CN103189037B - 含有微聚集体的口腔组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于口腔以延迟牙斑和/或牙石的累积的复合物和口腔护理组合物。所述复合物为包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物(例如氧化锌)的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体。还提供了用于延迟牙斑和/或牙石的累积的方法。

Description

含有微聚集体的口腔组合物

本发明涉及用于口腔以延迟牙斑和/或牙石的累积的口腔护理组合物。本发明提供复合物，所述复合物含有相对不溶的金属、金属盐或金属氧化物(例如氧化锌)的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体，以及所述颗粒在用于延迟牙斑和/或牙石的累积的方法中的用途。

发明背景

牙斑在牙齿上形成为膜。其为微生物生长的产物，为由大量嵌入基质的微生物组成的在牙齿表面上累积的致密微生物层。微生物主要为球菌样生物，特别是在早期斑块中，所述球菌样生物在至少一些人的口腔内在几天后变为丝状生物。

在牙齿预防处理后已观察到形成牙斑，因为细菌在牙釉质中的缺陷内生长，它们存在于其中且保持未受预防处理影响。斑块可在牙齿表面的任何部分上形成，并且发现特别是在牙龈边缘处，在牙釉质的裂缝中，以及在牙石的表面上。考虑斑块对牙齿的作用的重要性在于斑块倾向于产生牙龈炎和可能的其它类型的牙周疾病以及龋齿和牙石。牙斑为牙石的前体。后者由牙齿上累积的斑块形成为硬的矿物质化沉积物形式。特别倾向于在牙龈边缘处形成，即，牙齿和牙龈的接合处。斑块的细菌组分和非细菌组分二者均矿物质化，以形成牙石，除了矿物质化的细菌以外，所述牙石还包含有机成分（例如上皮细胞、活的细菌、唾液蛋白质、白血球）、和具有分子结合的钙和磷的物质的晶体，例如，羟基磷灰石、磷酸八钙、透钙磷石和白磷钙矿。认为牙石(如斑块)是牙周疾病中的主要诱因。

已描述聚合物颗粒内含有金属氧化物(包括氧化锌)的治疗性组合物。例如，US 6,368,586公开了方法和组合物，其中将金属氧化物(包括氧化锌)加入到含有治疗性成分的聚合物微聚集体中，以增强治疗性聚合物对粘膜表面的粘附。公开了用于生产聚合物/金属氧化物颗粒的喷雾干燥和若干备选的路线。US 7,691,413描述了复合物颗粒、生产所述复合物颗粒的方法以及含有所述复合物颗粒的化妆品，所述复合物含有具有80%或更小结晶度的聚烯烃基树脂和通过热熔体微封装或喷雾冷却而得到的氧化锌。

已知氧化锌和锌盐为口腔护理产品中的有用的成分。例如，US 5,486,350在可用于牙膏的抗牙垢或抗牙石化合物的列举中描述了锌化合物，包括氧化锌。氧化锌还在聚合物基质内分散，流延成膜，并且分成条，用于结合到口腔护理组合物中。然而，在口腔护理产品中配制氧化锌具有挑战性，这是由于颗粒倾向于团聚和从制剂沉淀(氧化锌几乎不溶于水)和/或与其它成分反应。

发明概述

在一种实施方案中，本发明提供了包含微聚集体的口腔护理组合物，所述微聚集体包含金属、金属盐或金属氧化物(例如氧化锌)的相对不溶的较小颗粒与表面活性剂和聚合物涂层，提供对牙垢和斑块的增强控制。

在一种实施方案中，基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物(例如，氧化锌)的颗粒的平均直径为0.1-10微米，例如，0.2-2微米，例如，约1.4微米，例如，平均表面积为0.1-10m²/g，例如，0.5-5 m²/g，例如，约0.7 m²/g，与表面活性剂和聚合物一起团聚成为微聚集体。微聚集体因此为大于5微米的团块，例如，大于20微米并且小于50微米。它们通过以下形成：例如，将金属或金属氧化物的颗粒与表面活性剂和聚合物在溶剂存在下共混，并干燥，例如，喷雾干燥。表面活性剂优选为非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，吐温系列的一种(例如吐温80)或聚乙氧基化的生育酚(tocopheral)(例如D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯))，其防止颗粒聚集并保持单个颗粒尺寸。聚合物优选为基于溶解性质选择的水溶性聚合物或聚合物的共混物，所述溶解性质主要是化学组成和分子量的函数。优选聚合物溶于唾液中，以释放金属或金属氧化物颗粒，但是与口腔护理制剂(例如牙膏)中存在的化合物(例如，甘油、山梨糖醇和少量的水)稳定。在使用时，涂布的团块破裂并且在牙齿和牙龈表面处释放金属、金属盐或金属氧化物颗粒。

在另一实施方案中，提供了使用本发明的制剂用于延迟牙斑和/或牙石累积的方法。

发明详述

在第一实施方案中，本发明提供了微聚集体，所述微聚集体包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒，例如用于以下组合物的所述微聚集体，其中所述聚合物为水溶性聚合物或水溶性聚合物的共混物。

在一种实施方案中，将包含微聚集体的复合物与合适的载体加入到制剂中，例如包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体和载体的口腔护理复合物(复合物1.0)，例如：

