CN103172682B - 2-脱氧-l-呋喃核糖的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法，该制备方法包括：甲基化的L-阿拉伯糖经过3、5位羟基保护，再经过2位脱氧、3、5位的羟基去保护制备而成。该制备方法具有原料易得、合成路线短、操作简单、产物收率和纯度提高以及生产成本较低等优点。

Description

2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种药物中间体2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法。

背景技术

L-核苷类药物作为抗病毒、抗艾滋病及抗肿瘤药物，因为其毒性比其对映体低，自上世纪50年代开始就受到人们的普遍关注。2-脱氧-L-呋喃核糖，其结构式如下：

其作为合成具有新生物活性的L-核苷类药物的重要中间体，一直以来就是各个领域科学家们的研究热点。

然而，2-脱氧-L-呋喃核糖是一种非天然的核糖，只有通过化学或生物方法来合成，现有的合成方法主要有：1）以2-脱氧-D-呋喃核糖为原料经过转位合成2-脱氧-L-呋喃核糖；2）以L-核糖经还原合成2-脱氧-L-呋喃核糖；3）以抗坏血酸为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖；4）以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖。

但是，以上前3种方法要么原料昂贵，如L-核糖的市场价格高达6000元/Kg左右；要么步骤太长，收率太低，生产成本太高，市场无法接受。相比之下，最适于实用的是以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖，但是在已见报道的以L-阿拉伯糖为原料合成2-脱氧-L-呋喃核糖的路线中，要么因为中间反应物苯氧硫代羰基氯价格昂贵并且不易获得，要么因为使用CS₂原料易燃。另外，后续的还原剂还同样存在着原料昂贵不易得的问题，使得整个生产成本较高。

公开号为CN102108089的中国专利公开了一种制备2-脱氧-L-核糖的方法，该方法的反应历程如下：

其中，AmberliteIR-120表示催化剂树脂的类型，通过该方法得到的2-脱氧-L-核糖是一种六元环的吡喃类型的核糖，然而吡喃型的核糖并不是合成核苷的主要原料。

在公开号为CN102153600的中国专利中公开了一种2-脱氧-L-核糖的制备方法，该方法的反应历程如下：

通过该方法得到的2-脱氧-L-核糖也是一种六元环的吡喃类型的核糖。

由于吡喃型的核糖并不是合成核苷的主要原料，合成核苷的主要原料为五元环的呋喃型核糖，所以需要一种合成呋喃型核糖的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-脱氧-L-呋喃核糖的方法，该制备方法具有原料易得、合成路线短、操作简单、产物收率纯度提高和生产成本较低的优点。

本发明提供的2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法包括以下步骤：

a.式1所示化合物与式2所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中反应生成式3所示化合物；

b.式3所示化合物在碱存在下、在有机溶剂中与甲基磺酰氯反应生成式4所示化合物；

c.式4所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中经氢化反应生成式5所示化合物；

d.式5所示化合物在HCl存在下、在甲醇和水中反应生成式6所示化合物。

优选地，在所述步骤a中，所述催化剂为有机酸；所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃；所述反应温度可以为30-90℃。

更优选地，所述的催化剂为对甲苯磺酸；所述的反应温度为50℃。

优选地，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠水溶液调至中性。

更优选地，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠溶液调至中性，有机相再减压蒸馏除去溶剂，产物以甲醇进行结晶。

优选地，在所述步骤b中，所述碱为吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或几种；所述有机溶剂可以选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述反应温度可以为-10～40℃。

更优选地，所述碱为三乙胺；所述有机溶剂为氯仿；所述反应温度为0℃。

优选地，所述步骤b还包括所述反应完成后以0.5mol/L硫酸或1mol/L盐酸水溶液水洗至中性。

更优选地，所述步骤b还包括所述反应完成后以1mol/L盐酸水溶液水洗至中性，并在甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中进行结晶。

其中最优选地，在异丙醇中进行结晶。

优选地，在所述的步骤c中，所述催化剂为钯碳或雷尼镍催化剂；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；所述反应温度为0-80℃。

