CN103172806A - 一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物及其制备方法，所述杂臂星型聚合物由可生物降解的二硫化物官能化的交联剂构成的核部分和由温度响应性臂和pH响应性臂两类线性聚合物共同构成的臂部分键合构成，聚合物相对分子量9×10⁴-1.5×10⁵，相对分子量分布指数1.1-1.3，臂数6-10。其制备方法采用“先臂后核”法，以RAFT法合成具有不同响应性的线性聚合物臂，再与交联剂制备杂臂星型聚合物。本发明方法简单、产率高，制备的聚合物数均粒径小，相对分子量分布指数小，臂的结构及性质灵活可调，同时具有温度响应性、pH响应性及盐响应性，在药物传递、蛋白吸附等领域具有重要的意义。

Description

一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物及其制备方法

技术领域

本发明属于高分子材料制备技术领域，涉及一种星型聚合物，特别是涉及一种核交联的具有不同响应性臂的杂臂星型聚合物，以及该星型聚合物的制备方法。

背景技术

杂臂星型聚合物是将具有不同结构的链连接于同一核体的星形聚合物，其链结构可以是均一组成，也可以是无规或嵌段的。与相同分子量的线性聚合物相比，星型聚合物具有较低粘度和不易结晶的特点，另外，由于各分子链结构不同以及可以携带的官能团不同，赋予了杂臂星型聚合物独特的物理化学性质，相比较于均臂星型聚合物而言，极大地扩展了其性能，使之在药物传输、纳米技术、金属催化剂、生物医学等诸多领域具有广泛的应用价值。

星型聚合物由核与臂两部分组成，其合成路径通常为“先核后臂”或“先臂后核”法。其中“先核后臂”法制备的星型聚合物的臂数是由多官能团引发剂中的引发基团数目来确定的。由于引发剂中引发基团数目有限，从而限制了星型聚合物的臂数，且该法得到的核的相对分子量也较小。“先臂后核”法不仅克服了核相对分子量小的问题，而且以该法制备得到的臂数要比 “先核后臂”法多，另外臂的结构、大小、数目以及臂的性能方面都能够得到很好地控制。

合成星型聚合物的方法常用的有阴离子聚合、原子转移自由基聚合（ATRP）、以及可逆加成断裂链转移自由基聚合（RAFT）等。Stavrouli等通过顺序阴离子聚合，合成出带有PS和P2VP-b-PAA臂的非对称两亲性杂臂星形聚合物。阴离子聚合存在对单体要求高，反应条件苛刻等问题，因此已经被快速发展的活性/可控自由基聚合逐步取代。Gao等(J.Am.Chem.Soc.2007,129,11828-11834.)首先通过ATRP法，采用先臂法合成出带有Br端基的臂预聚体PAA、PS、PMMA等，然后采用“一锅法”交联制备了包含两种或两种以上不同臂的、臂数任意可调、相对分子量分布指数低（Mw/Mn＜1.2）的杂臂星形聚合物，该反应的收率高达80%以上。然而，由于后期金属催化剂的分离与去除较为困难，即产物的纯化成为了一个不可忽略的问题。金属催化剂的存在阻碍了ATRP技术的在药物释放和生物工程等领域的应用。

RAFT是1986年澳大利亚CSIRO组报道的一种新的自由基聚合方法。RAFT的最大特点是适用的单体范围广，不仅包括非离子型的丙烯酸类单体如丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，还包括离子型单体如苯乙烯磺酸钠、甲基丙烯酸钠等，另外还包括有苯乙烯类、丙烯酰胺、甲基丙烯酸胺、醋酸乙烯酯和乙烯基甲酰胺等，反应条件温和（一般在30～120℃）。此外RAFT法不需要贵重金属催化剂，产物的后期处理自然避免了ATRP聚合后期处理的问题。Cyrille等人(Macromolecules 2009,42,6917-6926)详细研究了聚乙二醇甲醚丙烯酸类物质及其他官能团单体采用RAFT聚合法制备响应性嵌段聚合物及其在金属离子、蛋白质等负载方面的应用。目前该聚合法已被较为广泛地应于制备嵌段聚合物、核壳微球、超支化聚合物等方面。