1.0.1. 复合物1.0，其中所述微聚集体通过喷雾-干燥在溶剂(例如，水性溶剂，例如选自水和水性乙醇)中的颗粒、表面活性剂和聚合物的混合物而形成。

1.0.2. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物选自氧化锌、二氧化锡、氟化钙和二氧化钛和它们的混合物。

1.0.3. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物为氧化锌。

1.0.4. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物在30℃下在水中的溶解度小于1 mg/100 mL。

1.0.5. 前述复合物中的任一种，其中所述表面活性剂为非离子表面活性剂。

1.0.6. 前述复合物中的任一种，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酰基酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰基酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰基酯或聚羟基乙烯-脂肪醚以及它们的混合物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65或聚山梨酸酯80，例如，聚山梨酸酯80，例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，例如吐温80)或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，例如，D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯)或它们的混合物。

1.0.7. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物为水溶性聚合物。

1.0.8. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物为粘膜粘附性（mucoadhesive）聚合物。

1.0.9. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物为纤维素醚。

1.0.10. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物为羟丙基甲基纤维素。

1.0.11. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体主要尺寸平均为1微米-50微米。

1.0.12. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体主要尺寸平均大于5微米。

1.0.13. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体主要尺寸平均大于20微米。

1.0.14. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体主要尺寸平均为5微米-30微米。

1.0.15. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体主要尺寸为10微米-25微米。

1.0.16. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体通常为球形形状并且主要尺寸为20微米。

1.0.17. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体为氧化锌颗粒与聚山梨酸酯和纤维素醚的聚集体。

1.0.18. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物(例如，氧化锌)的颗粒的平均直径为0.1-10微米，例如，0.2-2微米，例如，约1微米。

1.0.19. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的颗粒的平均表面积为0.1-10 m²/g，例如，0.5-5 m²/g，例如，约1.4 m²/g。

1.0.20. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的颗粒的平均主要尺寸为1微米，平均表面积为1.4 m²/g。

1.0.21. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物在使用时溶于唾液中，但是与在口腔护理制剂(例如牙膏)中存在的化合物(例如，甘油、山梨糖醇和少量的水)是稳定的。

1.0.22. 前述复合物中的任一种，其中所述聚合物以25-50%的干重百分比存在于所述微聚集体中。

1.0.23. 前述复合物中的任一种，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的颗粒以40-60%的干重百分比存在于所述复合物中。

1.0.24. 前述复合物中的任一种，其还包含非聚合物载体。

1.0.25. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体包含非聚合物载体，其为丙二醇，以5-15%的干重百分比存在于所述微聚集体中。

1.0.26. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体包含

a. 水溶性聚合物，例如纤维素醚，例如，HPMC，例如，低分子量和高分子量HPMC的共混物，30-45%

b. 基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物颗粒，例如，氧化锌颗粒，例如，40-60%

c. 任选的非聚合物载体，例如，丙二醇，例如，5-15%

d. 非极性表面活性剂，例如，聚山梨酸酯，例如，聚山梨酸酯80，例如，0.5-1%；

e. 任选的消泡剂，例如，硅酮乳液，例如，.01-.02%。

1.0.27. 前述复合物中的任一种，其中所述锌材料以按常规使用有效延迟、抑制或控制斑块形成的量存在。

1.0.28. 前述复合物中的任一种，其中所述微聚集体存在的量为总组合物重量的0.1重量%-10重量%，总组合物重量的1重量%-7.5重量%，例如总组合物重量的1或1.5重量%、3.75重量%、5重量%或7.5重量%。

1.0.29. 通过将前述复合物的任一种中所述的成分组合而得到或可以得到的复合物。

本发明还提供了口腔护理组合物，例如

1.1.1. 包含前述复合物的任一种中所述的复合物的口腔护理组合物。

1.1.2. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含研磨材料。

1.1.3. 紧接在前的组合物，其中所述研磨材料选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒（例如聚乙烯）和它们的组合。

1.1.4. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含有效量的抗菌剂。

1.1.5. 紧接在前的组合物，其中所述抗菌剂选自选自卤代二苯基醚(例如三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表棓儿茶素没食子酸盐、表棓儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯甲基氯铵、十四烷基氯化吡啶 (TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、苯酚防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’-三氟甲基-水杨酰苯胺（salifluor）、除锌以外的金属离子(例如，亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化试剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸（monoperthalicacid）及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、肌氨酸油酰基酯、硫酸烷基酯、硫代琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；和前述任何物质的混合物。

1.1.6. 紧接在前的组合物，其中所述抗菌剂为三氯生。

1.1.7. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含精氨酸，其形式为游离的或口腔可接受的盐，例如，精氨酸盐酸盐或精氨酸碳酸氢盐。

1.1.8. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含可溶性氟化物盐。

1.1.9. 紧接在前的组合物，其中所述可溶性氟化物盐选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺 (例如，N'-十八烷基亚丙基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和它们的组合。

1.1.10. 两种紧接在前的组合物中的任一种，其中所述氟化物盐存在的量为总组合物重量的0.1重量%-2重量%，例如所述组合物的1.1重量%。

1.1.11. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含非锌抗牙石剂，例如，聚磷酸盐，例如，焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如，形式为钠盐。

1.1.12. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含至少一种表面活性剂。

1.1.13. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含至少一种选自十二烷基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和它们的组合的表面活性剂。

