CN103172648A - 三杂环衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

三杂环衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三杂环衍生物、制备方法及应用，具体公开了一种结构如式（I）的三杂环衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及包含该三杂环衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的医学用途。

Description

三杂环衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明属医药化学领域，涉及蛋白激酶抑制剂化合物、制备方法、以及含有这类化合物的药物组合物和应用；具体涉及一种新型的三杂环衍生物及其制备方法，以及包含有该三杂环衍生物的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的医学用途。
背景技术
蛋白激酶是一种大家族蛋白质，在调节多种细胞过程中发挥了举足轻重的作用，可维持细胞功能的控制。蛋白酪氨酸激酶可分为生长因子受体（如VEGFR，EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2）或者非受体激酶（如c-src和bcr-abl）。受体酪氨酸激酶（RTKs）在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和生存时发挥了关键作用。配体结合后，它们在胞质尾部特定的残留基上发生酪氨酸磷酸化。这导致蛋白质底物结合和/或对接位点的确立，衔接蛋白与RTK介导的信号传导有关。未调节时，受体酪氨酸激酶可以促进疾病的增加，与异常的激酶活性相关。Flt3（FMS-样受体酪氨酸激酶-3）是III类酪氨酸激酶受体家族的成员，主要在造血祖细胞中表达，在急性髓细胞性白血病（AML）的发病中起着重要作用。Flt3在大部分白血病患者的母细胞中都有表达，包括野生型和2种突变形式的Flt3。在AML患者中确定的这两种突变为内部串联复制（ITD）突变，位于近膜域，以及点突变（TKD），位于TKD的的活性带【Ryan J.Mattison et al，Reviews in Reviews on RecentClinical Trials，2007，2，135-141】。与没有Flt3突变的AML患者相比，AML患者具有Flt3/ITD突变的复发率显着增加，总存活率降低。因此，开发一种药物能够抑制Flt3/ITD突变激酶即可提供一种治疗这类白血病的有效途径。目前已经有超过十种已知的Flt3抑制剂正在开发，其中一些已显示出可喜的治疗这类白血病的临床效果。
DCs的很大一部分是来自造血祖细胞，可表达Flt3受体（CD135），并通过Flt3配基在体内或体外刺激该受体，已知该受体的刺激可使这些原始体（progenitors）向DC显型伸展和分化。由于树突状细胞是中央抗原递呈细胞，用于T细胞介导的免疫反应的起始反应，包括自体反应性免疫反应，因此抑制Flt3信号传递，可以产生抑制DC诱导的T细胞刺激的作用，从而抑制自身免疫反应。一项研究显示Flt3抑制剂CEP-701，是一种已知可以阻断促进生长Flt3基因活性的药物，对于模拟多发性硬化症（MS模型）的小鼠模型有效。多发性硬化症是一种疾病，可引起T细胞破坏中枢神经系统周围神经的髓磷脂蛋白鞘。这项研究表明Flt3抑制剂CEP-701可有效地减少在MS小鼠模型中的髓磷脂损失【Whartenby et al，PNAS(2005)102：16741-16746】。研究还显示，造血细胞因子如Flt3配体（一种树突状细胞活动因子）和M-CSF，在朗格汉斯细胞组织细胞增生症和系统性红斑狼疮患者的血清中显着升高。相关的细胞因子水平较高，患者也有更广泛的疾病。Flt3和M-CSF血清的最高水平，与患者广泛的皮肤和/或多系统相关的疾病风险有关，从而进一步显示Flt3在自身免疫性疾病中对于树突状细胞的祖细胞失调显示信号【Rolland et al，J Immunol，(2005)174：3067-3071】。
研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣，其中已经有报道脲衍生物可以作为选择性Flt3抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的三杂环衍生物、制备方法，以及含有该三杂环衍生物的药物组合物，和它们在作为激酶抑制剂方面的制药用途。试验表明：本发明的三杂环衍生物显示出对于Flt3/ITD突变型MV4-11细胞增殖活性抑制水平有惊人的增加，和/或该三杂环衍生物的溶解度（在水性介质和/或磷酸盐缓冲液）有惊人的增加，增加的溶解度可能会在该三杂环衍生物的制剂中有用，例如，通过IV给药（静脉给药），或儿科使用的口服制剂（如液体和小片剂形式）。从而使包含有本发明三杂环衍生物的药物制剂的口服生物利用度增强，并且，该药物制剂对细胞中MDR1活性不太敏感。
本发明的第一方面目的在于提供一种如下所示的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA00002128848600021
其中：
Ar选自以下基团：包括任意取代或未取代的芳基、杂芳基。当取代时，所述取代基可以是一个或多个，分别独立地选自卤素，烷基，卤烷基，或羟烷基；
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基可以是一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S，NR2R2’或结合键（即L与杂芳环直接相连）；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；
R1为氢，或–Y-L；
R，R2，R2’分别独立地选自：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基(氨基)，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；优选地，所述R2，R2’与N形成杂环如所示，所述R7取代基优选为氢，甲磺酰基，低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基。
优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600032
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基,-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S，NR2R2’或结合键；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；
R1为氢，或Y-L；
R，R2，R2’分别独立地选自：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基(氨基)，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，并且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；优选地，所述R2，R2’与N形成杂环如所示，所述R7取代基优选为氢，甲磺酰基，低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基。
进一步优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600042
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基,-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S或NR2R2’；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；
R1为氢，或–Y-L；
R，R2，R2’分别独立地选自：氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代。当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；优选地，所述R2，R2’与N形成杂环如
Figure BDA00002128848600043
所示，所述R7取代基优选为氢，甲磺酰基，低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基。
更进一步优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600044
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基,-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CH；
R为氢。
更进一步优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600051
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基,-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为NR2R2’；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CH；
R为氢；
R2，R2’为氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代。当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；优选地，所述R2，R2’与N形成杂环如
Figure BDA00002128848600052
所示，所述R7取代基优选为氢，甲磺酰基，低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基。
更进一步优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600061
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为结合键，O，S，或NR2R2’；
X1，X2，X3，X4分别独立地为CR1；
R1为氢，或–Y-L；
R为氢；
R2，R2’为氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代。当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；优选地，所述R2，R2’与N形成杂环如
Figure BDA00002128848600062
所示，所述R7取代基优选为氢，甲磺酰基，低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基。
更进一步优选地，本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure BDA00002128848600063
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为结合键；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；
R1为氢，或–Y-L；
R独立地选自：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素。
本发明所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，选自但不限于以下物质：
Figure BDA00002128848600071
Figure BDA00002128848600081
Figure BDA00002128848600091
Figure BDA00002128848600111
本发明的第二方面目的在于提供一种药物组合物，包含有效剂量的所述式（I）化合物或其药学上可接受的盐、载体、助剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的第三方面目的在于提供一种所述式（I）化合物其药学上可接受的盐在制备Flt3激酶抑制剂药物中的应用。
本发明的第四方面的目的在于提供一种包含所述式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备调节FLT3介导的疾病药剂中的应用，特别是包含给予治疗有效量的所述式（I）化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物、水合物，或前体药物。
本发明的第五方面的目的在于提供所述式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备用抑制Flt3激酶活性以治疗细胞增殖紊乱方面疾病药剂中的应用。其中，所述疾病包括：急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌，或淋巴癌；所述药剂包含给予治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第六方面的目的在于提供了一种所述式（I）化合物或其药学上可接受的盐在治疗/制备抑制Flt3激酶活性以治疗炎症和自身免疫性疾病药剂中的应用。所述疾病包括：哮喘、狼疮、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病，或克罗恩病；所述药剂包括给予治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
本发明详细描述
除非另有说明，本发明说明书和权利要求所使用的术语的含义均定义如下。
所述“烷基”指的是饱和脂肪烃基团，包括C1-C20的直链或支链烷基。优选地，所述烷基基团含有中等数量的碳原子数，即C1-C10的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基，或辛基等等。更优选地，所述烷基是一种低级烷基，即C1-C6的直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基，或异己基等等。
所述“任意取代的烷基”指的是烷基在任何一个可取代点可能被一至四个取代基独立地取代，这些取代基选自：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、芳氧基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、杂芳基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、杂环烷基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、卤烷氧基、胺基、氨羰基、氰基、炔基、羧酸，或羧酸酯。