发明内容

本发明的目的是提供一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物，以及该星型聚合物的制备方法。本发明通过“先臂后核”及RAFT聚合，制备出相对分子量分布窄、臂数灵活可控、可生物降解的多响应性杂臂星型聚合物。

本发明提供的核交联的多响应性杂臂星型聚合物是由核部分与响应性线性聚合物构成的臂部分键合构成的，其中，

所述的核部分由以下通式（Ⅰ）表示的可生物降解的二硫化物官能化的交联剂构成，

式中：R表示以下结构的官能团：

 

所述的臂部分由温度响应性臂和pH响应性臂两类线性聚合物共同构成，其中：

温度响应性臂为具有以下通式（Ⅱ）或通式（Ⅲ）结构的聚合物，简写为POD，

式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中：R₁和R₁'各自独立地为H或-CH₃，m、n表示单体的聚合度，均为0-100，b₁、b₂为乙氧基的重复单元数，均为1-50；

pH响应性臂为具有以下通式（Ⅳ）或通式（Ⅴ）结构的聚合物，简写为PDMAEA，

式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中：R₂为-CH₃或-CH₂CH₃；p表示单体的聚合度，为20-100；

且，所述多响应性杂臂星型聚合物的相对分子量为9×10⁴-1.5×10⁵，相对分子量分布指数为1.1-1.3，臂数为6-10。

进一步地，所述温度响应性臂中，m为0-50，n为0-80，b₁为4-33，b₂为1-30；更优选地，m为5-30，n为10-50，b₁为8-20，b₂为1-10。

所述pH响应性臂中，p优选为40-90。

以下列出了几种典型的本发明核交联的多响应性杂臂星型聚合物的示意结构式，但下述结构式并不用于限定本发明星型聚合物的结构。 

上述示意结构式中，其中的R'可以是交联剂、温度响应性臂或pH响应性臂中的任意一种。

本发明可以将上述多响应性杂臂星型聚合物统一简写为MAS。

由上述示意结构式可知，本发明上述星型聚合物是由核和臂两部分组成的，其中的核部分由可生物降解的二硫化物官能化的交联剂构成，如N,N'-双丙烯酰胱胺(BAC)、二硫代二甲基丙烯酸酯(DSDMA)、N,N'-二羟乙基双丙烯酰胺、1,6-己二醇二丙烯酸酯等。本发明优选的交联剂为N,N'-双(丙烯酰)胱胺。所述的臂部分中包括了具有温度响应性及pH响应性的线性聚合物。

进而，本发明上述多响应性杂臂星型聚合物是通过以下方法制备得到的：在30-150℃惰性气体环境下，由通式（Ⅰ）表示的交联剂、通式（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的温度响应性臂与通式（Ⅳ）或（Ⅴ）结构的pH响应性臂在引发剂作用下，溶液聚合得到核交联的多响应性杂臂星型聚合物，其中，所述响应性臂（包括温度响应性臂和pH响应性臂）:交联剂:引发剂的摩尔比为1:(5-15):(0.2-1)，且所述温度响应性臂与pH响应性臂的摩尔百分比为(1:99)-(99:1)。

上述制备方法中所使用的引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异丁脒盐酸盐。

作为优选，所述响应性臂、交联剂与引发剂的摩尔比为1:(8-10):(0.2-0.5)，且温度响应性臂与pH响应性臂的摩尔百分比为(20:80)-(40:60)。

上述制备方法中，溶液聚合反应所使用的溶剂是1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、苯甲醚中的一种，溶剂使用量应满足溶液中响应性臂的总摩尔浓度为3×10^-3mol/L-6×10^-3mol/L。

上述制备方法中，所述的反应温度优选50-80℃。

本发明制备方法采用“先臂后核”法制备所述核交联的多响应性杂臂星型聚合物，其响应性臂部分即温度响应性臂和pH响应性臂通过RAFT聚合法制备得到，从而使得聚合物中臂的结构、大小和数目均可调。