1.1.14. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含阴离子表面活性剂，例如，选自十二烷基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠和它们的混合物。

1.1.15. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含十二烷基硫酸钠，其量为所述组合物的0.5-3重量%。

1.1.16. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含至少一种湿润剂。

1.1.17. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含至少一种选自甘油、山梨糖醇和它们的组合的湿润剂。

1.1.18. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含至少一种液体载体聚合物，例如选自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶)和它们的组合。

1.1.19. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含树胶条或碎片。

1.1.20. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含调味剂、香料和/或着色剂。

1.1.21. 前述组合物中的任一项，所述组合物包含水。

1.1.22. 前述组合物中的任一种，其包含抗炎化合物，例如，选自以下的宿主前炎性因子中的至少一种的抑制剂：基质金属蛋白酶(MMP's)、环氧合酶(COX)、PGE2、白细胞介素1 (IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1 (TGF-β1)、可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB (NF-κB)，以及IL-1受体相关的激酶(IRAK)，例如，选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢愈创木酸和它们的混合物。

1.1.23. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含抗氧化剂，例如，选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴三硫(anethole-dithiothione)和它们的混合物。

1.1.24. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含三氯生。

1.1.25. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含三氯生，其量为总组合物重量的0.01-1重量%。

1.1.26. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含三氯生，其量为总组合物重量的0.3%。

1.1.27. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含增白剂。

1.1.28. 前述组合物中的任一种，所述组合物包含选自增白活性物质的增白剂，所述增白活性物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐和它们的组合。

1.1.29. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含过氧化氢或过氧化氢来源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或复合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物复合物，例如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物复合物。

1.1.30. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含选自以下的钙和磷酸盐的来源：(i) 钙-玻璃复合物，例如，磷硅酸钠钙，和(ii) 钙-蛋白质复合物，例如，酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。

1.1.31. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含可溶性钙盐，例如，选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和它们的组合。

1.1.32. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含干涉或防止细菌附着的试剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或壳聚糖。

1.1.33. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含生理学上可接受的钾盐，例如，硝酸钾、柠檬酸钾或氯化钾，其量有效降低牙齿敏感度。

1.1.34. 前述组合物中的任一种，在施用于口腔（例如用刷）时有效(i) 减少或抑制龋齿的形成，(ii) 减少、修复或抑制牙釉质的龋齿前损害，例如，如定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测，(iii) 降低或抑制牙齿去矿物质化和促进牙齿再次矿物质化，(iv) 降低牙齿的过敏性，(v) 减少或抑制牙龈炎，(vi) 促进口腔中溃疡或创口的愈合，(vii) 降低产生细菌的酸的水平，(viii) 提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相对水平，(ix) 抑制在口腔中微生物生物膜形成，(x) 在糖刺激后，提高和/或保持斑块pH在至少pH 5.5的水平，(xi) 减少斑块累积，(xii) 减少口干，(xiii) 清洁牙齿和口腔，(xiv) 减少腐蚀，(xv) 增白牙齿，和/或(xvi) 使牙齿对生龋齿的细菌免疫。

1.1.35. 前述组合物中的任一种，所述组合物还包含消泡剂。

1.1.36. 前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。

1.1.37. 前述复合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，任选还包含一种或多种以下物质：水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或它们的组合。

1.1.38. 前述复合物中的任一种，其为包含微聚集体的牙膏，所述微聚集体包含氧化锌颗粒，其中团聚物的主要尺寸为5-50微米，单个颗粒主要尺寸平均为1微米，平均表面积为1.4 m²/g，而涂布微聚集体的聚合物已通过喷雾干燥施用，并且其包含羟丙基甲基纤维素。

1.1.39. 通过将前述组合物的任一种中所述的成分组合而得到或可以得到的组合物。

本发明还提供方法，例如

1.2.1. 一种用于延迟牙斑和/或牙石的累积的方法，所述方法包括使口腔表面与复合物接触，所述复合物包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体，例如，使用前述组合物1.0及以下中的任一种，例如，通过使用包含微聚集体的组合物刷拭牙齿和牙龈。

1.2.2. 一种方法，所述方法(i) 减少或抑制龋齿的形成，(ii) 减少、修复或抑制牙釉质的龋齿前损害，例如，如定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测，(iii) 降低或抑制牙齿去矿物质化和促进牙齿再次矿物质化，(iv) 降低牙齿的过敏性，(v) 减少或抑制牙龈炎，(vi) 促进口腔中溃疡或创口的愈合，(vii) 降低产生细菌的酸的水平，(viii) 提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相对水平，(ix) 抑制在口腔中微生物生物膜形成，(x) 在糖刺激后，提高和/或保持斑块pH在至少pH 5.5的水平，(xi) 减少斑块累积，(xii) 减少口干，(xiii) 清洁牙齿和口腔，(xiv) 减少腐蚀，(xv) 增白牙齿，和/或(xvi) 使牙齿对生龋齿的细菌免疫，

所述方法包含使口腔表面与包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体接触，例如，使用前述组合物1.0及以下中的任一种。