所述“环烷基”指的是3~8元取代或未取代的全碳单环，全碳5-元/6-元或6元/6元环并双环或多环稠合（一个“稠合”环系统是指系统中的每个环共享该系统中的毗邻的其他环的碳原子）基团，其中，一个或多个环可以包含一个或多个双键，但环中没有一个完全共轭π型电子系统。环烷基团的例子有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基、环庚三烯等等。当取代时，所述取代基可以为一个或多个，分别独立地选自：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、胺烷基、胺基、芳基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、氨羰基、磺酰胺基、脲基、芳氧基（任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、6元杂芳基（环上有1~3个氮原子，环上碳原子任意地被一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、5元杂芳基（有1~3个选自氮、氧和硫组成的杂原子，基团的碳和氮原子可任意地由一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基组成的基团取代）、5-或6-元杂环烷基[有1~3个选自氮、氧和硫组成的杂原子，基团的碳和氮原子（如果存在）可任意地由一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烃氧基组成的基团取代]，巯基、（低级烷基）巯基、芳巯基（可任意地由一个或多个独立地由卤素、羟基、低级烷基或低级烃氧基组成的基团取代）、氰基、酰基、巯酰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基，或硝基。
所述“烯基”是指如上述定义的烷基其至少有2个碳原子和至少有一个碳-碳双键。代表性的例子包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-，3-丁烯基等等。所述“任意取代的烯基”是指烯基可以被一个或多个独立地选自卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基基团取代。
所述“炔基”是指如上述定义的烷基其至少有2个碳原子和至少一个碳-碳三键。代表性的例子包括但不限于：乙炔基、1-丙炔、2-丙炔、1-，2-，3-丁炔等等。所述“任意取代的炔基”是指炔基可以被一个或多个独立地选自卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基团取代。
所述“芳基”是指基团中至少有一个芳香环，即有一个共轭的π电子系统，包括全碳环芳基和联芳基。代表性的例子如：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基等等。所述取代基可以为任意地一个或多个，分别选自：卤素、三卤甲基、卤烷基、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、烷氧基，或烷基基团。
所述“杂芳基（Het）”指的是有1～3个选自包含N、O或S作为环原子的芳香环，剩余环原子为碳，所述环为5-或6-元环。所述杂芳基包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡唑基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、四氮唑基、噁三唑基、哒嗪基、三嗪基、噻唑哒嗪基、噻二唑基等等。所述的杂芳基可以任意地通过碳或杂原子取代，取代基可以为一个或多个，分别独立地选自：卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、烷氧基，或烷基。
所述“杂环基”指的是具有4～12个环原子的单杂环、双杂环、桥杂环，或螺杂环基，其中含有一个或两个环杂原子。所述杂环原子选自N、O或S(O)n组成的的基团（n为0~2的整数），其余环原子均为碳。另外，环中也可以有一个或多个双键，但没有完全共轭的π电子系统。
所述的单杂环包括但不限于：杂丁环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉、高哌嗪基等等。
所述的双杂环包括但不限于：
Figure BDA00002128848600131
所述的桥杂环基包括但不限于：
Figure BDA00002128848600132
所述的螺杂环基包括但不限于：
Figure BDA00002128848600133
所述的杂环基可任意地通过碳或杂原子被取代。当被取代时，取代基团优选一个或多个，特别优选一个、二个或三个基团，更优选一个或二个基团，各取代基分别独立地选自：低级烷基、低级羟烷基、三卤烷基、卤素、羟基、卤烷基、巯基、硝基、低级烷氧基、氰基、氨基、胺烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、甲磺酰基，或酰基。所述的“环烷基烷基”指的是式-RaRb基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rb是如上所定义的环烷基。Ra，Rb可如上所述被取代基任意地取代。
所述的“芳烷基”指的是式–RaRc基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rc是如上所定义的芳基，如：苯甲基、二苯甲基等等。烷基和芳基可如上所述被取代基任意地取代。
所述的“杂环烷基”指的是式–RaRd基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Rd是如上所定义的杂环基。如若所述杂环烷基是含氮的杂环烷基，则该烷基可与杂环基在其氮原子或碳原子上结合。杂环烷基中的烷基部分可如上所述被任意取代。杂环烷基中的杂环基部分也可如上所述被任意取代。
所述的“杂芳烷基”指的是式-RaRe基团，其中Ra是如上所定义的烷基，Re是如上说定义的杂芳基。杂芳烷基中的杂芳基可如上所述被任意取代。杂芳烷基中的烷基可如上所述被任意取代。
所述的“羟基”指的是-OH基团。
所述的“烷氧基”是指-O-（烷基）和O-（未取代的环烷基）。代表性的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
所述的“胺基”是指取代或未取代的胺基，如-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH正丙基、-NH异丙基、-N(CH3)2、-NH环丙基、-NHPh、-NH吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、-NH烷羟基、-NH烷氧烷基、-NH烷胺基、-NH环烷基、-NH烷环烷基、-NH杂环基、-NH烷杂环基、-NH芳基、-NH烷芳基、-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基等。
所述的“-NH烷羟基”是指-NH(烷基)羟基，其中烷基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH等。
所述的“-NH烷氧烷基”是指–NH(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上述定义。
所述的“-NH烷胺基”是指-NH(烷基)胺基，其中烷基和胺基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH(OH)CH2NH2、等。
所述的“-NH环烷基”是指-NH-环烷基，其中环烷基如上述定义。
所述的“-NH烷环烷基”是指-NH-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：NH-CH2-环丙基-NH2、NH-CH2-环丙基-NHCH3、
Figure BDA00002128848600142
等。
所述的“-NH杂环基”是指-NH-杂环基，其中杂环基如上述定义。
所述的“-NH烷杂烷基”是指-NH-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上述定义。
所述的“-NH芳基”是指-NH-芳基，其中芳基如上述定义。
所述的“-NH烷芳基”是指-NH-烷基-芳基。其中烷基和芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：等。
所述的“-NH烷杂芳基”是指-NH-烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：
Figure BDA00002128848600152
等。
所述的“卤烷氧基”指的是-O-（卤烷基），代表性的例子包括但不限于：三氟代甲氧基、三氯代甲氧基、三溴代甲氧基等等。
所述的“芳氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。
所述的“巯基”是指-SH基团。
所述的“烷硫基”是指-S-（烷基）或-S-（未取代的环烷基）基团。代表性的例子包括但不限于：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等等。
所述的“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基团，其中芳基和杂芳基如上述定义。代表性的例子包括但不限于：苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物。
所述的“酰基”是指-C(O)-R3基团，其中R3独立地选自：氢、低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、芳基（可被一个或多个取代基任意取代，优选由一个、二个或三个取代基取代，取代基独立地选自：低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素基团组成）、杂芳基（通过一个环碳相连，任意地被一个或多个取代基取代，优选一个、二个或三个取代基，这些取代基独立地选自：低级烷基、三卤烷基、低级烷氧基和卤素组成的基团）或杂芳环（通过环碳连接，任意地被一个或多个取代基取代，优选一个、二个或三个取代基，这些取代基独立地选自：低级烷基，三卤烷基、低级烷氧基和卤素组成的基团）。代表性的酰基基团包括但不限于：乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
所述的“硫酰基”是指-C(S)-R3基团，其中R3如上述定义。
所述的“乙酰基”是指-C(=O)CH3基团。
所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
所述的“卤烷基”是指如(CH3)2CH2FC-或CH3(CH2F)2C-或(CH2F)3C-基团或类似基团，卤素如上述定义。
所述的“氰基”是指-C≡N基团。
所述的“三卤甲基或三卤烷基”是指如CF3基团或类似基团，卤素如上述定义。
所述的“羧酸基”是指-COOH基团。
所述的“羧酸酯基”是指-COOR3基团，其中R3为烷基或环烷基。
所述的“羟烷基”是指-烷基-OH基团，烷基部分可如上所述被任意取代或未取代。代表性的羟烷基基团包括但不限于：-CH2OH、-CH2CH2OH、CH3CH(OH)CH2-、(CH3)2(CH2OH)C-、CH3(CH2OH)2C-或(CH2OH)3C-基团或类似基团。
所述的“胺烷基”是指-烷基-胺基基团，烷基和胺基部分可如上所述被任意取代或未取代。代表性的胺烷基基团包括但不限于：-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、
Figure BDA00002128848600161
基团或类似基团。
所述的“酰胺基”是指-C(=O)NR4R5，其中R4和R5指取代或未取代的胺基基团，R4可以与R5相同，也可以不同，取代基可以是氢或烷基（烷基定义如上所述）。代表性的酰胺基基团包括但不限于：-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NCH3CH2CH3。R4和R5与连接的氮原子还可以形成一个杂环，如吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
所述的“氨羰基”包括但不限于：-NHC(=O)CH3、-NCH3C(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、-NCH3C(=O)CH2CH3、-NHC(=O)-环丙基、-NCH3C(=O)-环丙基、-NHC(=O)Ph、-NCH3C(=O)Ph等。
所述的“磺酰胺基”结构为NR4S(=O)2R6或NR4R5S(O)2R6，其中R4，R5为氢或C1-C6低级烷基；R4与R5可以相同，也可以不相同；或者，R4和R5与连接的氮原子形成一个杂环，如吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。R6为C1-C6的低级烷基或环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的磺胺基，所述取代基包括：C1-C6低级烷基、C3-C8环烷基、C3-C20杂环烷基、C5-C20芳基、C5-C20杂芳基等，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基如上述定义。代表性磺酰胺基包括：-NHS(=O)2CH3、-N(CH)3S(=O)2CH3、-NHS(=O)2Ph、NCH3S(=O)2Ph、
Figure BDA00002128848600162
其中，Ar和Het如上述所定义。
所述的“脲基”是指NR3C(O)NR4R5，其中R3为氢或烷基；R4和R5如上述所定义。
所述的“甲磺酰基”是指CH3SO2-。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
所述的“任意的”或“任意地”是指其后描述的事件或环境可能会或可能不会发生，该描述包括可能发生或可能不发生事件或环境的实例。例如“杂环基可任意地被烷基取代”，意为烷基可能会或可能不会存在，说明的情况包括杂环基被烷基基团取代和杂环基不被烷基基团取代的情况。
所述的“药物组合物”是指包括一种或多种如本发明所述的式（I）化合物、水合物、溶剂化物、异构体或生理/制药上能接受的盐、其前体药物和其他化学组分如生理学/制药上能接受的载体和受体的混合物。该药物组合物的目的是使化合物给予热血动物和人体更加方便。
所述的示例化合物是指本发明实施例所给出的代表性化合物，如示例化合物8-1，即指实施例1所合成的目标化合物8-1，其他类推。
本发明化合物的合成
本发明化合物可以通过文献中已知的标准合成工艺或者通过文献中的已知方法，并结合本发明以下所描述的方法来进行合成。
方法一：参看如下反应式1。以硝基嘧啶氯化物1做起始原料经吗啉取代，铁粉还原硝基得胺中间体3，同对硝基苯溴乙酮4缩合再用铁粉还原硝基得关键中间体胺6最后与异氰酸酯7在非质子溶剂中反应制备本申请的目标化合物。通常情况下，在一些实施方案中，在非质子溶剂存在的情况下需使用过量摩尔的胺，并在室温或加热条件下进行反应。然后反应混合物倒入水中，然后按标准方法纯化。
Figure BDA00002128848600181
反应式1
方法二：参看如下反应式2。以噻唑胺9做起始原料经碱水解开环，再用乙酰氯环合得2－甲基噻唑12。后同对硝基苯溴乙酮4缩合得硝基中间体14，经用氢溴酸去甲基得酚羟基中间体15，然后同氯化物16反应并用铁粉还原硝基得关键中间体胺18最后与异氰酸酯7在非质子溶剂中反应制备本申请的目标化合物。通常情况下，在一些实施方案中，在非质子溶剂存在的情况下需使用过量摩尔的胺，并在室温或加热条件下进行反应。然后反应混合物倒入水中，然后按标准方法纯化。
反应式2