具体地，所述温度响应性臂是在30-150℃惰性气体环境下，由通式（Ⅵ）表示的亲水性的聚乙二醇醚丙烯酸酯类聚合单体与链转移剂在引发剂偶氮二异丁腈或偶氮二异丁脒盐酸盐作用下，溶液聚合得到通式（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的温度响应性臂。

式中，R₃为H或-CH₃；R₄为-CH₃或-CH₂CH₃；n为乙氧基的重复单元数，为1-50。

上述温度响应性臂的制备方法中，所述聚合单体:链转移剂:引发剂的摩尔比例为(10-300):1:(0.2-1)，优选为(50-200):1:(0.2-0.5)。

本发明中，所述通式（Ⅵ）表示的聚乙二醇醚丙烯酸酯类聚合单体包括聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMMA)、聚乙二醇乙醚甲基丙烯酸酯(DEGEEMA)、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(OEGMA)、聚乙二醇乙醚丙烯酸酯(DEGEEA)，本发明在制备所述温度响应性臂时，使用上述任意一种或两种聚合单体。

其中，所述的链转移剂为苄基三硫代碳酸酯基丙酸(BSPA)或二硫代苯甲酸(4-氰基戊酸)酯(CPADB)。

本发明上述方法制备得到的温度响应性臂的相对分子量为8×10³-1.5×10⁴，通过调节聚合单体的种类，以及不同聚合单体的摩尔百分比，可以实现制备得到的温度响应性臂的最低临界溶解温度（LCST）在15-90℃之间变化，且LCST值具有随着OEGMA或OEGMMA摩尔含量增加而增大的趋势。

所述的pH响应性臂同样也是以RAFT聚合方法得到的，即在30-150℃惰性气体环境下，由通式（Ⅶ）表示的具有生物相容性的带氨基的丙烯酸酯类聚合单体与链转移剂在引发剂偶氮二异丁腈或偶氮二异丁脒盐酸盐作用下，溶液聚合得到通式（Ⅳ）或（Ⅴ）结构的pH响应性臂。

式中，R₅为H或-CH₃；R₂为-CH₃或-CH₂CH₃。

其中，所述的链转移剂同样为苄基三硫代碳酸酯基丙酸(BSPA)或二硫代苯甲酸(4-氰基戊酸)酯(CPADB)。

具体地，本发明中，所述通式（Ⅶ）表示的聚合单体可以是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)、丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEA)或丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEA)。

上述pH响应性臂的制备方法中，所述聚合单体:链转移剂:引发剂的摩尔比例为(10-300):1:(0.2-1)，优选为(50-200):1:(0.2-0.5)。 

本发明上述方法制备得到的pH响应性臂的相对数均分子量为8×10³-1.5×10⁴。通过调节pH响应性臂在杂臂星型聚合物中的摩尔百分比，可以使得杂臂星型聚合物在低pH/中高pH下，对溶液的酸碱度具有不同的响应性行为，且对盐浓度的大小也有一定的响应行为。

优选地，上述响应性臂部分的制备方法中，当选择OEGMA、DEGEEA、DMAEA、DEAEA作为聚合单体时，则优先使用BSPA为链转移剂；若选择OEGMMA、DEGEEMA、DMAEMA、DEAEMA作为聚合单体时，则优先以CPADB为链转移剂。 

上述响应性臂部分的制备方法中所使用的溶剂与星形聚合物的制备方法相同，溶剂使用量应满足溶液中响应性臂的总摩尔浓度为3×10^-3mol/L-6×10^-3mol/L。

上述响应性臂部分制备方法中的反应温度同样优选50-80℃。

根据本发明，通过调节RAFT试剂与聚合单体的摩尔比例及反应时间，可以得到臂长可控且相对分子量为8×10³-1.5×10⁴，相对分子量分布为1.1-1.3的臂，通过调节交联剂与响应性臂的摩尔比例、反应时间，可以得到相对分子量为9×10⁴-1.5×10⁵，相对分子量分布指数为1.1-1.3，臂数为6-10的杂臂星型聚合物。