1.2.3. 一种制备包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体的方法，所述方法包含使如上所述的成分与合适的溶剂或载体(例如，水和/或乙醇)混合，例如，使以下成分与合适的溶剂或载体(例如，水和/或乙醇)混合

a. 水溶性聚合物，例如纤维素醚，例如，HPMC，例如，低分子量和高分子量HPMC的共混物，30-45%

b. 基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物颗粒，例如，氧化锌颗粒，例如，40-60%

c. 非极性表面活性剂，例如，聚山梨酸酯，例如，聚山梨酸酯80，例如，0.5-1%；

d. 任选的非聚合物载体，例如，丙二醇，例如，5-15%；

e. 任选的消泡剂，例如，硅酮乳液，例如，.01-.02%

喷雾-干燥所述混合物；和

回收这样得到的微聚集体。

还提供了权利要求1-6中任一项的复合物或权利要求7或8中任一项的组合物，所述复合物或组合物用于延迟牙斑和/或牙石的累积。

在一种实施方案中，使用连续搅动，将基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物颗粒(例如，氧化锌粉末)与各种涂布溶液混合，以形成适用于泵送和喷雾的均匀悬浮液。涂布溶液可含有聚合物、辅助溶剂、表面活性剂、铺展剂、盐或其它添加剂，以调节性能。

聚合物：可用于涂布锌颗粒聚集体的聚合物通常包括通常可用于口腔护理组合物的任何聚合物，如以下讨论。在一种实施方案中，优选粘膜粘附性聚合物，由于它们可延长颗粒与口腔组织之间的有效接触时间。例如，微聚集体可利用亲水性聚合物或水凝胶。在亲水性聚合物大类中，含有羧基的那些呈现最好的粘膜粘附性质，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟丙基纤维素(HPC)和其它纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。水凝胶为一类通过吸水而溶胀，借助于与覆盖上皮细胞的粘液粘附而相互作用的聚合生物材料，即阴离子类-卡波普(Carbopol)、聚丙烯酸酯和它们的交联改性物；阳离子类-壳聚糖及其衍生物；或中性类-Eudragit- NE30D等。

因此，本发明的口腔护理组合物可包含一种或多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素)或多糖树胶(例如黄原胶或角叉菜胶))。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可按它们的游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的乙烯式不饱和单体(例如，甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的1:4-4:1共聚物，其分子量(M.W.)为30,000-1,000,000。这些共聚物可作为例如GAF ChemicalsCorporation的Gantrez AN 139(M.W. 500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和S-97药物级(M.W. 70,000)而得到。

其它有效的聚合物包括那些例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可作为例如Monsanto EMA No. 1103，M.W.10,000和EMA Grade 61得到，以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

合适的通常为含有活性碳-碳烯式双键和至少一个羧基的聚合的烯式或乙烯式不饱和羧酸，也就是，含有在聚合中容易起作用的烯式双键的酸，这是由于其在单体分子中存在于相对于羧基的α-β位，或作为末端亚甲基基团的一部分。这种酸的实例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和它们的酸酐。可与这些羧基单体共聚的其它不同的烯式单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有足够的羧酸盐基团以得到水溶性。

另一类聚合试剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于选自丙烯酰胺基烷磺酸(acrylamidoalykanesulfonic acid)的不饱和磺酸，例如分子量为1,000-2,000,000的2-丙烯酰胺2-甲基丙磺酸，描述于Zahid的1989年6月27日的美国专利号4,842,847，其通过引用结合到本文中。

另一可用类型的聚合试剂包括聚氨基酸，特别是含有阴离子表面活性氨基酸部分的那些，例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，如在Sikes等人的美国专利号4,866,161中所公开，其通过引用结合到本文中。

可用的聚合物包括亲水性和疏水性聚合物。在一些实施方案中，聚合物可溶于溶剂(例如水)中。期望在使用期间(例如在用刷子或垫刷拭或擦洗牙齿期间)，在暴露于水和施加物理力期间溶解的水溶性聚合物。在一些实施方案中，聚合物不溶，但是由于可分散而在水中可破裂，即，由于施加机械力或剪切力，聚合物破裂成为小的碎片。在一些实施方案中，聚合物不溶但可溶胀。当在使用期间聚合物不完全破裂时，其可为防水聚合物或水稳定的亲水性聚合物，例如某些类型的纤维素，例如，纸。可用的实例描述于Schiraldi等人的美国专利号4,713,243；均属于Xu的6,419,903、6,419,906、6,514,483；和Boyd等人的6,669,929；均属于Boyd等人的美国专利公开号2004/0126332、2004/0136924和2004/0042976；以及Moro等人的2004/0062724。

优选选择聚合物以提供以下的至少之一：(1) 微颗粒在载体中的期望的稳定性，(2) 在使用组合物期间，聚合物的期望的分解速率，或(3) 在使用组合物期间，颗粒的期望的暴露速率。

在优选的实施方案中，聚合物涂层为水溶性的，包含，例如，水溶性聚合物、水可分散的聚合物或具有任选的水溶性填料的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物、水溶性聚合物或任选的水溶性填料的相对量可经选择以释放一定量的活性成分，所述活性成分的量与使用组合物的强烈程度和时间长度成比例，例如，在使用水性组合物期间，通过刷拭、擦洗或其它机械作用。