方法三：参看反应式3-A。以氯硝基吡啶20做起始原料经甲氧基取代，铁粉还原硝基得吡啶胺22。用硫氰酸钾和溴制得噻唑胺23，经用氢溴酸去甲基得酚羟基中间体24，后同对硝基苯溴乙酮4缩合得硝基中间体25。硝基中间体25同氯化物16反应再用铁粉还原硝基得关键中间体胺27，最后与异氰酸酯7在非质子溶剂中反应制备本申请的目标化合物。其他目标化合物的制备则采用类似于反应式3-A的方法，如反应式3-B到反应式3-I所示。
通常情况下，在一些实施方案中，在非质子溶剂存在的情况下需使用过量摩尔的胺，并在室温或加热条件下进行反应。然后反应混合物倒入水中，然后按标准方法纯化。参看如下反应式3-A至3-I。
Figure BDA00002128848600191
反应式3-A
Figure BDA00002128848600201
反应式3-B
Figure BDA00002128848600211
反应式3-C
Figure BDA00002128848600212
反应式3-D
Figure BDA00002128848600221
反应式3-E
Figure BDA00002128848600231
反应式3-F
Figure BDA00002128848600232
反应式3-G
Figure BDA00002128848600251
反应式3-H
Figure BDA00002128848600252
反应式3-I
方法四：以硝基嘧啶氯化物1做起始原料经缩醛胺90取代，铁粉还原硝基得胺中间体92，同对硝基苯溴乙酮4缩合再用锌粉还原硝基得中间体胺94，与异氰酸酯7在非质子溶剂中反应得缩醛脲中间体95，酸水解得关键中间体醛96，用不同胺进行还原胺化得目标化合物97。
Figure BDA00002128848600261
反应式4-A
脲类可转换为硫脲，通过与Lawesson溶剂在甲苯存在的条件下反应得到。
其中，本发明所用的保护基Cbz（参看反应式3-B，3-C，3-F）是阻断部分或全部活性部分的化学基团，防止这类基团参与化学反应直到保护基被去除。优选每个保护基被不同的方法去除。保护基在完全不同的反应条件下被分开，达到不同的去除目的。保护基可通过酸、碱和氢解去除。如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基硅烷基基团是对酸敏感基团，在由Cbz基团保护氨基基团的存在下时，上述对酸敏感保护基可被用来保护羰基和羟基。然后氨基的Cbz保护基团通过氢解或酸去除。
本发明还涉及式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中式（I）化合物可以是以碱基形式存在，或者以加酸成盐形式存在，这些都是药学上可接受的非毒性形式。所述药学上可接受的盐包括：盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、醋酸，或三氟醋酸，优选对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、盐酸、酒石酸、或三氟醋酸。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所述式（I）化合物药学上可接受的盐包括式（I）化合物的一般无毒盐类或季胺盐，如从无毒的无机或有机酸得来。其中，无毒的盐类包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；从有机酸制备得到的盐，有机酸如：醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、亚甲基双羟萘酸、磺氨酸、邻乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、三氟醋酸等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸（无机酸或有机酸）或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
另外，本发明的式（I）化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体。所有这些异构体，包括立体旋光异构体和几何异构体均包含在本发明中。
本发明的化合物也可能是结晶体或非结晶体，如果是晶体应可以随意水合或溶剂合，包括等化学当量计量的水合物和不确定量的水合物。
此外，本发明还涉及一种药物组合物，其包括本发明式（I）化合物或其有效治疗剂量药学上可接受的盐类、药学上可接受的载体作为制备激酶抑制剂药剂的的应用。换言之，本发明提供的药物组合物包含上述有效治疗剂量的化合物或其有效治疗剂量的盐类以及它们作为Flt3抑制剂在制备药剂中的应用。
本发明的式（I）化合物可用于治疗具有不适当的FLT3活性如增殖紊乱特征的情况。FLT3活性增加包括但不限于：细胞中FLT3表达增加或重新产生FLT3表达、增加的FLT3表达或活性和FLT3突变导致的组成型激活。不当或异常的FLT3配基和FLT3水平或活性可以使用文献中众所周知的方法确定。例如，FLT3水平异常高，可以使用市售的ELISA试剂盒确定。FLT3水平可使用流式细胞检测分析、免疫组织化学分析和原位杂交技术确定。
一个不适当的FLT3激活，可在FLT3结合到受体后通过一个或多个的继后发生的活性增加来确定：（1）FLT3的磷酸化或自磷酸化；（2）一个FLT3底物的磷酸化，底物如Stat5,Ras；（3）相关复合物如PI3K的活化；（4）受体分子的活化；（5）细胞增殖。这些活动很容易用众所周知的文献方法检测。
本发明的式（I）化合物还可以用于作为制备以下病症的药物，所述药物包括但不限于此：通过给予患者本发明有效剂量的式（I）化合物或者包含有式（I）化合物的药物组合物，预防/治疗患者增殖性疾病、情况或紊乱。所述病症包括：癌症，尤其是造血系统癌症，转移性肿瘤，动脉粥样硬化疾病，肺纤维化疾病。
本发明的化合物还可用于制备治疗瘤的形成的药物，所述瘤包括癌症和转移性癌症，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（包括小细胞肺癌）、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌（包括鳞状细胞癌）；淋巴系造血肿瘤（包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤）；髓样造血系统肿瘤（包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病）；间充质起源的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤和其他肉瘤，如软组织和骨）；中枢和周围神经系统肿瘤（包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤）和其他肿瘤（包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤）。
本发明的化合物也可用于制备或治疗FLT3介导和/或CSF-1R介导的疾病药物，该疾病包括：自身免疫性疾病、肾脏疾病、组织移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿关节炎、关节炎、哮喘等。
本发明的化合物还可用于制备或治疗糖尿病性情况如糖尿病性视网膜病和微血管病药物，非常有用。
本发明的化合物对于肿瘤中血流量减少也有用。
本发明的化合物对于肿瘤转移的减少也有用。
本发明的化合物除了对于人类的治疗有益，也可用于兽医的治疗如宠物、珍稀动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。其他更具体化地说，动物包括马、狗和猫。本发明的式（I）化合物，在使用时包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物、盐类等可以同时多种给予，也可以以单一化合物、盐等给予。
本发明所述的治疗包括：给予受试对象本发明的化合物或者组合物，进一步包括：给予受试对象一种附加治疗剂（联合治疗），选自：化疗或抗增殖剂或一种抗炎剂，其中，附加的治疗剂对于正在治疗的疾病治疗比较适合，附加的治疗剂与本发明公开的化合物或者组合物一起给予，可作为单个剂量形式或者与化合物和组合物分开作为多剂量形式的一部分。附加剂可以与本发明公开的化合物同时给予或者不同时给予。在后一种情况下，给药可以错开，例如：6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。
本发明的化合物还可用于制备抑制表达VEGFR或c-Met细胞生长的药物，该药物包括连接细胞与本发明的化合物或组合物。关于细胞生长被抑制的例子包括：乳腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞、前列腺癌细胞、淋巴癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨肉瘤细胞、肾癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头颈部鳞癌细胞、黑色素瘤细胞，或白血病细胞。
本发明的化合物还可用于制备抑制VEGFR和/或c-Met激酶活性的药物，该药物包括连接生物试样与本发明公开的化合物或组合物。这里使用的术语“生物试样”，是指一个外部的活的有机体样品，包括但不限于细胞培养或其提取物；从哺乳动物取得的活检材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。激酶活性的抑制，特别是VEGFR或c-Met激酶活性，以生物试样形式用于多种文献中所公开的用途。这种目的的例子包括但不限于：输血、器官移植、生物标本储存和生物鉴定。
本发明所述的“有效量”或“有效剂量”是指：对于治疗或者减轻一种或多种前述的紊乱有效的量。根据本发明公开的化合物或者组合物，可以使用任何有效的数量和任何有效的给药途径治疗治疗或者减轻紊乱或者疾病的严重性。所需的确切量将根据不同的主题而不同，根据物种、年龄和主题的一般情况、感染的严重程度、特殊制剂、给药方式等。化合物或组合物还可以与一种或多种其他只要药物一起给予，如上所述。
本发明的化合物或其药物组合物也可用于包裹植入性医疗器械，如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。血管支架如已被用于克服再狭窄（损伤后血管壁的再缩小）。然而，患者使用支架或其他植入装置要冒血凝块形成或血小板活化的风险。这些不良影响，可以通过在设备上预涂布包含一种本发明的化合物其药学上可接受的组合物，以阻止或者减轻。
当用于治疗癌症患者时，给药剂量可根据癌症种类、患者年龄、一般情况、给予的特殊化合物、毒性存在或水平、曾用药不良反应和其他因素进行变化。一个合适剂量范围的代表性例子是从低至约0.01mg/kg至高达约100mg/kg。然而，给药剂量一般由医生自由裁量。
治疗方法优选通过口服或者胃肠外给予本发明的式（I）化合物。这里使用的术语“胃肠外”包括：静脉注射、肌肉注射或腹膜内给药。胃肠外给药一般优选皮下和肌内注射给药形式。本发明还可以通过皮下注射、滴鼻、直肠内、经皮或阴道内给予本发明的式（I）化合物。
本发明的式（I）化合物也可以通过“吸入”给药。“吸入”是指鼻腔和口腔吸入给药。这种给药的合适剂型如气雾剂或定量吸入器可通过一般技术制得。
本发明的药物组合物，其包含式（I）化合物及其药学上可接受的载体。其中，式（I）化合物还可以与第二种治疗活性的化合物结合成制药组合物。使用的制药载体可以为：固体、液体或气体。固体载体的例子包括：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子包括：糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括：二氧化碳和/或氮气。同样，载体或稀释剂可以包括文献中公开的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸，单独或与蜡同用。
本发明的式（I）化合物可以制成多种药物剂型。如果使用口服固体制剂，可制备成：片剂、硬胶囊、含片、锭剂、滴剂、洗剂等形式。固体载体的量可有很大的不同，但一般从0.025mg左右至约1g。如果口服给药是液体剂型，典型的制备剂型如：糖浆、乳剂、软胶囊、混悬液或溶液形式。当使用静脉剂型时，药物可以是固体或液体形式，并可制成直接给药或适合重组后给药。局部给药剂型也包括在内，局部给药剂型的例子如：固体、液体和半固体。固体包括除粉剂、敷剂等。液体包括溶液、悬浮液和乳液。半固体包括乳膏、软膏和凝胶等。本发明的式（I）化合物局部用药的量当然根据所选化合物、性状和严重程度的变化而变化，也可以按照医生的裁量权不同而不同。本发明的式（I）化合物局部用药量有代表性的从低约0.01mg至高约2.0g，一天给药一至四次，优选一天给药一至两次。用于局部给药的活性成分可以包括从约0.001%左右至约10%W/W。
当为滴剂时，可包括无菌或非无菌水或油溶液或混悬液，可通过把活性成分溶解在适当的水溶液中制备得到，可选择性地包括杀菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂，并可有选择地包括表面活性剂。最终溶液可通过滤过使其澄清，转移到合适的容器中，然后密封，通过高压灭菌法或维持在98-100°C半个小时灭菌。另外，该溶液可过滤灭菌，并转移到无菌容器。滴剂中包含的杀菌和杀真菌剂例子是：硝酸苯汞或醋酸（0.002%）、苯扎氯铵（0.01%）和氯己啶（0.01%）。用于制备油溶液的合适溶剂包括：甘油、稀乙醇和丙二醇。
当为洗剂时，还包括那些适合应用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可包括一种无菌含水溶液，可选择性地含有杀菌剂，可通过制备滴剂的类似方法制备得到。适用于皮肤的洗剂或搽剂，还可包括一种试剂，它可以加快干燥，冷却皮肤如酒精或丙酮和/或增湿剂如甘油或油，油如蓖麻油或花生油。
根据本发明所述的乳膏、软膏或贴剂是活性成分外敷用半固体制剂。它们可通过混合活性成分和油脂样或非油脂样基质得到，活性成分以分开形式或者微粉化形式、单独或在溶液中、或混悬于水或非水液体中。基质可包括碳氢化合物，如：硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡；金属皂；一种粘质；一种天然产油类如杏仁，辅酶M，花生，蓖麻或橄榄油；羊毛脂肪或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸与乙醇一起，乙醇如丙二醇或大粒凝胶。制剂可掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硅酸盐，还可包括其他成分如羊毛脂。
本发明的化合物还可以以涂层的形式给药，合适的涂层植入设备为本领域技术人员熟知。所述涂层是具有代表性的生物相容性聚合材料如：水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，醋酸乙烯及它们的混合物。涂层可选择性地进一步被一个合适的薄膜覆盖，如：氟硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂或其混合物，使药物组合物具有控制释放特性。本发明的化合物也可被涂于植入性医疗器械上，如beads或与聚合物或其它分子共同制备，提供一种“药物贮藏所”，从而使药物在较长时间中释放，而不是以药物水溶液的形式给药。
附图说明
图1为本发明示例化合物对MV4-11急性髓细胞性白血病异种移植NOD/SCID小鼠肿瘤模型的药效学评价结果，其中A为溶剂阴性对照组，B为阳性对照组Quizartinib，C为治疗组（本发明示例化合物）。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。