本发明通过RAFT聚合制备响应性臂，并利用“先臂后核”法制得多响应性杂臂星型聚合物。制备的杂臂星型聚合物得率高（＞90%），相对分子量分布指数小（＜1.3），数均粒径小（20-50nm），且同时具有温度响应性、pH响应性及盐响应性。聚合物分子中亲水性臂加强了在血液循环中的稳定性，疏水性臂中含有阳离子基团，便于利用相似相容原理及静电作用力在LCST下及低pH条件下很好的实现疏水性药物分子、阴离子药物或基因小分子、金属离子等的负载，而在LCST上及高pH下实现吸附物质的释放。

本发明制备得到的杂臂星型聚合物的核可降解，臂的结构、大小、数目均可控可调，相对分子量在较宽范围内可调，通过调节各个响应性臂的种类及臂数，可以得到一系列结构不同、响应性不一的星型聚合物，例如只有一种响应性或多种响应性的聚合物。

本发明提供的杂臂星型聚合物制备方法，聚合单体来源广泛，聚合条件温和，也不会出现杂质或残存试剂难以除去的问题，聚合方法容易实施。

附图说明

图1是实施例1制备得到的温度响应性臂（POD）在氘代水（D₂O）中的核磁共振（¹H-NMR）图谱。

图2是实施例1制得的pH响应性臂（PDMAEA）在D₂O中的¹H-NMR图谱。

图3是实施例1制得的多响应性杂臂星型聚合物（MAS-1）在D₂O中的¹H-NMR图谱。

图4是实施例1制得的POD的红外光谱（FTIR）图谱。

图5是实施例1制得的PDMAEA的FTIR图谱。

图6是实施例1中使用的BAC的FTIR图谱。

图7是实施例1制得的MAS-1的FTIR图谱。

图8是实施例1制得的MAS-1透析后的凝胶色谱（GPC）图谱。

图9是实施例1制得的MAS-1在不同pH值下溶液吸光度随温度的变化曲线图。

图10是实施例1制得的MAS-1在NaCl浓度0.10mol/L条件下，温度分别为25℃、42℃的动态光散射（DLS）图。

图11是实施例1制得的MAS-1在不同NaCl浓度(0.01mol/L，0.05mol/L，0.10mol/L)条件下吸光度随温度的变化曲线图。

图12是实施例1制得的MAS-1在NaCl浓度为0条件下，温度分别为25℃、30℃、50℃的DLS图。

图13是实施例2制得的MAS-2在不同pH条件下粒径尺寸随温度变化的DLS曲线图。

图14是实施例2制得的MAS-2在NaCl浓度0.10mol/L条件下，温度分别为25℃、34℃的DLS图。

具体实施方式

本发明利用¹HNMR、FTIR等方法对杂臂星型聚合物的结构进行表征，利用GPC对聚合物的相对分子量和相对分子量分布进行测定，利用DLS、UV-vis对聚合物的响应性行为进行表征。

下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明，但下述实施例并不是用于限定本发明的实施范围，凡是依据本发明技术内容所做的等效变化与润饰，均应包含在本发明的技术范畴之内。

实施例1。

在反应容器中加入1.44g(0.003mol)相对分子量为480的聚乙二醇甲醚丙烯酸酯(OEGMA₄₈₀)，3.196g(0.017mol)相对分子量为188的聚乙二醇乙醚丙烯酸酯(DEGEEA₁₈₈)，108.8mg苄基三硫代碳酸酯基丙酸(BSPA)，13.2mg偶氮二异丁腈(AIBN)和10mL乙腈，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应8h，于冰浴中终止反应。反应液用20mL乙酸乙酯稀释，100mL石油醚洗涤，沉析出聚合物。聚合物再溶于甲苯中，以石油醚沉析，如此重复进行3次，除去未反应的单体和RAFT试剂后，置于真空干燥箱中，常温下干燥24h，得到淡黄色的温度响应性臂POD胶体4.41g，得率95%。