在特定实施方案中，水溶性聚合物为纤维素醚聚合物，例如羟烷基烷基纤维素，包括市售可得自Dow Chemical Company of Midland，Mich.，美国的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，如METHOCEL®产品，包括，例如，METHOCEL® E5、METHOCEL® E5 LV、METHOCEL®E50、METHOCEL® E15和METHOCEL® K100、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)和它们的混合物。其它可用的聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(其重均分子量可为100,000或更多并直到1,500,000)、乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物例如KOLLIDON® VA64 (可得自BASF，按重量计60:40的乙烯基吡咯烷酮)和PLASDONE® S630 PVP (可得自International Specialty Products，Wayne，N.J.，美国，按重量60:40的乙烯基吡咯烷酮:乙酸乙烯酯)、PVA的氧化乙烯接枝共聚物例如KOLLICOAT® IR (可得自BASF，75重量% PVA、25重量%聚乙二醇接枝)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸酯和聚丙烯酸(包括聚丙烯酸酯聚合物、交联的聚丙烯酸酯聚合物、交联的聚丙烯酸(例如，CARBOPOL®))、乙烯基己内酰胺/丙烯酸钠聚合物、丙烯酸甲酯、马来酸聚乙烯基烷基醚-马来酸共聚物(例如，GANTREZ®)、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸酯)、丙烯酰甲基丙基磺酸/丙烯酸甲酯/苯乙烯单体的三元共聚物、膦酸酯苯乙烯聚合物、聚乙烯膦酸酯、聚丁烯膦酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基膦酸酯、聚烷撑、聚氧化烯烃(包括聚氧化乙烯，即聚乙二醇)以及羧基乙烯基聚合物。如专业技术人员认识的，膜还可包含所述聚合物的衍生物、共聚物和其它混合物。

聚合物可包含水溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物，条件是在施用时释放颗粒。可用的水不溶性聚合物包括可溶于至少一种有机溶剂的聚合物；例如，丙烯酸共聚物(其中羧酸官能团未被中和)、交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)例如可得自BASF的KOLLIDON®CL或CL-M、聚(乙酸乙烯酯) (PVAc)、某些纤维素衍生物例如乙酸纤维素、硝酸纤维素、烷基纤维素例如乙基纤维素、丁基纤维素和异丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、硅酮聚合物(例如，二甲基硅酮)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、不溶于有机溶剂的聚合物例如纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龙、天然或合成的橡胶和它们的混合物。合适的成膜丙烯酸共聚物的一个实例为LUVIMER® 30E，为丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物的30重量%乙醇溶液，市售可得自BASF(Florham Park，N.J.，美国)。水不溶性聚合物可制备为分散液(例如，通过乳液聚合)并且可使用合适的乳化剂稳定。一种可用的PVAc乳液例如为KOLLICOAT® SR 30D，为PVAc在水的30重量%分散液，使用2.7重量%PVP和0.3%十二烷基硫酸钠稳定。丙烯酸共聚物分散液的实例为KOLLICOAT® EMM 30D，为丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的重量比为约2:1)的30重量%水性分散液，据报道平均分子量为800,000，可得自BASF。

其它可用的聚合物或水溶性填料不受限制地包括天然树胶，例如藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、支链淀粉、琼脂、甲壳质、壳聚糖、果胶、刺梧桐树胶、玉米蛋白、大麦醇溶蛋白、oliadin、刺槐豆胶、黄蓍胶和其它多糖；淀粉，例如麦芽糊精、直链淀粉、高直链淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甜马铃薯淀粉、大麦淀粉、小麦淀粉、蜡质种玉米淀粉、改性淀粉(例如，羟丙基化的高直链淀粉淀粉)、糊精、果聚糖、爱生兰和面筋；和蛋白质，例如胶原蛋白、乳清蛋白质分离物、酪蛋白、牛奶蛋白质、大豆蛋白质、角蛋白和明胶。涂布聚合物还可包括可分散或可溶胀的填料，例如改性淀粉、藻酸酯、藻酸盐的二价或多价离子盐。

水不溶性聚合物的其它非限制性实例包括乙酸纤维素、硝酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、乙基纤维素、丁基纤维素、异丙基纤维素、虫胶、疏水性硅酮聚合物(例如，二甲基硅酮)、PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素和天然或合成的橡胶；不溶于有机溶剂的聚合物，例如纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龙。

在水性组合物中，在聚合物涂层中水溶性聚合物和水不溶性和/或部分水溶性聚合物的相对量优选使得涂层在水性组合物中储存稳定，但是在使用组合物期间分解。在各种实施方案中，涂层包括一定量的水溶性聚合物，其按重量计为涂层的0.1%-90%、1%-80%、5%-70%、9%-50%或10%-40%。除了水溶性聚合物以外或作为其代替，涂层可包括部分水不溶性或水可溶胀的聚合物，其量按重量计为涂层的0.1%-50%，优选1%-10重量%。在各种实施方案中，在水性载体环境中稳定亲水性涂层的方法是在涂层中使用水溶性材料和水不溶性材料，使其在储存在产品载体中时均衡以得到稳定性，但其在使用时分解以释放其中所含的活性成分。

在制备涂布溶液中，应选择用于所选聚合物的适当溶剂和辅助溶剂，根据本领域的常识，以生产在操作温度下可流动的成膜涂布溶液。

用于稳定微聚集体中的颗粒的表面活性剂优选为非极性表面活性剂或在形成微聚集体之前或在施用之后能抑制颗粒聚集的任何表面活性剂。因此，合适的聚合物包括，例如，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酰基酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰基酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰基酯或聚羟基乙烯-脂肪醚和它们的混合物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65或聚山梨酸酯80，例如，聚山梨酸酯80，例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，例如吐温80)以及生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，例如，D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯)和前述任何物质的混合物。