本发明所有化合物的结构均通过核磁共振（1HNMR）和质谱测定（MS）鉴定。1HNMR化学位移（δ）以PPM记录（10-6）。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿（CDCl3），氘代二甲亚砜（DMSO-d6）和氘代甲醇（CD3OD），四甲基硅烷（TMS）作为内标，化学位移以ppm（10-6）记录。
低分辨率质谱（MS）由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件：20-95%溶剂B1.5分钟，然后95%溶剂B2分钟以上。
溶剂A：10mM碳酸氢氨水溶液。
溶剂B：乙腈溶液。
Flt3激酶平均抑制率和IC50通过Caliper’s迁移率变动分析（MSA）来测定。
薄层硅胶是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
本发明还使用以下缩写：
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
MeCN：乙腈
DIPEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
DCM：二氯甲烷
HOAc：醋酸
Cbz：苄氧羰基
MeI：碘甲烷
HCHO：甲醛
NaH：氢化钠
Br2：溴
HBr：溴化氢
KSCN：硫氰酸钾
t-BuOK：叔丁醇钾
Fe：铁粉
K2CO3：碳酸钾
KOH：氢氧化钾
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
CH3SO2Cl（TsCl）：甲基磺酰氯
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NH2NH2：肼
实施例1~6（参看前述反应式1制备目标化合物8-1至8-6）
化合物2的合成
2-氯-5-硝基-4-硫氰基嘧啶1（100mg，0.46mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（50ml）中，加入吗啡啉（60mg，0.69mmol），室温搅拌1小时后加入水（20ml），过滤固体得化合物2（83mg，收率43%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+267.9
化合物3的合成
化合物2（230mg，0.86mmol）溶解在乙酸（5ml）中，体系加热至60°C后加入铁粉（125mg，2.24mmol），60°C搅拌1小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯（50ml）溶解，不溶物过滤除去，滤液分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物3（170mg，收率83%）。
m/z：[M+H]+238.0
化合物5的合成
化合物3（170mg，0.72mmol）溶解在乙醇（10ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（174mg，0.72mmol），反应体系回流过夜。冷却至室温后过滤固体得化合物5（66mg，收率24%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+383.0
化合物6的合成
化合物5（65mg，0.17mmol）溶解在乙酸（5ml）中，体系加热至60°C后加入铁粉（94mg，1.7mmol），反应体系60°C搅拌1小时后通过硅藻土过滤，滤液浓缩并用饱和碳酸氢钠中和，溶液用乙酸乙酯（20ml×3）萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩后得化合物6（60mg，收率100%）为红色固体。
m/z：[M+H]+353.1
化合物8-1的合成
化合物6（20mg，0.056mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（11mg，0.068mmol）溶解在甲苯（5ml）里，加热至80°C搅拌、直到反应完全（TLC检测）。反应体系冷却至室温后加入二氯甲烷(10ml)、水（5ml）和饱和碳酸氢钠，水相用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩约至2ml时加石油醚至有固体析出，过滤收集固体得化合物8-1（7mg，收率24%）为粉红色固体。
Figure BDA00002128848600341
m/z：[M+H]+519.0
1HNMR(CDCl3):δ9.32(1H,br),8.50(1H,s),7.83-7.79(4H,m),7.59-7.56(2H,m),5.92(1H,s),3.86(4H,d,J＝4.8Hz),3.82(4H,d,J＝4.0Hz),1.39(9H,s)
同样，根据上述化合物8-1的方法1制得化合物8-2，为粉红色固体。
m/z：[M+H]+477.0
同样，根据上述化合物8-1的方法1制得化合物8-3，为类白色固体。
Figure BDA00002128848600343
m/z：[M+H]+618.3
同样，根据上述化合物8-1的方法1制得化合物8-4，为类白色固体(三氟乙酸盐)。
Figure BDA00002128848600344
m/z：[M+H]+518.2
同样，根据上述化合物8-1的方法1制得化合物8-5，为黄色固体。
Figure BDA00002128848600345
m/z：[M+H]+532.1
同样，根据上述化合物8-1的方法1制得化合物8-6，为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+602.3
实施例7（参看前述反应式2制备目标化合物19）
化合物10的合成
将化合物9（3.0g，16.65mmol）溶于5N氢氧化钾溶液（30ml）中，加热回流24小时。冷却至室温，反应液用浓HCl调节pH=6，过滤收集固体并干燥得化合物10（2.4g，收率93%）为棕色固体。
化合物12的合成
化合物10（0.3g，1.93mmol）溶于甲苯（4ml）中，滴加入乙酰氯11（0.167g，2.13mmol），约15分钟，然后反应体系加热至80°C过夜。冷却至室温，反应液用二氯甲烷（20ml）稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8，分离出有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物12（0.23g，收率66%）为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3):δ7.82(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.04(1H,dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz),3.86(3H,s),2.79(3H,s)
化合物13的合成
化合物12（1.5g，8.37mmol）和2-溴-4'-硝基苯乙酮4（2.04g，8.37mmol）溶于甲苯（5ml）中，回流过夜，过滤收集析出的黄色固体得化合物13（2.7g，收率76%）。
化合物14的合成
化合物13（1.0g，2.36mmol）溶于无水乙醇（10ml）中，缓慢滴加三乙胺（262mg，2.6mmol）后反应体系加热至105°C反应30分钟。冷却至室温，过滤收集析出的黄色固体得化合物14（0.76g，收率99%）。
m/z：[M+H]+325.0
化合物15的合成
化合物14（300mg，0.31mmol）溶于33%HBr乙酸溶液（6ml）中，封管100°C反应过夜（TLC检测）。反应冷却至室温，加乙酸乙酯（100ml）稀释、过滤，滤饼溶于二氯甲烷（20ml）中，饱和碳酸氢钠洗涤，分离后的水相用二氯甲烷（20ml×3）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩约至5ml时，加入10ml的石油醚，过滤收集析出的黄色固体得化合物15（220mg，收率76%）。
m/z：[M+H]+311.0
化合物17的合成
化合物15（50mg，0.16mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2ml）中，加入碳酸钾（33mg，0.24mmol）和4-(2-氯乙基)吗啉16（48mg，0.32mmol），反应体系加热至60°C反应4小时，然后加入二氯甲烷（20ml）和水（10ml），水相再用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物17（68mg，收率100%）为黄色固体，。
m/z：[M+H]+424.0
化合物18的合成
化合物17（68mg，0.16mmol）溶于乙酸（3ml）中，体系加热至60°C加入铁粉（89mg，1.61mmol），60°C下搅拌反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩后加入二氯甲烷（10ml），用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得化合物18（47mg，收率74%）。
m/z：[M+H]+394.1
化合物19的合成
化合物18（47mg，0.12mmol）溶于甲苯（5ml）中，加入5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（24mg，0.14mmol），80°C反应2小时。反应液加入水（10ml），二氯甲烷（10ml×3）萃取，合并有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤、干燥、过滤浓缩得粗产物，该粗品用制备硅胶板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开），再用二氯甲烷和石油醚重结晶得化合物19（8mg，收率12%）为黄色固体。
Figure BDA00002128848600361
m/z：[M+H]+560.2
1HNMR(DMSO-d6):δ9.52(1H,s),8.87(1H,s),8.19(1H,s),7.81-7.79(1H,d,J＝8.8Hz),7.58-7.45(5H,m),7.07(1H,m),6.66(1H,s),6.52(1H,s),4.14(2H,t,J＝5.6Hz),3.59(4H,t,J＝4.4Hz),3.3(4H,m),2.72(2H,t,J＝5.6Hz),1.30(9H,s)
实施例8~22（参看前述反应式3-A制备目标化合物28-1至28-15）
化合物2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成
将化合物20（5.6g，35.3mmol）溶于甲醇（50ml）中，加入叔丁醇钾（5g，44.5mmol），室温搅拌1小时，反应液倒入水（500ml）中，固体过滤收集，空气干燥得2-甲氧基-5-硝基吡啶（5.04g，收率92%）为白色粉末。
化合物22的合成
2-甲氧基-5-硝基吡啶（5.0g，32.4mmol）溶于乙酸（50ml）中，加入铁粉（5g，89.53mmol），反应体系加热至60°C搅拌2小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用分别乙酸和水洗涤，滤液浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液中和后加入二氯甲烷(100ml)，不溶物过滤除去，分离后的水层再用二氯甲烷（100ml×4）萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后粗产品用硅胶柱层析纯化（2%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物22（3.5g，收率86%）棕色油状物。
m/z：[M+H]+125.2
化合物23的合成
化合物22（3.4g，27.39mmol）和硫氰酸钾（11.7g，120.5mmol）溶于乙酸（50ml）中，然后冷却至0°C，缓慢滴加溴素（2.35ml溶于25ml乙酸），滴加时间约75分钟。滴加完毕后自然升至室温搅拌过夜。反应液用饱和亚硫酸钠淬灭，减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠中和，加入二氯甲烷（100ml）溶解，不溶物过滤除去，分离后的水相用二氯甲烷萃取（100ml×4），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物23（4.0g，收率80%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+182.2
化合物24的合成
化合物23（0.5g，2.76mmol）溶于33%HBr乙酸溶液（5ml）中，130°C搅拌3小时。冷却至室温，反应加入丙酮析出固体，过滤收集固体得化合物24（800mg，收率88%）为白色固体。
m/z：[M+H]+168.1
化合物25的合成
将化合物24（氢溴酸盐）（400mg）溶于乙醇（10ml）中，加入碳酸钾（400mg），室温搅拌1小时后过滤、滤液浓缩得游离化合物（205mg，1.23mmol），然后溶于乙醇（15ml）中，加入化合物4（394mg，1.61mmol），反应回流过夜，过滤收集黄色固体得化合物25（140mg，收率37%）。
m/z：[M+H]+313.1
化合物26的合成
化合物25（50mg，0.16mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾（44mg，0.32mmol）和4-(2-氯乙基)吗啉16（35mg，0.24mmol），60°C搅拌2小时。反应液倒入水（10ml）中，析出的固体过滤收集，用水和甲基叔丁基醚洗涤并干燥得化合物26（30mg，收率44%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+426.2
化合物27的合成
化合物26（30mg，0.07mmol）溶于乙酸（2ml）中，加热至60°C，加入铁粉（39mg，0.7mmol），60°C搅拌1小时。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，用含2%的甲醇二氯甲烷溶液萃取（10ml×5），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%的甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物27（27mg，收率97%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+396.2
化合物28-1的合成
化合物27（27mg，0.068mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（12mg，0.075mmol）溶于甲苯（3ml）中，80°C搅拌至反应完全（TLC检测）。反应冷却至室温，加入二氯甲烷（5ml）和饱和碳酸氢钠溶液（10ml），分离后的水层用二氯甲烷(（10ml×2）萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至约5ml然后加入石油醚（5ml），过滤收集析出的黄色固体得化合物28-1（11mg，收率28%）。
Figure BDA00002128848600381
m/z：[M+H]+562.2