在反应容器中加入2.355g(0.015mol)丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEA)，27.2mg BSPA， 3.28mg AIBN和10mL二氧六环，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应8h，于冰浴中终止反应。反应液用20mL乙酸乙酯稀释，100mL石油醚洗涤，沉析出聚合物。聚合物再溶于甲苯中，以石油醚沉析，如此重复进行3次，除去溶剂、未反应的单体和RAFT试剂后，常温下真空干燥，得到黄色pH响应性臂PDMAEA胶体1.18g，得率50%。

在反应容器中加入0.3g POD、0.56g PDMAEA、0.49mg AIBN、232mg N,N'-双丙烯酰胱胺(BAC)和10mL甲苯，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应8h，于冰浴中终止反应。反应液以冷乙醚沉淀，并马上将沉淀物溶于pH为3-5的酸性溶液中，以冷乙醚沉淀，如此重复进行3次，除去溶剂、未反应的单体和RAFT试剂。将聚合物溶液用截留相对分子量为10万的透析膜在去离子水中透析5天，冷冻干燥得到0.812g最终的杂臂星型聚合物MAS-1，得率为92%。

图1、图2和图3分别是使用美国Bruker公司DPX 300核磁共振仪，以D₂O为溶剂，TMS作内标，在300MHz下得到的温度响应性臂POD、pH响应性臂PDMAEA、杂臂星型聚合物MAS-1的¹H NMR图。图1中1.21ppm、3.36ppm、3.71ppm、4.27ppm处分别为POD分子链中甲基（-CH₃）和亚甲基（-CH₂-）对应的峰，通过计算可知单体总转化率为95%；图2中2.43ppm、2.59ppm处分别为PDMAEA分子链中与N原子相连的-CH₃和-CH₂-对应的峰，通过计算可知单体转化率50%；由图3可知，MAS-1中含有上述POD、PDMAEA和交联剂BAC的结构，其中2.92ppm处为交联剂上与S原子相连的-CH₂-峰。

由图3中1.21ppm与3.36ppm或1.21ppm与3.71ppm处的积分值可以计算出星型聚合物中两个臂的摩尔比值为：POD:PDMAEA=1:0.69(其中POD占59.17%)；或POD:PDMAEA=1:0.6(其中POD占62.5%)。通过积分计算可知臂的转化率为91%。

图4、图5、图6和图7分别是使用美国Bruker公司BX型红外光谱仪测定得到的POD、PDMAEA、BAC和MAS-1的红外光谱（FTIR）图谱。上述组图中，1735cm^-1、1100cm^-1处为酯基、醚键的吸收峰，可知MAS-1中含有POD的结构；2921cm^-1、2866cm^-1处为PDMAEA结构上甲基和亚甲基的红外吸收峰。在MAS-1中存在3250cm^-1、1650cm^-1、1560cm^-1峰，分别为仲酰胺(N-H)的伸缩振动峰及仲酰胺(N-H)、羰基(C=O)的弯曲振动吸收峰，说明在MAS-1中含有交联剂(BAC)结构。 

图8为透析后MAS-1的GPC图，采用岛津模块系统，以二甲基乙酰胺为流动相，测定温度40℃，标准聚苯乙烯作校正曲线进行测定。由图得到MAS-1的数均相对分子量为8.5×10³，相对分子量分布指数PDI为1.10。

图9为MAS-1在不同pH值下溶液吸光度随温度的变化曲线图，采用美国Bruker公司CARY300型可控温紫外仪进行测定。由图知，pH=5.7的聚合物溶液在整个温度变化内基本保持不变，pH=7.4时，从42℃以后开始，吸光度值发生了飞跃。说明聚合物MAS-1 具有pH响应性和温度响应性。且在pH=7.4的条件下，其LCST值为42℃左右。

图10是MAS-1在NaCl浓度0.10mol/L条件下，温度分别为25℃、42℃的DLS图。采用英国Malvern公司Nano-ZS90 Zeta电位和粒度分析仪测定，He-Ne激光波长633nm，测试角度173°。从图中可知，在42℃的环境中粒径具有明显的突越，粒径增大至100倍左右，证明了图9的结论，结论一致，说明MAS-1具有明显的温度响应性，其LCST值为42℃左右。