口腔护理制剂：根据已知的方法，本发明的微聚集体可配制成为口腔护理组合物。特别优选含有所述微聚集体的牙膏。

氟化物离子源：口腔护理组合物还可包括一种或多种氟化物离子源，例如，可溶性氟化物盐。各种各样产生氟化物离子的材料可用作本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟化物离子的材料的实例可见于Briner等人的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等人的美国专利号4,885,155；和Widder等人的美国专利号3,678,154，其通过引用结合到本文中。

代表性氟化物离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和它们的组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。

在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物也可含有氟化物离子源或提供氟的成分，其量足以供应25 ppm-25,000 ppm的氟化物离子，通常至少500 ppm，例如，500-2000ppm，例如，1000-1600 ppm，例如，1450 ppm。氟化物的适当水平取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏通常具有1000-1500 ppm，儿科牙膏稍少。用于专业应用的洁齿剂或涂层可具有高达5,000乃至25,000 ppm氟化物。

在一种实施方案中，氟化物离子源可以0.01重量%-10重量%或0.03重量%-5重量%的水平加入到本发明的组合物中，而在另一实施方案中，按重量计为另一实施方案中组合物的0.1重量%-1重量%。提供适当水平的氟化物离子的氟化物盐的重量明显基于盐中的反离子的重量而变。

当组合物包含碳酸氢钙时，出于稳定性原因，比起氟化钠，优选单氟磷酸钠。

研磨剂：本发明的微聚集体可与研磨材料一起加入到洁齿剂中，所述研磨材料例如天然碳酸钙、沉淀碳酸钙、磷酸钙研磨剂例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHPO₄• 2H₂O，在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙、和/或二氧化硅研磨剂例如平均颗粒尺寸最多为20 μm的沉淀二氧化硅(例如由J. M.Huber销售的Zeodent 115^®)、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧的氧化铝、膨润土或其它硅质材料或它们的组合。

发泡剂：本发明的口腔护理组合物也可包含当刷拭口腔时提高产生的泡沫量的试剂。提高泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于藻酸酯聚合物。聚氧乙烯可提高泡沫的量和通过本发明的口腔护理载体组分产生的泡沫的厚度。聚氧乙烯还常称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适用于本发明的聚氧乙烯的分子量为200,000-7,000,000。在一种实施方案中，分子量为600,000-2,000,000，在另一实施方案中，为800,000-1,000,000。Polyox^®为由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。按重量计，聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的1%-90%的量存在，在一种实施方案中，为5%-50%，在另一实施方案中，为10%-20%。口腔护理组合物中发泡剂的剂量(即，单一剂量)为0.01-0.9重量%，0.05-0.5重量%，在另一实施方案中，为0.1-0.2重量%。

表面活性剂：任选包括在本发明的口腔护理组合物中的另一种试剂为表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂为遍及宽的pH范围内相当稳定的那些，例如，阴离子、阳离子、非离子或两性离子的表面活性剂。合适的表面活性剂更充分地描述于例如Agricola等人的美国专利号3,959,458；Haefele的美国专利号3,937,807；和Gieske等人的美国专利号4,051,234，其通过引用结合到本文中。

在某些实施方案中，本文可用的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有10-18个碳原子的硫酸烷基酯的水溶性盐和具有10-18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。十二烷基硫酸钠、十二酰基肌氨酸钠和椰油单甘油酯磺酸钠为这种类型的阴离子表面活性剂的实例。也可利用阴离子表面活性剂的混合物。

在另一实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可宽泛地定义为具有一个含有8-18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰油烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶和它们的混合物。

说明性的阳离子表面活性剂为在Briner等人的美国专利号3,535,421中描述的氟化季铵，其通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂也可在组合物中用作杀菌剂。

可用于本发明的组合物的说明性非离子表面活性剂可宽泛地定义为通过氧化烯基团(亲水性性质)与有机疏水性化合物(其可为脂族或烷基芳族性质)缩合而生产的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普卢兰尼克(Pluronic)、烷基苯酚的聚氧化乙烯缩合物、衍生自使氧化乙烯与氧化丙烯和乙二胺的反应产物缩合的产物、脂族醇的氧化乙烯缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜和这些材料的混合物。

在某些实施方案中，可用于本发明的两性离子合成表面活性剂可宽泛地描述为脂族季铵、磷和硫化合物的衍生物，其中脂族基团可为直链或支化的，并且其中脂族取代基中的一个含有8-18个碳原子，并且一个含有阴离子水增溶基团，例如，羧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯或膦酸酯。适于包括在所述组合物中的表面活性剂的说明性实例包括但不限于烷基硫酸钠、十二酰基肌氨酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和聚山梨酸酯20和它们的组合。在特定实施方案中，本发明的组合物包含阴离子表面活性剂，例如，十二烷基硫酸钠。

表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物可按重量计以总组合物的0.1%-5.0%存在于本发明的组合物中，在另一实施方案中，为0.3%-3.0%，在另一实施方案中，为0.5%-2.0%。

调味剂：本发明的口腔护理组合物也可包括调味剂。用于本发明实践的调味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似的材料。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。还可用诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑等化学物质。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