1HNMR(DMSO-d6):δ9.72-9.65(1H,br),9.25-9.19(1H,br),8.63(1H,s),8.32-8.30(1H,d,J＝8.8Hz),7.79-7.77(2H,d,J＝9.2Hz),7.54-7.52(2H,d,J＝8.4Hz),7.07-7.05(1H,d,J＝8.8Hz),6.53(1H,s),4.44(2H,t,J＝5.6Hz),3.57(4H,t,J＝4.4Hz),3.3(4H,m),2.72(2H,t,J＝6.0Hz),1.31(9H,s)
根据化合物28-1的方法制得化合物28-2，为黄色固体。
Figure BDA00002128848600382
m/z：[M+H]+520.2
根据化合物28-1的方法制得化合物28-3，为黄色固体。
m/z：[M+H]+561.2
根据化合物28-1的方制得化合物28-4，为黄色固体。
Figure BDA00002128848600392
m/z：[M+H]+575.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-5，为红色固体。
Figure BDA00002128848600393
m/z：[M+H]+617.1
根据化合物28-1的方法制得化合物28-6，为白色固体。
Figure BDA00002128848600394
m/z：[M+H]+576.3
根据化合物28-1的方法得化合物28-7，为黄色固体。
Figure BDA00002128848600395
m/z：[M+H]+573.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-8，为白色固体。
Figure BDA00002128848600396
m/z：[M+H]+587.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-9，为白色固体。
Figure BDA00002128848600401
m/z：[M+H]+546.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-10，为白色固体。
Figure BDA00002128848600402
m/z：[M+H]+560.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-11，为白色固体。
Figure BDA00002128848600403
m/z：[M+H]+518.3
根据化合物28-1的方法制得化合物28-12，为白色固体。
m/z：[M+H]+548.2
根据化合物28-1的方法3-A制得化合物28-13，为白色固体。
m/z：[M+H]+562.3
根据化合物28-1的方法3-A制得化合物28-14，为类白色固体。
Figure BDA00002128848600406
m/z:[M+H]+548.3
根据化合物28-1的方法3-A制得化合物28-15，为类白色固体。
Figure BDA00002128848600411
m/z:[M+H]+574.3
实施例23~25（参看前述反应式3-B制备目标化合物35-1至35-3）
化合物29的合成
化合物20（500mg，3.15mmol）和21（907mg，4.1mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸钾（871mg，6.31mmol），反应加热至60°C搅拌48小时。加入二氯甲烷（150ml）稀释，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（0-5%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物29（430mg，收率32%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+344.1
化合物30的合成
化合物29（350mg，1.02mmol）溶于乙酸（30ml）中，加入铁粉（1.14g，20.39mmol），反应加热至60°C搅拌2小时。反应液浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷（100ml）萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物30（210mg，收率66%）为白色固体。
m/z：[M+H]+314.3
化合物31的合成
化合物30（53mg，0.169mmol）溶于乙酸（2ml）中，加硫氰酸钾（73mg，0.761mmol），冷却至0°C，缓慢滴加溴素（40mg，0.253mmol，溶于1ml乙酸中），滴加时间约为60分钟，反应自然升至室温并搅拌过夜。反应液用饱和亚硫酸钠淬灭，减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠中和，加入二氯甲烷（100ml）溶解，不溶物过滤除去。分离后的水相用二氯甲烷萃取（100ml×4），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物31（34mg，收率54%）为白色固体。
m/z：[M+H]+371.1
化合物32的合成
化合物31（34.0mg，0.091mmol）溶于乙醇（3ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（22.4mg，0.091mmol），回流过夜，过滤收集析出的黄色固体得化合物32（12mg，收率25%。
m/z：[M+H]+516.1
化合物33的合成
化合物32（20mg，0.038mmol）和铁粉（43mg，0.775mmol）加入到乙酸（5ml）中，反应体系加热至60°C搅拌2小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩所得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷（10ml×5）萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物33（8mg，收率42%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+486.2
化合物34的合成
化合物33（8mg，0.016mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（3.2mg，0.019mmol）溶于甲苯（2ml）中，加热至80°C搅拌2小时。反应加入二氯甲烷（5ml），用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物34（7mg，收率65%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+652.2
化合物35-1的合成
化合物34（4mg，6.1mmol）溶于乙酸（2ml）中，加入33%HBr乙酸溶液（1ml），室温搅拌反应3小时。加入二氯甲烷（30ml）和水（20ml）稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取（10ml×2），合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用二氯甲烷洗涤得到化合物35-1（1.5mg，收率47%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600421
m/z：[M+H]+518.2
化合物35-2的合成
化合物35-1（15mg，0.029mmol）溶于二氯甲烷（2ml）中，加入三乙胺（6mg，0.058mmol），4-二甲胺基吡啶（4mg，0.029mmol）和醋酐（6mg，0.058mmol），室温搅拌2小时，反应浓缩并用硅胶制备板纯化（7%甲醇二氯甲烷展开）得化合物35-2（7mg，收率43.2%）为淡黄色固体。
Figure BDA00002128848600431
m/z：[M+H]+560.3
化合物35-3的合成
化合物35-1（15mg，0.029mmol）溶于二氯甲烷（2ml）中，加入三乙胺（6mg，0.058mmol）和甲磺酰氯（4mg，0.032mmol），室温搅拌2小时，反应浓缩并用硅胶制备板纯化（7%甲醇二氯甲烷展开）得化合物35-3（1.2mg，收率6.9%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600432
m/z：[M+H]+596.3
实施例26（参看前述反应式3-B，用N-Boc-L-脯氨醇取代中间体21制备目标化合物35-4，为粉红色固体）
Figure BDA00002128848600433
m/z：[M+H]+532.3
实施例27~30（参看前述反应式3-C制备目标化合物39-1至39-4）
Figure BDA00002128848600434
化合物36-1的合成
化合物32（50mg，0.096mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2ml）中，加入钠氢固体(19.4mg（60%），0.484mmol），室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷（68.8mg，0.484mmol），室温搅拌30分钟，反应液加入二氯甲烷（30ml）稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，该粗品用石油醚洗涤得化合物36-1（50mg，收率97%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+530.1
化合物37-1的合成
化合物36-1（50mg，0.094mmol）和铁粉（105mg，1.890mmol）加入到乙酸（10ml）中，反应体系加热至60°C搅拌2小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷（10ml×5）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物37-1（23mg，产率49%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+500.2
化合物38-1的合成
化合物37-1（23mg，0.046mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（9.1mg，0.055mmol）溶于混合溶剂甲苯（3ml）和氯仿（1.5ml）中，加热至80°C反应2小时，反应加入二氯甲烷（5ml）稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷DCM（10ml×2）萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物38-1（19mg，收率62%）为白色固体。
m/z：[M+H]+666.2
化合物39-1的合成
将化合物38-1（10.0mg，15umol）溶于乙酸（2ml）中，加入33%HBr乙酸溶液（1ml），室温搅拌反应3小时，反应加入二氯甲烷（30ml）和水（20ml），饱和碳酸氢钠中和，水相用二氯甲烷萃取（10ml×2），合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物39-1（4.2mg，收率53%）为白色固体。
m/z：[M+H]+532.3
1HNMR(DMSO-d6):δ9.56(1H,s),8.91(1H,s),8.64(1H,s),8.33-8.31(1H,d,J=8.8Hz),7.79-7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.54-7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.09-7.07(1H,d,J=8.8Hz),6.53(1H,s),4.32(2H,s),2.35(3H,s),1.31(9H,s),0.64(4H,m)
根据化合物39-1的方制得化合物39-2，为类白色固体。
m/z：[M+H]+546.3
1HNMR(DMSO-d6):δ9.55(1H,s),8.93(1H,s),8.64(1H,s),8.33-8.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.79-7.77(2H,d,J＝8.8Hz),7.54-7.52(2H,d,J＝8.4Hz),7.09-7.07(1H,d,J＝8.8Hz),6.52(1H,s),4.32(2H,s),2.75-2.69(2H,q,J＝7.2),1.31(9H,s),1.00-0.96(3H,t,J=7.2Hz),0.65(4H,s)
根据化合物39-1的方制得化合物39-3，为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+560.3
化合物39-4的合成
化合物39-1（15mg，0.028mmol）溶于甲醇（5ml）中，加入37%甲醛溶液（0.1ml）和一滴三氟乙酸，室温搅拌4小时后加入氰基硼氢化钠（18mg，0.293mmol），然后室温搅拌过夜。溶剂减压蒸干，加入二氯甲烷（50ml）和水（20ml）。水相用二氯甲烷萃取（10ml×2）。合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品，该出品用硅胶制备板分离纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物39-4（11mg，产率71%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600451
m/z：[M+H]+546.2
实施例31（参看前述反应式3-D制备目标化合物46）
化合物41的合成
化合物20（5.0g，31.54mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50ml）中，缓慢滴加吗啡啉40（6.87g，78.84mmol），室温搅拌1小时，有黄色固体析出，将反应液倒入水（100ml）中，固体过滤收集，用甲基叔丁基醚洗涤，空气干燥得化合物41（7.4g，粗品收率100%）为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+210.1
化合物42的合成
化合物41（4g，19.1mmol）溶于乙酸（40ml）中，加入铁粉（5.34g，89.53mmol），反应体系加热至60°C搅拌2小时，反应液通过硅藻土过滤，滤饼分别用乙酸和水洗涤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相先用乙酸乙酯（100ml×5）萃取然后用二氯甲烷（100ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物42（2.7g，收率79%）为红色固体。
m/z：[M+H]+180.3
化合物43的合成