图11是MAS-1在不同NaCl浓度（0.01mol/L，0.05mol/L，0.10mol/L）条件下吸光度值随温度变化的曲线图。测试条件同图9，由曲线图可知，聚合物在相同温度及pH下，粒径随盐浓度变化明显，随浓度的增加响应性趋势增强，说明MAS-1对盐浓度具有响应性。

图12为MAS-1在NaCl浓度为0条件下，温度分别为25℃、30℃、50℃的DLS图。测试条件同图10，从图中表征结果可知，无盐环境中，MAS-1在不同温度下的粒径分布变化很小，无明显的LCST值，与上述结论一致。

实施例2。

在反应容器中加入0.96g OEGMA₇₅₀，2.86g DEGEEA₂₃₂，108.8mg BSPA，13.2mg AIBN和10mL乙腈，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应12h，于冰浴中终止反应。反应液用20mL乙酸乙酯稀释，100mL石油醚洗涤，沉析出聚合物。聚合物再溶于甲苯中，以石油醚沉析，如此重复进行3次，除去溶剂、未反应的单体和RAFT试剂后，置于真空干燥箱中，常温下干燥24h，得到淡黄色的温度响应性臂POD胶体3.42g。

在反应容器中加入1.43g DEAEA，27.2mg BSPA，3.28mg AIBN和10mL二氧六环，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应12h，于冰浴中终止反应。反应液用20mL乙酸乙酯稀释，100mL石油醚洗涤，沉析出聚合物。聚合物再溶于甲苯中，以石油醚沉析，如此重复进行3次，除去溶剂、未反应的单体和RAFT试剂后，常温下真空干燥，得到黄色pH响应性臂PDMAEA胶体0.62g。

在反应容器中加入0.48g POD、0.38g PDMAEA、0.49mg AIBN、232mg BAC和10mL甲苯，冰浴下通氮气30min，密封，加热至70℃搅拌反应24h，于冰浴中终止反应。反应液以冷乙醚沉淀，并马上将沉淀物溶于pH为3-5的酸性溶液中，以冷乙醚沉淀，如此重复进行3次，除去溶剂、未反应的单体和RAFT试剂。将聚合物溶液用截留相对分子量为10万的透析膜在去离子水中透析5天，冷冻干燥得到0.82g最终的杂臂星型聚合物MAS-2。

图13是MAS-2在不同pH条件下粒径尺寸随温度变化的DLS曲线图。测试条件同图10，从图中可知，在pH=5.7条件下，粒径基本保持不变，在pH=7.4和9条件下，粒径迅速上升，变化明显，说明MAS-2具有pH响应性和温敏性且LCST值在34℃左右。

图14是MAS-2在NaCl浓度0.10mol/L条件下，温度分别为25℃、34℃的DLS图。测试条件同图10。从图中可知，在34℃时产物粒径增大至100倍左右，与图13结论一致。

实施例3。

1)POD的制备：反应物料为：相对分子量497的聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMMA₄₉₇)0.96g，相对分子量246的聚乙二醇乙醚甲基丙烯酸酯(DEGEEMA₂₄₆)2.93g，二硫代苯甲酸(4-氰基戊酸)酯(CPADB)111.6mg，反应温度为80℃，制备方法同实施例1。

2)PDMAEA的制备：反应物料为：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)2.86g，CPADB 111.6mg，制备方法同实施例1。

3)MAS的制备：取上述制备的POD 0.2408g、PDMAEMA 0.0539g，反应温度80℃，其余用量和制备方法同实施例1，得到MAS-3。

实施例4。

1)POD的制备：OEGMMA₄₉₇ 0.75g，DEGEEMA₂₄₆ 2.86g，CPADB 111.6mg，制备方法同实施例1。

2)PDMAEA的制备：DMAEA 2.86g，BSPA 27.2mg，制备方法同实施例2。

3)MAS的制备：反应时间12h，其余物质的用量和制备方法同实施例1，得到MAS-4。

实施例5。

1)POD的制备：OEGMMA₅₂₉ 1.135g，DEGEEMA₂₄₆ 2.93g，CPADB 167.6mg，制备方法同实施例3。

2)PDMAEA的制备：甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)1.45g，CPADB 69.75mg，反应时间18h，制备方法同实施例3。