优选地，所述有机溶剂为甲醇；所述反应温度为20℃。

优选地，所述步骤c还包括所述反应完成后以无水乙醇进行重结晶。

优选地，在所述步骤d中，所述HCl的浓度为0.1-2mol/L；所述反应温度为20-80℃。

更优选地，所述的反应温度为30℃。

优选地，所述步骤d还包括所述反应完成后以乙酸乙酯洗涤，水层蒸干后经乙醇重结晶。

优选地，所述式1所示化合物的制备方法包括以下步骤：

式7所示化合物在HCl存在下与甲醇反应生成式1所示化合物；

所述HCl的浓度为0.01mol/L，所述反应温度为0-35℃，并且在所述反应完成后以碳酸钠中和，过滤、蒸干。

优选地，所述反应温度为室温。

上述式1所示化合物的制备方法类似于中国专利申请201010110944.6公开的1-O-烷基-L-阿拉伯糖苷的制备方法来制备。

具体而言，本发明的2-脱氧-L-呋喃核糖（化合物6）的合成路线如下：

（1）甲基化：在反应釜中投入L-阿拉伯糖和甲醇，搅拌溶解后滴加HCl甲醇溶液，室温反应5小时，反应完毕后加碳酸钠中和，过滤，待溶液旋干后投入下步反应；

（2）3、5位羟基的保护：在反应釜中投入上步产物，加入四氢呋喃、苯甲醛缩二甲醇以及催化剂，并在50℃下反应。反应完毕，蒸馏除去剩余的苯甲醛缩二甲醇及四氢呋喃，加入甲苯溶解，并水洗或用NaHCO₃调至中性，减压蒸馏除去溶剂，并用甲醇结晶后投入下步反应；

（3）2位脱氧：当反应温度降至20℃以下时，加入三乙胺和氯仿，搅拌均匀后降温到0℃，开始滴加甲基磺酰氯，反应完毕后，盐酸水溶液洗至中性，并在异丙醇中结晶纯化；

（4）氢化：将以上产品投入氢化反应釜，加入甲醇、钯碳催化剂，20℃下催化氢化，反应完毕后用无水乙醇重结晶；

（5）3、5位的羟基的去保护：向步骤（4）制得的化合物加入甲醇、水和盐酸，升温至30℃反应，完毕后用乙酸乙酯洗涤，分去有机相，水层蒸干，并用乙醇重结晶得到产品2-脱氧-L-核糖。

本发明提供了一种2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法，该方法以甲氧基-L-呋喃阿拉伯糖为原料通过保护羟基、脱氧、脱除保护基等步骤制得了2-脱氧-L-呋喃核糖。本发明制备的是2-脱氧-L-呋喃核糖，区别于大多现有技术制备的是2-脱氧-L-吡喃核糖，该呋喃型核糖可用作目前合成L-核苷类药物的主要原料。

与现有技术不同的是，本发明采用盐酸进行3、5位羟基的去保护反应，而现有技术在去保护反应中多使用醋酸。采用盐酸进行去保护反应的优点在于：反应温度通常在20-80℃，副反应少，所以得到的反应产物2-脱氧-L-呋喃阿拉伯糖的收率可以达到95%。所以，在反应结束后，仅需要用乙酸乙酯洗涤反应物，去除有机相，用乙醇重结晶水相中产物，就可以得到2-脱氧-L-呋喃核糖，产品的纯度为99%；然而现有技术的工艺则需要将反应溶液减压蒸馏，且蒸馏得到的产品还要在石油醚或乙醚中进行重结晶才能得到2-脱氧-L-核糖，而且得到的L-核糖由于纯度不够，还需要进一步的纯化。

此外，本发明的制备方法中采用了苯甲醛缩二甲醇作为保护剂，现有的保护剂则为亚异丙基。本发明使用的苯甲醛缩二甲醇作为保护剂，其选择性更好，在步骤a结束后，经检验发现，游离羟基的比例为0.5%，这说明99.5%的式1所示化合物都被苯甲醛缩二甲醇保护起来。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

