(MCD)饲料喂养的小鼠来研究异丁司特对肝炎和肝纤维化的效果，该饲料诱发如NASH这样的人病理状况下的肝炎和肝纤维化。
用依据Okumura等人(Okumura，K.等人，2006，Hepatol.Res.，36：217-228)之前报导的方法生产的MCD饲料(Oriental Yeast Co.，Ltd.)喂养10周龄的雄性C57BI/6J小鼠(日本CLEA公司)6周。
在喂食MCD饲料6周后，向赋形剂组每天两次经口给予2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)；向异丁司特组每天两次经口给予溶于2％(v/v)PEG-60氢化蓖麻油的10、30或100mg/kg异丁司特，持续14天。
随后，用实时定量PCR法测定分离出的肝中的TNFα、MCP-1、lL-1β、TGFβ和col1a1mRNA的表达。将18S rRNAmRNA的表达用作实时定量PCR法的内标并相同地测定。
用TRIzol试剂(Invitrogen)提取肝RNA。用无RNase的DNase set(Qiagen)和RNeasy mini kit(Qiagen)对提取的RNA进行DNAase处理。
用具有RNase抑制剂的高容量cDNA的反转录试剂盒(Applied Biosystems)进行RNA的反转录。
用TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)和AppliedBiosystems 7500快速实时PCR系统(Applied Biosystems)进行实时定量PCR。
TaqMan探针和引物作为各个靶mRNA(TaqMan Gene Expression Assays，Applied Biosystems，Inc.)的分析组(assay sets)而得到。具体地，TNFα(Mm00443258_m1)、MCP-1(Mm99999056_m1)、lL-1β(Mm00434228_m1)、TGFβ(Mm01178819_m1)和小鼠的col1a1(Mm00801666_g1)，以及18s rRNA(Hs99999901_s1)。
此外，根据各种试剂、试剂盒和设备随附的手册来实施与实时定量PCR有关的各步骤。目标基因(靶基因)的mRNA表达作为将18S rRNA定义为内标时的相对值来表示。结果用平均值±标准误差示出。用Williams的多重比较检验进行统计分析，统计显著性水平为小于5％。
发现异丁司特可减少作为肝炎指标的肝中TNFα、MCP-1和lL-1β的mRNA表达，和作为肝纤维化指标之一的肝中TGFβ和col1a1的mRNA表达(图4～图8)。因此，显示异丁司特能抑制肝内炎症和肝纤维化。
虽然详细且参考其具体实施方式来描述了本发明，但对于本领域技术人员来说，在不脱离其本质和范围的情况下做出各种改变和修正是显而易见的。本申请以2010年8月12日提交的日本专利申请No.2010-180656为基础，其内容作为参考并入本文中。
工业实用性
作为上述的结果，发现异丁司特可改善作为NASH的主要病理状况的脂肪肝、肝炎和肝纤维化的所有症状。因此，本发明的包含异丁司特的脂肪性肝病的预防或治疗剂可用作NAFLD、尤其NASH的预防或治疗剂。

Claims (4)

1.脂肪性肝病的预防或治疗剂，其包含异丁司特作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，其中脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝炎。
4.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中非酒精性脂肪性肝病是单纯性脂肪肝。
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