3)MAS的制备：物质的用量和制备方法同实施例3，得到MAS-5。

实施例6。

1)POD的制备：OEGMA₇₅₀ 0.96g，DEGEEA₂₃₂ 2.86g，BSPA 108.8mg，反应溶剂为15mL乙腈，制备方法同实施例1。

2)PDMAEA的制备：甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)1.45g，CPADB 69.7mg，反应溶剂为15mL甲苯，反应温度80℃，制备方法同实施例3。

3)MAS的制备：溶剂1,4-二氧六环10mL，其余物质的用量和制备方法同实施例1，得到MAS-6。

实施例7。

1)POD的制备：OEGMMA₁₀₀₀ 1.05g，DEGEEMA₂₄₆ 2.86g，CPADB 69.7mg，反应溶剂为15mL甲苯，制备方法同实施例3。

2)PDMAEA的制备：丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEA)1.45g，BSPA 27.2mg，制备方法同实施例1。

3)MAS的制备：反应温度80℃，物质的用量和制备方法同实施例4，得到MAS-7。

实施例8。

1)POD的制备：OEGMA₅₂₀ 0.796g，DEGEEA₁₈₈ 1.92g，BSPA 108.8mg，制备方法同实施例1。

2)PDMAEA的制备：DEAEA 1.35g，BSPA 27.2mg，反应溶剂为20mL乙腈，制备方法同实施例2。

3)MAS的制备：物质的用量和制备方法同实施例6，得到MAS-8。

实施例9。

1)POD的制备：OEGMA₅₂₀ 0.796g，DEGEEA₂₇₆ 2.26g，BSPA 108.8mg，反应溶剂为15mL二氧六环，制备方法同实施例2。

2)PDMAEA的制备：DMAEMA 1.35g，CPADB 69.7mg，反应溶剂为20mL甲苯，制备方法同实施例3。

3)MAS的制备：POD 0.65g、PDMAEMA 0.16g，反应时间10h，其余用量和制备方法同实施例1，得到MAS-9。

实施例10。

1)POD的制备：OEGMA₇₅₀ 0.96g，DEGEEA₃₂₀ 1.692g，BSPA 108.8mg，制备方法同实施例2。

2)PDMAEA的制备：DEAEMA 2.16g，CPADB 69.7mg，制备方法同实施例3。

3)MAS的制备：POD 0.6g、PDMAEMA 0.26g，反应溶剂为15mL二氧六环，反应温度80℃，其余用量和制备方法同实施例1，得到MAS-10。

实施例11。

1)POD的制备：OEGMA₇₅₀ 0.96g，DEGEEA₁₈₈ 3.076g，BSPA 108.8mg，制备方法同实施例2。

2)PDMAEA的制备：DEAEMA 1.63g，CPADB 69.7mg，反应溶剂为10mL甲苯，制备方法同实施例3。

3) MAS的制备：取上述制备的POD 0.516g、PDMAEMA 0.344g，其余用量和制备方法同实施例6，得到MAS-11。

实施例12。

1)POD的制备：OEGMMA₄₃₃ 0.96g，DEGEEA₂₃₂ 1.96g，CPADB 167.6mg，反应溶剂为20mL甲苯，制备方法同实施例3。

2)PDMAEA的制备：DMAEA 1.63g，BSPA 27.2mg，反应温度80℃，制备方法同实施例1。

3)MAS的制备：POD 0.619g、PDMAEMA 0.413g，其余用量和制备方法同实施例4，得到MAS-12。

实施例13。

1)POD的制备：OEGMMA₆₅₀ 0.96g，DEGEEMA₂₄₆ 1.97g，CPADB 111.6mg，反应溶剂为15mL二氧六环，制备方法同实施例3。

2)PDMAEA的制备：DEAEA 1.63g，BSPA 27.2mg，反应溶剂12mL乙腈，制备方法同实施例1。

3)MAS的制备：POD 0.619g、PDMAEA 0.413g，BAC 280mg，其余用量和制备方法同实施例2，得到MAS-13。

实施例14。

1)POD的制备：OEGMA₇₅₀ 0.75g，DEGEEMA₂₄₆ 0.916g，BSPA 108.8mg，制备方法同实施例2。

2)PDMAEA的制备：DMAEA 2.616g，BSPA 27.2mg，制备方法同实施例1。

3)MAS的制备：POD 0.619g、PDMAEA 0.486g，BAC 350mg，反应溶剂为20mL二氧六环，其余用量和制备方法同实施例2，得到MAS-14。