化合物42（2.0g，11.2mmol）溶于乙酸（20ml）中，加硫氰酸钾（4.7g，49.1mmol），冷却至0°C，缓慢滴加溴素（0.95ml，溶于20ml乙酸中），滴加时间约为75分钟，反应自然升至室温并搅拌过夜。反应液用饱和亚硫酸钠淬灭，减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠中和，加入二氯甲烷（100ml）溶解，不溶物过滤除去。分离后的水相用二氯甲烷萃取（100ml×2），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（2%-3%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物43（450mg，收率17%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+237.1
化合物44的合成
化合物43（200mg，0.85mmol）溶于乙醇（5ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（206mg，0.85mmol），反应回流过夜，过滤收集析出的黄色固体得化合物44（144mg，收率44%）。
化合物45的合成
化合物44（140mg，0.37mmol）溶于乙酸（10ml）中，加入铁粉（102mg，1.84mmol），反应体系加热至60°C搅拌1小时，反应通过硅藻土过滤，滤饼分别用乙酸和水洗涤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（20ml×3）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（2%-3%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物45（26mg，收率20%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+352.2
化合物46的合成
化合物45（10mg，0.028mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（9mg，0.056mmol）溶于混合溶剂甲苯（3ml）和氯仿（3ml）中，加热至80°C至反应完全（TLC检测），反应加入二氯甲烷（10ml）稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（5ml）萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩约至5ml时加入石油醚（5ml），过滤收集析出的类白色固体得化合物46（10.8mg，收率73%）。
Figure BDA00002128848600461
m/z：[M+H]+518.2
实施例32~33（参看前述反应式3-E制备目标化合物53-1至53-2）
化合物48的合成
化合物20（50mg，0.315mmol）和47（64mg，0.315mmol）溶于乙腈（10ml）中，加入二异丙基乙胺（122mg，0.946mmol），室温搅拌48小时，反应体系加入二氯甲烷（20ml），分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（0-5%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物48（58mg，产率73%）为黄色油状物。
m/z：[M+H]+253.2
化合物49的合成
化合物48（200mg，0.792mmol）溶于乙酸（10ml）中，加入铁粉（442mg，7.930mmol），反应体系加热至60°C搅拌2小时，反应液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（100ml）萃取，有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（15%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物49（75mg，收率42%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+223.3
化合物50的合成
化合物49（72mg，0.323mmol）和硫氰酸钾（141mg，1.460mmol）溶于乙酸（5ml）中，冷却至0°C，缓慢滴加溴素（77mg，0.485mmol，溶于20ml乙酸中），滴加时间约为60分钟，反应自然升至室温并搅拌过夜。反应液用饱和亚硫酸钠淬灭，减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠中和，加入二氯甲烷（100ml）溶解，不溶物过滤除去。分离后的水相用二氯甲烷萃取（50ml×4），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%的甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物50（26mg，收率29%）为棕色固体。
m/z：[M+H]+280.2
化合物51的合成
化合物50（26mg，0.093mmol）溶于乙醇（5ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（22.7mg，0.093mmol），反应回流过夜，过滤收集析出的黄色固体得化合物51（23mg，收率58%）。
m/z：[M+H]+425.1
化合物52的合成
化合物51（30mg，0.070mmol）和铁粉（78mg，1.410mmol）溶于5ml乙酸中，加热至60°C反应2小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（10ml×5）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（7%的甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物52（26mg，收率93%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+395.2
化合物53-1的合成
化合物52（26mg，0.065mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯（13mg，0.079mmol）溶于混合溶剂甲苯（3ml）和氯仿（1.5ml）中，加热至80°C反应1小时，反应液浓缩得粗产品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（7%的甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物53-1（12mg，收率32%）为黄色固体。
Figure BDA00002128848600481
m/z：[M+H]+561.2
1HNMR(DMSO-d6):δ9.54(1H,s),8.87(1H,s),8.50(1H,s),7.98-7.96(1H,d,J=4.8Hz),7.77-7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.52-7.49(2H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,t,J=5.6Hz),6.70-6.68(1H,d,J=8.8Hz),6.52(1H,s),3.59(4H,t,J=4.4Hz),3.43-3.36(4H,m),2.43(4H,br),1.30(9H,s)
化合物53-2的合成
化合物53-1（5mg，0.008mmol）溶于甲醇（3ml）中，加入37%甲醛溶液（0.04ml）和一滴三氟乙酸，室温搅拌反应4小时后加入氰基硼氢化钠（28mg，0.445mmol），然后室温搅拌过夜。溶剂减压蒸干，加入二氯甲烷（20ml）分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩德粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（7%的甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物53-2（3.5mg，收率68%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600482
m/z：[M+H]+575.3
实施例34~35（参看前述反应式3-F制备目标化合物63-1至63-2）
化合物54的合成
化合物21（500mg，2.26mmol）和三乙胺（457mg，4.52mmol）溶于二氯甲烷中，0°C滴加甲磺酰氯（310mg，2.71mmol），滴加完毕，反应搅拌30分钟。反应液分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物54（650mg，收率96%）为白色固体。
化合物55的合成
邻苯二甲酰亚胺（540mg，3.67mmol）和碳酸钾（304mg，2.2mmol）溶于二甲亚砜（10ml）中，100°C下往反应液中滴加化合物54（550mg，1.84mmol，溶于2ml二甲亚砜中），反应搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释（50ml），分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得化合物55（620mg，收率96%）为白色固体。
化合物56的合成
化合物55（720mg，2.05mmol）和水合肼（0.5ml）溶于乙醇（20ml）中，加热回流4小时，过滤，滤液浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，不溶物过滤除去，滤液浓缩得化合物56（410mg，收率90%）为无色油状物。
m/z：[M+H]+221.3
化合物57的合成
化合物20（316mg，2.00mmol）和56（400mg，1.82mmol）溶于乙腈（20ml）中，加入二异丙基乙胺（469mg，3.63mmol），室温搅拌48小时，反应加入二氯甲烷（20ml），分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析分离纯化（0-5%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物57（300mg，收率48%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+343.3
化合物58的合成
化合物57（300mg，0.876mmol）溶于乙酸（15ml）中，加入铁粉（244mg，4.380mmol），加热至60°C反应1小时，反应液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用二氯甲烷（100ml）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品化合物58（250mg，收率91%）为棕色固体。
m/z：[M+H]+313.2
化合物59的合成
化合物58（250mg，0.800mmol）和硫氰酸钾（350mg，3.600mmol）溶于乙酸（10ml）中，冷却至0°C，缓慢滴加溴素（191mg，1.2mmol，溶于2ml乙酸中），滴加时间约为60分钟，反应体系自然升至室温搅拌30分钟。反应液用饱和亚硫酸钠淬灭，用饱和碳酸氢钠中和，加入二氯甲烷（100ml）溶解，不溶物过滤除去。分离后的水相用二氯甲烷萃取（50ml×4），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶柱层析纯化（0-5%甲醇二氯甲烷溶液洗脱）得化合物59（26mg，收率29%）为棕色固体。
m/z：[M+H]+370.3
化合物60的合成
化合物59（75mg，0.093mmol）溶于乙醇（5ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（22.7mg，0.093mmol），反应回流过夜，浓缩得粗品用硅胶制备板纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物60（10mg，收率10%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+515.2
化合物61的合成
化合物60（10mg，0.019mmol）和铁粉（10mg，0.194mmol）溶于乙酸（5ml）中，加热至60°C反应1小时，反应通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用含少量甲醇的二氯甲烷溶液（10ml×5）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物61（9.0mg，产率95%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+485.3
化合物62的合成
化合物61（9mg，0.018mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯（3mg，0.018mmol）溶于混合溶剂甲苯（3ml）和氯仿（1.5ml）中，加热至80°C反应1小时，反应液浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）得62（7mg，收率58%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+651.3
化合物63-1的合成
化合物62（7mg，10umol）溶于乙酸（3ml）中，加入33%HBr乙酸溶液（1ml），室温搅拌反应1小时。加入二氯甲烷（30ml）和水稀释（20ml），用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取（10ml×2），合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板纯化（15%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物63-1（1.2mg，收率21%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600501
m/z：[M+H]+517.2
化合物63-2的合成
根据化合物63-1的制备方法（用中间体69代替反应式3-F的中间体56）制得化合物63-2，为淡黄色固体。
Figure BDA00002128848600511
m/z：[M+H]+531.2
Figure BDA00002128848600512
中间体65的合成
化合物64（3.0g，11.4mmol）溶解于N,N-二甲酰胺（20ml），冷却至0°C，加入60%的氢化钠（0.68g，17.09mmol），然后加入碘甲烷（0.85ml，13.6mmol），加毕，反应升至室温搅拌至反应完毕（TLC检测）。反应体系加入乙酸乙酯（150ml）稀释，用水（50ml×4）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物65（3.5g，粗品收率100%）为透明油状物。
中间体66的合成
化合物65（3.0g，10.8mmol）溶解于四氢呋喃（30ml）中，加入硼氢化钠（4.09g，108.1mol），反应回流30分钟，回流下缓慢滴入20ml无水甲醇。加毕，继续回流3h。减压除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯（50ml）和水（20ml）萃取分液，水相再用乙酸乙酯（20ml）萃取，合并有机相，有机相依次用水（20ml×2）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得化合物66（2.5g，收率98%）为透明油状物。