调味剂以0.1-5重量%和0.5-1.5重量%的浓度加入到口腔组合物中。在单个口腔护理组合物剂量(即，单一剂量)中，调味剂的剂量为0.001-0.05重量%，在另一实施方案中，为0.005-0.015重量%。

螯合剂：本发明的口腔护理组合物也可任选包括一种或多种能络合存在于细菌细胞壁的钙的螯合剂。该钙的结合减弱细菌细胞壁并且加强细菌溶解。

适于在本发明中用作螯合剂的另一组试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明的组合物中的焦磷酸盐可为任何碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属一酸焦磷酸盐和它们的混合物，其中所述碱金属为钠或钾。盐可按它们的水合和非水合形式两者使用。可用于本发明的组合物的有效量的焦磷酸盐通常足以提供至少1.0重量%焦磷酸盐离子，1.5重量%-6重量%，3.5重量%-6重量%的这些离子。

增稠剂：在制备口腔护理组合物中，有时必须加入一些增稠材料以提供期望的稠度或稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可加入天然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶态硅酸铝镁或细分的二氧化硅可用作增稠组合物的组分，以进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，按重量计使用总组合物的0.5%-5.0%的增稠剂的量。

酶：本发明的口腔护理组合物也可任选包括一种或多种酶。可用的酶包括任何可用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、齿斑葡聚糖酶、脂肪酶和黏蛋白酶或它们的相容的混合物。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和齿斑葡聚糖酶。在另一实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶和齿斑葡聚糖酶的混合物。适用于本发明的另外的酶公开于Dring等人的美国专利号5,000,939；美国专利号4,992,420；美国专利号4,355,022；美国专利号4,154,815；美国专利号4,058,595；美国专利号3,991,177；和美国专利号3,696,191，均通过引用结合到本文中。在本发明中，若干相容的酶的混合物中的酶在一种实施方案中构成0.002%-2.0%，或在另一实施方案中，0.05%-1.5%，或在又一实施方案中，0.1%-0.5%。

水：水也可存在于本发明的口腔组合物中。用于制备商品口腔组合物的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量，并且按重量计占口腔组合物的10%-90%、20%-60%或10%-30%。该量的水包括加入的游离的水加上连同其它材料(例如山梨糖醇或本发明的任何组分)被引入的量。

湿润剂：在口腔组合物的某些实施方案中，还期望加入湿润剂以防止组合物当暴露于空气时硬化。某些湿润剂也可为洁齿剂组合物赋予期望的甜味或香味。在一种实施方案中，湿润剂(基于纯的湿润剂)通常按重量计占洁齿剂组合物的15%-70%，或者在另一实施方案中，为30%-65%。合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以和其它多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中，可使用甘油和山梨糖醇的混合物作为本文的牙膏组合物的湿润剂组分。

除了上述组分以外，本发明的实施方案可含有多种任选的洁齿剂成分，其中的一些在下面描述。任选的成分包括但不限于，例如粘合剂、起泡剂、调味剂、增甜剂、另外的抗斑块剂、研磨剂和着色剂。这些和其它任选的组分进一步描述于Majeti的美国专利号5,004,597；Agricola等人的美国专利号3,959,458；和Haefele的美国专利号3,937,807，均通过引用结合到本文中.

喷雾干燥：使相对不溶的金属、金属盐或金属氧化物颗粒(例如，氧化锌粉末)、表面活性剂和涂布聚合物的悬浮液通过喷雾干燥机，以产生干燥的聚合物涂布的微聚集体。喷雾干燥为工业中已确立的技术，其可用于由湿的原料生产自由流动的干燥的颗粒产品。使用喷雾干燥技术的方法为本领域熟知。总的来说，生产的颗粒尺寸受到存在于湿进料中的主要颗粒尺寸的影响，并且通常在1 μm-50 μm范围，沿着主尺寸轴测量，主要尺寸通常为5微米-30微米；主要尺寸优选为10微米-25微米。特别优选的实施方案含有喷雾干燥的聚合物涂布的氧化锌颗粒，其通常为球形形状，并且主要尺寸为20微米。

此外，与大多数材料一样，所得到的颗粒尺寸将跨颗粒尺寸分布而变化。得到的颗粒尺寸分布通常为单峰，然而，也出现双峰或多峰分布，其中多于一种代表性尺寸类型存在于所得到的材料中。通常，代表总体的较大颗粒沿着主轴或直径大于5μm。优选微聚集体的尺寸在约5 μm-50 μm范围之间。

本领域技术人员熟悉所述技术，并且可用方法的描述容易得到，例如在上述US 6,368,586中，其还提供用于生产含有金属氧化物和聚合物的最终的自由流动颗粒的备选路线的有教益的描述，其全文通过引用结合到本文中，如同在本文中详细描述。

实施例

按以下表1中指出的比例，根据混合程序制备制剂。

表1。

使用表2中所述的成分制备其它制剂。

表2。

在前述表格中出现的缩短的成分名称是指此处确定的特定成分：HPMC E5=羟丙基甲基纤维素E5，HPMC E50=羟丙基甲基纤维素E50，ZnO=氧化锌粉末，平均颗粒直径1微米，PG=丙二醇，吐温80 =聚山梨酸酯表面活性剂(可得自ICI Americas Inc.)，FG-10=消泡乳液(可得自Dow Corning)，EtOH=乙醇。