实施例15。

1)POD的制备：OEGMMA₄₉₇ 0.75g，DEGEEA₂₇₆ 1.065g，BSPA 98.8mg，制备方法同实施例2。

2)PDMAEA的制备：DEAEA 2.356g，BSPA 54.4mg，反应溶剂15mL甲苯，制备方法同实施例3。

3)MAS的制备：POD 0.319g、PDMAEA 0.42g，BAC 380mg，反应温度80℃，其余用量和制备方法同实施例2，得到MAS-15。

Claims (10)

1.一种核交联的多响应性杂臂星型聚合物，由核部分与响应性线性聚合物构成的臂部分键合构成，其特征在于：

所述的核部分由以下通式（Ⅰ）表示的可生物降解的二硫化物官能化的交联剂构成，

式中：R表示以下结构的官能团：

 

所述的臂部分由温度响应性臂和pH响应性臂两类线性聚合物共同构成，其中：

温度响应性臂为具有以下通式（Ⅱ）或通式（Ⅲ）结构的聚合物，

式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中：R₁和R₁'各自独立的为H或-CH₃，m、n表示单体的聚合度，均为0-100，b₁、b₂为乙氧基的重复单元数，均为1-50；

pH响应性臂为具有以下通式（Ⅳ）或通式（Ⅴ）结构的聚合物，

式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中：R₂为-CH₃或-CH₂CH₃；p表示单体的聚合度，为20-100；

且，所述多响应性杂臂星型聚合物的相对分子量为9×10⁴-1.5×10⁵，相对分子量分布指数为1.1-1.3，臂数为6-10。

2.根据权利要求1所述的多响应性杂臂星型聚合物，其特征是所述温度响应性臂中，m为0-50，n为0-80，b₁为4-33，b₂为1-30。

3.根据权利要求1所述的多响应性杂臂星型聚合物，其特征是所述温度响应性臂中，m为5-30，n为10-50，b₁为8-20，b₂为1-10。

4.根据权利要求1所述的多响应性杂臂星型聚合物，其特征是所述pH响应性臂中，p为40-90。

5.一种制备权利要求1多响应性杂臂星型聚合物的方法，是在30-150℃惰性气体环境下，由通式（Ⅰ）表示的交联剂、通式（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的温度响应性臂与通式（Ⅳ）或（Ⅴ）结构的pH响应性臂在引发剂作用下，溶液聚合得到多响应性杂臂星型聚合物，其中，所述响应性臂、交联剂、引发剂的摩尔比为1:(5-15):(0.2-1)，所述温度响应性臂与pH响应性臂的摩尔百分比为(1:99)-(99:1)。

6.根据权利要求5所述的多响应性杂臂星型聚合物制备方法，其特征是所述引发剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异丁脒盐酸盐。

7.根据权利要求5所述的多响应性杂臂星型聚合物制备方法，其特征是所述响应性臂、交联剂、引发剂的摩尔比为1:(8-10):(0.2-0.5)。

8.根据权利要求5所述的多响应性杂臂星型聚合物制备方法，其特征是所述温度响应性臂与pH响应性臂的摩尔百分比为(20:80)-(40:60)。

9.根据权利要求5所述的多响应性杂臂星型聚合物制备方法，其特征是所述溶液聚合反应使用的溶剂是1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、苯甲醚中的一种，溶液聚合反应中所述反应的响应性臂的总摩尔浓度为3×10^-3mol/L-6×10^-3mol/L。

10.根据权利要求5所述的多响应性杂臂星型聚合物制备方法，其特征是所述反应温度为50-80℃。

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