如无特别说明，以下实施例所述方法均为常规方法，所述原材料均能从公开商业途径而得。

实施例1

（1）甲基化：在反应釜中投入L-阿拉伯糖100g和浓度为95%的甲醇800mL，搅拌溶解后滴加HCl甲醇溶液，其中的HCl浓度为0.01mol/l，室温反应5小时，反应完毕后加碳酸钠中和，过滤，待溶液旋干后投入下步反应；

（2）3、5位羟基的保护：在反应釜中投入上步产物，加入四氢呋喃400mL、苯甲醛缩二甲醇110g以及催化剂对甲基苯磺酸5g，并在50℃下反应。反应完毕，蒸馏除去剩余的苯甲醛缩二甲醇及四氢呋喃，加入甲苯并用碳酸氢钠溶液洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，并用甲醇结晶后投入下步反应；

（3）2位脱氧：当反应温度降至20℃以下时，加入三乙胺25mL和氯仿600mL，搅拌均匀后降温到0℃，开始滴加甲基磺酰氯，反应完毕后，用1mol/L的盐酸水溶液洗至中性，结晶纯化；

（4）2位脱氧：将以上产品投入氢化反应釜，加入甲醇600mL、在钯碳催化剂，20℃下催化氢化，反应完毕后用无水乙醇重结晶；

（5）3、5位的羟基的去保护：向步骤（4）制得的化合物加入甲醇400mL、水100mL和盐酸100mL(0.5mol/L)，升温至30℃反应，完毕后用乙酸乙酯洗涤，分去有机相，水层蒸干，并用乙醇重结晶得到产品2-脱氧-L-核糖45g，收率为50.3%，纯度99%。2-脱氧-L-核糖呈类白色粉末，熔点69-72℃。

Claims (14)

1.一种2-脱氧-L-呋喃核糖的制备方法，该制备方法包括以下步骤:

a.式1所示化合物与式2所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中反应生成式3所示化合物，其中所述催化剂为有机酸，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃，反应温度为30-90℃；

b.式3所示化合物在碱存在下、在有机溶剂中与甲基磺酰氯反应生成式4所示化合物，其中所述碱选自吡啶、二异丙基乙基胺和三乙胺中的一种或几种，所述有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种，反应温度为-10～40℃；

c.式4所示化合物在催化剂存在下、在有机溶剂中经氢化反应生成式5所示化合物，其中所述催化剂为钯碳或雷尼镍催化剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，反应温度为0-80℃；

d.式5所示化合物在HCl存在下、在甲醇和水中反应生成式6所示化合物，其中HCl的浓度为0.1-2mol/L，反应温度为20-80℃；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤a中，所述的催化剂为对甲苯磺酸，所述的反应温度为50℃。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠溶液调至中性。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a还包括所述反应完成后蒸馏除去剩余的式2所示化合物和有机溶剂，再加入甲苯溶解并用碳酸氢钠溶液调至中性，有机相再减压蒸馏除去溶剂，产物以甲醇进行结晶。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤b中，所述碱为三乙胺，所述有机溶剂为氯仿，所述反应温度为0℃。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b还包括所述反应完成后以0.5mol/L硫酸或1mol/L盐酸水溶液水洗至中性。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b还包括所述反应完成后以1mol/L盐酸水溶液水洗至中性，并在甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中进行结晶。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b还包括所述反应完成后以1mol/L盐酸水溶液水洗至中性，并在异丙醇中进行结晶。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤c中，所述有机溶剂为甲醇，所述反应温度为20℃。

10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c还包括所述反应完成后以无水乙醇进行重结晶。

11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤d中，所述的反应温度为30℃。

12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d还包括所述反应完成后以乙酸乙酯洗涤，水层蒸干后经乙醇重结晶。

13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物的制备方法包括以下步骤:

式7所示化合物在HCl存在下与甲醇反应生成式1所示化合物；

所述HCl的浓度为0.01mol/L，所述反应温度为0-35℃，并且在所述反应完成后以碳酸钠中和，过滤、蒸干。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为室温。