中间体67的合成
化合物66（2.2g，9.35mmol）溶于二氯甲烷（20ml）中，加入三乙胺（1.42g，14.03mmol），冷却至0°C，缓慢滴加入甲磺酰氯溶液（1.29g，11.2mmol，溶于5ml二氯甲烷中），加毕，反应室温搅拌1小时，反应体系加二氯甲烷（30ml）稀释，用水（15ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物67（2.9g，收率99%）为透明油状物。
中间体68的合成
邻苯二甲酰亚胺（4.23g，28.7mmol）和碳酸钾（4.63g，33.5mmol）溶于二甲亚砜（20ml）中，加热至100°C，滴加化合物67（3g，9.57mmol溶于5ml二甲亚砜中），加毕，反应体系100°C搅拌2小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯（100ml）稀释，用水（20ml×4）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品化合物，然后硅胶柱层析纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得化合物68（900mg，收率26%）为白色固体。
中间体69的合成
化合物68（0.9g，2.47mmol）溶于乙醇（10ml）中，加入水合肼（309mg，4.94mmol），反应回流2小时，不溶物过滤除去，滤液浓缩，二氯甲烷（40ml）溶解，不溶物再次过滤除去，滤液浓缩得化合物69（550mg，收率95%）。
m/z：[M+H]+235.3
实施例36（参看前述反应式3-G制备目标化合物80）
化合物71的合成
化合物70（55.8g，300mmol）溶于95%乙醇（200ml）中，搅拌下缓慢向其中加入氢氧化钠（12g，300mmol）的水溶液（50ml）。室温搅拌过夜。减压除去乙醇。加入水（300ml）搅拌，乙酸乙酯萃取分液（50ml×2），弃去有机相。水相用10%盐酸溶液调pH值至酸性，乙酸乙酯萃取分液（100ml×3）。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物71（35g，收率73%）为无色油状液体。
化合物72的合成
化合物71（1.0g，6.32mmol）和三乙胺(0.97mL，7.59mmol)溶于四氢呋喃(18ml)中。-10°C下滴加氯甲酸异丁酯（0.90mL，6.96mmol），0°C下搅拌1小时，不溶固体过滤除去，溶液备用。硼氢化钠（0.71g，18.97mmol）溶解在四氢呋喃（10ml）和水（2.5ml）中。冷却至0°C后，向其中滴加之前制得的反应溶液。0°C搅拌1小时后，体系倒入10%乙酸水溶液中。乙酸乙酯萃取分液（30ml×3）。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗产物，粗产物用硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=9:1至2:1）得到化合物72（0.65g，收率61%）为无色油状液体。
NMR
1HNMR(CDCl3):δ4.15(2H,q,J=7.0Hz),3.62(2H,s),1.28-1.23(5H,m),0.86(2H,q,J=4.2Hz)
化合物73的合成
化合物72（200mg，1.39mmol）和三乙胺（280mg，2.77mmol）溶解在二氯甲烷（10ml）中，0°C下滴加甲烷磺酰氯（190mg，1.66mmol，溶于1mL的二氯甲烷中），15分钟滴完。0°C下搅拌1小时，体系用二氯甲烷（20ml）稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物73（300mg，收率97%）为无色油状液体，。
化合物74的合成
化合物15（5mg，0.016mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（1ml）中，加入碳酸铯（5mg，0.016mmol）和73（5mg，0.024mmol），然后加热至130°C反应2小时，然后加入二氯甲烷（20ml）和水（10ml），水相再用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用制备硅胶板分离纯化(二氯甲烷溶液展开)得到化合物74（4mg，收率56%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+437.2
化合物75的合成
化合物74（10mg，0.022mmol）溶解在混合溶剂（1ml四氢呋喃+0.5ml乙醇+0.25ml水）中，加入氢氧化钠（18mg，0.22mmol）。体系室温搅拌4小时，用2N盐酸调pH=7。浓缩溶剂，剩余的水层用二氯甲烷溶液萃取（10ml×3），合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物75（27mg，收率97%）为黄色固体，。
m/z：[M+H]+409.3
化合物76的合成
化合物75（40mg，0.097mmol），4-甲氧基苄醇（40mg，0.293mmol）和三乙胺（29mg，0.293mmol）溶解在甲苯(（3ml）中，加入叠氮磷酸二苯酯（53mg，0.195mmol）。室温搅拌30分钟后再加热回流3小时。反应液浓缩，粗品用制备硅胶板分离纯化（石油醚:乙酸乙酯=2:1）得化合物76（35mg，收率65%）为黄色固体。
m/z：544.2(MH+)
化合物77的合成
化合物76（35mg，0.064mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（2ml）中，加入60%氢化钠固体（7mg，0.321mmol），室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷（45mg，0.321mmol），室温搅拌30分钟，反应体系加入二氯甲烷（30ml）稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品用硅胶制备板分离纯化（石油醚:乙酸乙酯=2:1）得到化合物77（30mg，收率83%）为黄色固体。
m/z:[M+H]+558.2
化合物78的合成
化合物77（30mg，0.053mmol）和铁粉（60mg，1.08mmol）加入到乙酸（2ml）中，加热至60°C反应1小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷（10ml×2)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物78（25mg，收率88%）。
化合物79的合成
化合物78（25mg，0.047mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（10mg，0.056mmol）溶于混合溶剂甲苯（1.5ml）和氯仿（0.5ml）中，加热至80°C反应2小时，反应加入水（10ml），水相用二氯甲烷DCM（10ml×3）萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物79（8mg，收率24%）为黄色固体。
m/z:[M+H]+694.3
化合物80的合成
化合物79（8mg，0.011mmol）溶解在二氯甲烷（3ml）中，加入三氟乙酸（0.3ml）。室温搅拌2小时。反应液浓缩，用二氯甲烷（10ml）稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，该粗品用制备硅胶板分离纯化（10%甲醇二氯甲烷溶液展开）得到化合物80（2.4mg，39%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600541
m/z:[M+H]+530.3
实施例37（参看前述反应式3-H制备目标化合物83）
化合物81的合成
化合物76（25mg，0.045mmol）和铁粉（51mg，0.919mmol）加入到乙酸（2ml）中，加热至60°C反应1小时，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，用二氯甲烷（10ml×2）萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物81（20mg，产率84%）。
化合物82的合成
化合物81（20mg，0.038mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（8mg，0.046mmol）溶于混合溶剂甲苯（1.5ml）和氯仿（0.5ml）中，加热至80°C反应2小时，反应加入水（10ml），水相用二氯甲烷DCM（10ml×3）萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的粗品，该粗品用硅胶制备板分离纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物82（9mg，产率34%）为黄色固体。
m/z：[M+H]+680.3
化合物83的合成
化合物82（9mg，0.013mmol）溶解在二氯甲烷（2ml）中，加入三氟乙酸（0.2ml）。室温搅拌0.5小时。反应液浓缩，用二氯甲烷（10ml）稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品，粗产物用制备硅胶板分离纯化（10%甲醇二氯甲烷溶液展开）得到化合物83（1.2mg，产率17%）为白色固体。
Figure BDA00002128848600551
m/z：[M+H]+516.3
实施例38~41（参看前述反应式3-I制备目标化合物89-1，89-3，89-4和89-5）
Figure BDA00002128848600552
Figure BDA00002128848600553
化合物84的合成
化合物20（5.0g，31.5mmol）溶于乙酸（50ml）中，室温分批加入铁粉（8.8g，157.6mmol），反应温度自动上升，可至80°C，铁粉加毕，室温保持40-50°C反应2小时。抽滤，滤渣以少量乙酸洗涤3次，滤液浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠溶液调pH=8，二氯甲烷(100ml×5)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物84（3.9g，96%）为棕色固体。
化合物85的合成
化合物84（2.5g，19.4mmol）和硫氰酸钾（8.5g，37.5mmol）溶于乙酸（25ml）中，冷却至0°C，缓慢滴加溴素（1.5ml，29.2mmol，溶于10ml乙酸中），滴加时间约为60分钟，反应自然升至室温搅拌过夜。反应液加入水（20ml）并加热至85°C，趁热过滤，滤饼再用醋酸洗涤，合并滤液，浓缩2/3的溶剂，然后用浓氨水调节pH=6,析出的固体过滤收集并干燥得化合物85（2.5g，69%）为黄色固体。
化合物86的合成
化合物85（1.4g，7.5mmol）溶于正丁醇（15ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（2.02g，8.3mmol）和碳酸氢钠（0.63g，7.5mol），反应回流4h，冷却至室温，过滤析出的黄色固体得化合物86（1.06g，42%）。
m/z:[M+H]+331.1
化合物87的合成
化合物86（1.0g，3.02mmol）和铁粉（0.88g，15.8mmol）溶于200ml乙酸中，加热至60°C反应5小时，反应通过硅藻土过滤，滤液浓缩得残渣用饱和碳酸氢钠溶液中和，水相用少量含甲醇的二氯甲烷溶液（100ml×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物87（0.26g，28%）为棕色固体。
m/z:[M+H]+301.2
化合物88-1的合成
化合物87（80mg，0.26mmol）溶于N,N-二甲基乙二胺（5ml）中，加热至125°C反应3天，反应液浓缩并用乙酸乙酯（100ml）溶解，依次用饱和氯化铵溶液，水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品用硅胶制备板纯化（6%甲醇二氯甲烷展开）得化合物88-1（60mg，64%）为类白色固体。
m/z:[M+H]+353.3
化合物88-2的合成
化合物87（40mg，0.13mmol）溶于二甲亚砜（1ml）和N,N-二甲基甲酰胺（0.5ml）中，加入碳酸钾（90mg，0.66mol）和桥环吗啡啉盐酸盐（54mg，0.40mmol），加热至125°C反应5天。冷却至室温，反应液加入乙酸乙酯（100ml）稀释，用水（20ml×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品用硅胶制备板纯化（5%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物88-2（20mg，41%）为类白色固体。
m/z:[M+H]+364.3
化合物89-1的合成
化合物88-1（60mg，0.17mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（31mg，0.18mmol）溶于混合溶剂甲苯（5ml）和氯仿（1ml）中，加热至80°C反应2小时，过滤收集析出的固体并用二氯甲烷-甲苯重结晶得化合物89-1（45mg，51%）为类白色固体。
实施例42~44（参看前述反应式4-A制备目标化合物97-1至97-3）
Figure BDA00002128848600572
化合物91的合成
2-氯-5-硝基-4-硫氰基嘧啶1（520mg，2.4mmol）溶解在甲苯（10ml）中，0°C下滴加入氨基乙醛缩二甲醇90（378mg，3.6mmol，溶于1ml乙醇），室温搅拌1小时。过滤收集析出的白色固体得化合物91（650mg，95%）。
化合物92的合成
化合物91（630mg，2.21mmol）溶解在乙酸（10ml）中，加热至60°C，然后加入铁粉（616mg，11.04mmol），60°C搅拌1小时后，反应液通过硅藻土过滤，滤液旋转蒸发后加入二氯甲烷（含20%甲醇）（50ml）溶解，饱和碳酸氢钠中和至pH=8，不溶物过滤除去，滤液分别用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物92（350mg，62%）为褐色固体。
m/z:[M+H]+256.1
化合物93的合成
化合物92（150mg，0.58mmol）溶解在乙醇（5.0ml）中，加入2-溴-4'-硝基苯乙酮4（143mg，0.58mmol），加热至60°C反应过夜。升温至100°C回流3h，冷却至室温后过滤收集黄色固体得化合物93（120mg，51%）。
m/z:[M+H]+401.1
化合物94的合成
化合物93（500mg，1.25mmol）溶解在乙酸（20ml）中，体系加热至60°C，然后加入锌粉（408mg，6.24mmol），60°C搅拌1小时后，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩后用饱和碳酸氢钠中和，溶液用二氯甲烷（含10%甲醇）（100ml）萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得化合物94（150mg，32%）。
化合物95的合成