混合程序：

将HPMC E5、HPMC E50、PG和吐温80溶解于水中。随后将ZnO粉末加入到湿成分中，接着加入乙醇。将材料共混，直至观察到均匀混合物。

喷雾干燥程序

将所得到的湿制剂进料至Buchi B-290喷雾干燥器，设置入口温度=170℃，出口温度=99-100℃，抽吸=100%，空气流=40，进料速率=30% (7.2 mL/分钟)。

使用扫描电子显微镜观察得到的喷雾干燥的材料，其含有双峰颗粒分布，该分布由直径~20μm的聚合物涂布的大的球形ZnO颗粒和主要尺寸~5μm的干燥聚合物的形状不规则颗粒组成。

将喷雾干燥的材料的样品1-6的少量放置在玻璃载片上。将50 μL甘油/水(1:4)添加到每个载片。甘油/水的粘度为1.76 cp/mPa*s 。在显微镜(4倍放大)下观察颗粒。记录样品最快分解的时间以及分解完成到50%、75%、90%和99%的时间。时间记录于表3。

表3。

吸收方法

VITRO-SKIN®为有效模拟人皮肤的表面性质的测试基材。其含有优化的蛋白质和脂质组分两者，并且设计成具有与人皮肤类似的拓扑结构、pH、临界表面张力和离子强度。将Vitro-Skin切成正方形，以匹配HAP圆盘的尺寸(12.4×12.4 mm=½×½英寸)。样品用己烷漂洗三次，随后在1 mL的唾液中于37℃温育过夜(每次测量一式三份)。在去离子水中制备两种悬浮液，分别含有喷雾干燥的ZnO的1%悬浮液和ZnO粉末的0.5%悬浮液。使用Vitro-Skin将唾液从管中吸出。将ZnO悬浮液的2 mL等分试样加入到每个管中。将浆料从管中吸出，并且用5 mL水漂洗(涡流1×10秒)。用5 mL水(涡流1×10秒)再次漂洗管。将Vitro Skin样品转移至新的管子，并且在1 mL HCl (1摩尔浓度)中涡流漂洗30秒。加入4 mL去离子水，让其放置2小时，偶尔使用涡流。随后通过原子光谱分析溶液，以测量锌的浓度。以微克/片的基准测量在样品上的ZnO吸收量，结果示于表4。

表4。

样品ID	μg ZnO/片	平均	标准偏差
				ZnO粉末1	122.4795	107.7	13.8
ZnO粉末2	95.15808
				ZnO粉末3	105.4269
ZnO喷雾干燥1	183.5947	181.4	18.6
				ZnO喷雾干燥2	161.8123
ZnO喷雾干燥3	198.8424

在Vitro Skin上的ZnO吸收为简化的液体洁齿剂模型。对于在Vitro Skin上的ZnO吸收，喷雾干燥的ZnO粉末意外地更有效。

体外功效测试

测试样品的功效，并且按微生物区域抑制评价。喷雾干燥的ZnO表现得比未经处理的ZnO粉末更好。

Claims (14)

1.一种复合物，所述复合物包含基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的聚合物涂布的、非离子表面活性剂稳定的颗粒的微聚集体，其中所述聚合物为水溶性聚合物或水溶性聚合物的共混物；

其中所述微聚集体的主要尺寸平均为5微米-50微米，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酰基酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪醚、聚羟基乙烯-脂肪单酰基酯、聚羟基乙烯-脂肪二酰基酯或聚羟基乙烯-脂肪醚，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物选自氧化锌、二氧化锡、氟化钙、二氧化钛和它们的混合物。

2.权利要求1的复合物，其中所述聚合物包含羟丙基甲基纤维素。

3.权利要求1的复合物，其中所述表面活性剂包含聚山梨酸酯80。

4.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述微聚集体通过喷雾干燥包含氧化锌颗粒、表面活性剂和水溶性聚合物的混合物而形成。

5.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述微聚集体包含涂布有纤维素醚聚合物的氧化锌颗粒，所述微聚集体总体为球形形状，并且主要尺寸平均为20微米。

6.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物为氧化锌。

7.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述微聚集体主要尺寸为10微米-25微米。

8.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述微聚集体为氧化锌颗粒与聚山梨酸酯和纤维素醚的聚集体。

9.权利要求1-3中任一项的复合物，其中所述基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物的颗粒的平均直径为0.2-2微米，平均表面积为0.5-5 m²/g。

10.一种口腔护理组合物，所述组合物包含权利要求1-9中任一项的任何复合物。

11.权利要求10的组合物，其中所述组合物为牙膏。

12.权利要求1-9中任一项的任何复合物在制备药物中的用途，所述药物用于通过使口腔表面与所述复合物接触来延迟牙斑和/或牙石的累积。

13.一种制备权利要求1-9中任一项的复合物的方法，所述方法包含

使涂布聚合物与基本不溶的金属、金属盐或金属氧化物和表面活性剂，任选与非聚合物载体和/或消泡剂一起，在合适的溶剂或载体中混合，

喷雾干燥所述混合物；和

回收这样得到的复合物，

其中所述聚合物为水溶性聚合物或水溶性聚合物的共混物。

14.权利要求1-9中任一项的复合物或权利要求10或11中任一项的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于延迟牙斑和/或牙石的累积。