化合物94（50mg，0.13mmol）和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯7（24mg，0.14mmol）溶解在甲苯（3.0ml），氯仿（1.5ml）和1,4-二氧六环（1.5ml）中，加热至80°C搅拌2小时直到反应完全（TLC检测）。反应液浓缩，粗品使用硅胶制备板（7%甲醇二氯甲烷溶液展开）纯化得95（50mg，51%)为黄色固体。
m/z:[M+H]+537.3
化合物97-1的合成
化合物95（15mg，0.03mmol），二甲胺盐酸盐（25mg，0.30mmol）和氯化锌（20mg）溶解在甲醇（2.0ml）和二氯甲烷（1.0ml）中。体系搅拌2小时后加入氰基硼氢化钠（20mg，0.30mmol）。搅拌过夜后，加入水（5.0ml）淬灭，反应液用二氯甲烷（含20%甲醇）（5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶制备板纯化（15%甲醇二氯甲烷溶液展开）得化合物97-1（6.0mg，37%)为黄色固体。
m/z:[M+H]+520.3
依据上述同样方法，制得目标化合物97-2和97-3，结果参看上表。
药理活性实验
以下代表性试验（但不限于此）用于分析本发明化合物的生物活性。
1、MV4-11细胞增殖抑制试验
测试本发明受试化合物对癌细胞活力的影响，在MV-4-11细胞（ATCC，CRL-9591）中进行，其为人白血病细胞系，表达构造型FLT3受体，并包含发现在AML患者中的内部串联重复（ITD）。MV-4-11细胞装于96孔培养皿中，介质为100ul IMDM（Invitrogen公司，12440-053），包含10%胎牛血清，每孔有15,000个细胞。受试化合物在100%DMSO中制备，加入到细胞中，获得终浓度为：0.2uM到0.000001uM（按3倍稀释浓度的10个浓度点）。培养皿在37摄氏度5%CO2中培养72小时。
72小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态。使用CellTiter-GLO检测仪（PromegaG7571）在室温下使细胞活力定量化。简言之，100ul容量Celltiter GLO试剂，加入每孔中诱导细胞溶解。在室温中培养10分钟，发光信号通过测量ATP量而生产。信号与培养基中存在的活细胞数目直接成正比。
测定结果见表1。
表1本发明示例化合物对MV4-11细胞增殖抑制的IC50（nM）值
  示例化合物   IC50（nM）
  8-4   1.1
  8-6   1.26
  28-1   0.7
  28-2   0.2
  28-3   0.4
  28-4   0.4
  28-6   0.4
  28-7   0.3
  28-8   0.2
  28-9   0.3
  28-10   0.3
  28-11   0.84
  28-12   0.47
  28-13   0.3
  28-14   0.03
  28-15   0.05
  35-1   1.4
  35-2   0.52
  35-3   12.9
  35-4   0.9
  39-1   0.5
  39-2   0.09
  39-3   1.8
  46   0.8
  53-1   0.2
  53-2   0.5
  63-1   0.96
  63-2   0.58
  80   4.7
  83   5.8
  89-1   0.03
  89-3   0.04
  89-4   0.08
  89-5   0.29
  97-1   0.03
  97-2   0.42
  97-3   0.07
  Quizartinib(阳性对照化合物)   0.56
结果显示：本发明的大多数化合物具有比Quizartinib更好的细胞增殖抑制活性。
2、FLT3激酶抑制分析
FLT3是一种受体酪氨酸激酶，与白血病细胞的存活和增殖有关。在所有急性髓细胞样白血病患者中，发现大约有30%患者是由激活FLT3突变产生的。受试化合物使用Caliper’s迁移率变动分析（MSA）屏蔽其抑制FLT3激酶活性的能力。试验使用微流芯片，来测量荧光肽底物转化为磷酸化产品，经电泳分离该产品。随时间推移荧光信号标记揭示反应的程度。
用最后25ul体积进行蛋白激酶分析，其含有：0.9nM纯化的FLT3（Carna，Cat 08-154）酶蛋白，50mM HEPES[pH=7.5]，0.0015%Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT，2%DMSO，97uM ATP，1.5uM肽2。每一种化合物加入到反应中，使终浓度为300nM至0.015nM（3倍系列稀释的10浓度点）。试验在384孔培养皿、28℃条件下进行60min，加入25ul终止缓冲液（含100mM HEPES[pH=7.5]，0.015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3，50mMEDTA）终止。Caliper收集数据，转换为抑制值。IC50值使用XL适合图形程序（fit graphicprogram）获得。
测定结果见表2。
表2部分本发明示例化合物对FLT3激酶抑制作用的IC50（nM）值
  示例化合物   IC50（nM）
  8-1   19
  28-2   18
  28-3   34
  28-4   33
  28-6   47
  28-7   1.2
  28-8   10.9
  28-9   11
  28-10   13
  28-14   9.6
  28-15   68
  35-1   38
  39-1   52
  39-2   56
  53-1   29
  53-2   43
  89-1   10
  89-3   19
  89-4   28
  89-5   34
  Quizartinib(阳性对照化合物)   72
结果显示：本发明化合物具有比Quizartinib更好的对FLT3激酶抑制作用。
3、本发明示例化合物用3mg/kg（po，qd，连续22天）剂量水平对MV4-11急性髓细胞性白血病异种移植NOD/SCID小鼠肿瘤模型的药效学评价
称取本发明代表化合物18mg，完全溶于60ml的22%的2-羟丙基-β-环糊精中，超声15分钟直至溶解澄清，平均分取2.14ml溶液于每小瓶中，分出22瓶供整个实验使用，并用锡箔纸包裹。
选用NOD/SCID小鼠，雌性，6-8周，体重18-25克。将每只鼠右侧皮下接种1×107MV4-11细胞。待肿瘤平均体积188mm3时，根据肿瘤大小随机分组为试验组和控制组。试验组的小鼠按每天2.14ml配制的药物喂一次。每4天给每只小鼠称量体重并测量肿瘤体积，22天后杀掉所有小鼠。计算出受试化合物抗癌活性的大小。
计算公式如下：T/C%=TRTV/CRTV×100%（TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV）。评价标准为：T/C%>40%为无效；T/C%≤40%，并经统计学处理P<0.05为有效。
图1为本发明示例化合物动物模型测定抗肿瘤效果，其以小鼠平均肿瘤体积在阴性对照组A（溶剂组）、阳性对照化合物B（Quizartinib），和受试本发明示例化合物C作为治疗组并测量，对剂量天数进行绘图。结果发现：本发明示例化合物C（3mg/kg，po，qd，连续22天口服给药）的相对肿瘤增值率T/C%值不高于8%（P=0.011），而同样条件下阳性对照化合物B的T/C值为9%（P=0.01），说明本发明示例化合物具有较强的抑制MV4-11肿瘤的效果。

Claims (13)

1.式（I）化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002128848500011
其中，
Ar选自：任意取代或未取代的芳基或杂芳基，当取代时，所述取代基分别独立地选自卤素，烷基，卤烷基，或羟烷基；
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S，NR2R2’或结合键；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；R1为氢，或-Y-L；
R，R2，R2’分别独立地为：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500012
或
Figure FDA00002128848500013
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S，NR2R2’或结合键；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；R1为氢，或–Y-L；
R，R2，R2’分别独立地选自：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基。
3.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500021
或
Figure FDA00002128848500022
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O，S或NR2R2’；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；R1为氢，或Y-L；
R，R2，R2’分别独立地选自：氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基。
4.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500023
或
Figure FDA00002128848500024
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为O；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CH；
R为氢。
5.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500031
或
Figure FDA00002128848500032
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为NR2R2’，
R2，R2’为氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CH；
R为氢。
6.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500033
或
Figure FDA00002128848500034
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为结合键，O，S，或NR2R2’；
R2，R2’为氢或烷基，或者R2，R2’与N形成3~7元杂环，杂原子选自O、S或N中的至少一个，且该3~7元杂环可进一步被取代，当取代时，所述取代基为烷基，环烷基，甲磺酰基，脲基，酰基，酰胺基，氨羰基，烷胺基，烷羟基，杂环基，芳基，或杂芳基；
X1，X2，X3，X4分别独立地为CR1；R1为氢，或–Y-L；
R为氢。
7.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为
Figure FDA00002128848500041
或
Figure FDA00002128848500042
L为氢，任意取代或未取代的烷基，任意取代或未取代的环烷基，任意取代或未取代的环烷基烷基，任意取代或未取代的芳基，任意取代或未取代的芳烷基，任意取代或未取代的磺酰胺基，任意取代或未取代的杂环基，任意取代或未取代的杂环烷基，任意取代或未取代的杂芳基或杂芳烷基；当取代时，所述取代基为一个或多个独立基团，分别独立地选自：卤素，烷基，卤烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环烷基，胺基，胺烷基，酰胺基，氨羰基，磺酰胺基，脲基，氰基，乙酰基，酰基，羧酸基，羟基，羟烷基，烷氧基，-NH烷羟基，-NH烷氧烷基，-NH烷胺基，-NH环烷基，-NH烷环烷基，-NH杂环基，-NH烷杂环基，-NH芳基，-NH烷芳基，-NH杂芳基，或-NH烷杂芳基；
Y为结合键；
X1，X2，X3，X4分别独立地为N或CR1；R1为氢，或Y-L；
R独立地选自：氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤烷氧基，羟基，胺基，氨羰基，磺酰胺基，氰基，炔基，烷氧基，芳氧基，羧酸基，羧酸酯基，或卤素。
8.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐，所示化合物选自以下物质：
Figure FDA00002128848500051
Figure FDA00002128848500061
Figure FDA00002128848500081
9.一种药物组合物，包含权利要求1~8任一项所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐、载体、助剂、赋形剂或稀释剂。
10.权利要求1~8任一项所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备Flt3激酶抑制剂药剂中的应用。
11.权利要求1~8任一项所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备调节FLT3介导的疾病药剂中的应用，其中，所述药剂包含给予治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物、水合物，或前体药物。
12.权利要求1~8任一项所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制Flt3激酶活性以治疗细胞增殖紊乱方面疾病药剂中的应用，其中，所述疾病包括：急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌，或淋巴癌；所述药剂包含给予治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1~8任一项所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制Flt3激酶活性以治疗炎症和自身免疫性疾病药剂中的应用，其中，所述疾病包括：哮喘、狼疮、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠道疾病，或克罗恩病；所述药剂包含给予治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
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Assignee: SELECTION BIOSCIENCE LLC

Assignor: SHANGHAI DE NOVO PHARMATECH Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021980001903

Denomination of invention: Triheterocyclic derivatives, preparation and Application

Granted publication date: 20160525

License type: Common License

Record date: 20210322

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