CN103169744A

CN103169744A - 一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物

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Publication number: CN103169744A
Application number: CN2013100995250A
Authority: CN
Inventors: 马舒伟; 刘兴艳; 赵明; 王丽艳; 张匀
Original assignee: Qiqihar University
Current assignee: Qiqihar University
Priority date: 2013-03-27
Filing date: 2013-03-27
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2033-03-27
Also published as: CN103169744B

Abstract

一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物。本发明属于药物领域，涉及一种治疗治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物，具体涉及一种由银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油为原料制成的药物组合物。该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 1～10，黄芩苷1～10，防风挥发油1～10。

Description

一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物

技术领域：

本发明属于药物领域，涉及一种治疗治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物，具体涉及一种由银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油为原料制成的药物组合物。

技术背景：

血脑屏障（BBB）具有控制内源性物质和大多数药物进入大脑的功能，BBB上存在多种多药耐药性蛋白，包括P-糖蛋白、多药耐药性蛋白和乳腺癌耐药蛋白，其中P-糖蛋白为最重要的外排蛋白；银杏内酯是由植物中提取的天然产物，它是一类强特异性的血小板活化因子拮抗剂。研究表明，其可明显改善脑缺血大鼠的神经行为，降低脑梗塞面积含水量，同时，该药还能降低缺血后脑组织匀浆中的丙二醛、乳酸含量，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽活性，加快对组织超氧负离子自由基的清除，故银杏内酯对大鼠局灶脑缺血有保护作用。然而，银杏内酯类化合物属于疏水性化合物，BBB上的外排蛋白对其具有外排的作用，促使脑部神经元暴露的药物浓度不高，效果不佳。

本发明提出一种银杏内酯N的复方药物，能够穿过血脑屏障，主要通过抑制P-糖蛋白促进银杏内酯病灶处的暴露浓度。

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物；

本发明的另一目的是提供该药物组合物的制备方法：

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 1～10，黄芩苷 1～10，防风挥发油 1～10。

该药物组合物优选由以下重量份的原料制成的：

银杏内酯N 1，黄芩苷 10，防风挥发油 1；

或者，银杏内酯N 5，黄芩苷 5，防风挥发油 1；

或者，银杏内酯N 5，黄芩苷 5，防风挥发油 5；

或者，银杏内酯N 10，黄芩苷 1，防风挥发油 5；

或者，银杏内酯N 10，黄芩苷 1，防风挥发油 10；

上述药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液；

其中，优选的制备方法如下：

（1）取粉径银杏内酯N、黄芩苷和防风挥发油与崩解剂一起混合，加含聚乙烯吡咯烷酮和十六烷基硫代琥珀酸钠的乙醇水溶液，制成软材，过筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，混合，压片，制成分散片；

（2）用水将明胶、甘露醇、黄原胶、酒石酸制成糊状物，加入银杏内酯N、黄芩苷和防风挥发油混匀，加入水制成均匀的混悬液，加入矫味剂和着香剂混匀，分装于圆槽中，冷冻干燥，制成冻干片；

（3）取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油、乳糖、甘露醇、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁，将上述原辅料粉碎，过6号筛，混合，粉末直接压片，制成胃内漂浮控释片。

本发明所述黄芩苷是采用如下方法制备：称取适量黄芩粉末，加水加热煎沸30 min，滤过，药渣重提2次，合并滤液，浓缩一半，用HCl调pH 1-2，70℃保温一段时间，黄芩苷沉淀析出，离心，沉淀物加8倍量水，NaOH调pH值至7，并加等量乙醇，搅拌溶解，滤过，滤液用HCI溶液调pHl-2，于70℃保温30min，静置6h，滤过，沉淀用乙醇洗涤、干燥得粗品。取黄芩苷粗品于回流提取器内，加8倍量的蒸馏水，加热至70℃时滴加NaOH，调pH至7，使粗品完全溶解，再用HC1调节pH到6，加乙醇至溶液含醇量约70%，过滤。滤液再用HCl调pH为2，冷却静置至黄芩苷完全沉淀，过滤、干燥，即得黄芩苷精制品。将黄芩苷精制品装入滤纸筒中置于索氏提取器内，加入甲醇，加热回流至提取液颜色很浅为止，趁热抽滤。滤液减压浓缩一半，冷却，结晶析出，静置30min后过滤，用甲醇洗涤，干燥得黄芩苷再精制品。将黄芩苷再精制品再次结晶得淡黄色细针晶黄芩苷产品。

本发明所述防风挥发油是采用如下方法制备的：取防风，粉碎。于挥发油提取器中提取，得棕红色挥发油，有特殊气味，得率为0.55% (V/W)。

以下实验用以证明本发明的技术效果：

实验例1：对小鼠缺氧耐力的影响实验

1. 药物：

F1药物：按照本发明实施例1的处方和制法制备；

F2药物：按照本发明实施例2的处方和制法制备；

F3药物：按照本发明实施例3的处方和制法制备；

阳性对照药物：银杏叶片剂，按临床剂量折算动物给药剂量；

S1药物：取粉径11.6μm的银杏内酯N50g与崩解剂一起置混合器内混合；加含聚乙烯吡咯烷酮20.8g和十六烷基硫代琥珀酸钠0.8g的乙醇：水(1：1)溶液260ml，制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛的硬脂酸镁10g，混合；置压片机上压成每片为505.3mg的片剂。

S2药物：用适量水将明胶、甘露醇、黄原胶、酒石酸制成糊状物，加入着色剂混匀；加入黄芩苷50g混匀，加入适量水制成均匀的混悬液，加入矫味剂和着香剂混匀，水至全量，搅匀，分装于聚氯乙烯制成的圆槽中，圆槽直径12mm；最后冷冻干燥即得。

S3药物：防风挥发油150mg，羟甲基纤维素钠93mg，羟丙基甲基纤维素55mg，聚乙烯吡咯烷酮15mg，甲基纤维素63.6mg，单硬脂酸甘油酯29.4mg，滑石粉8 mg，硬脂酸镁4mg，将上述原辅料粉碎，过6号筛，混合，粉末直接压片。

S4药物：取粉径11.6μm的银杏内酯N50g、黄芩苷 500 g与崩解剂一起置混合器内混合；加含聚乙烯吡咯烷酮20.8g和十六烷基硫代琥珀酸钠0.8g的乙醇：水(1：1)溶液260ml，制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛的硬脂酸镁10g，混合；置压片机上压成每片为505.3mg的片剂。

S5药物：用适量水将明胶、甘露醇、黄原胶、酒石酸制成糊状物，加入着色剂混匀；加入银杏内酯N50g、黄芩苷500g混匀，加入适量水制成均匀的混悬液，加入矫味剂和着香剂混匀，水至全量，搅匀，分装于聚氯乙烯制成的圆槽中，圆槽直径12mm；最后冷冻干燥即得。

S6药物：黄芩苷500 g、防风挥发油150mg，羟甲基纤维素钠93mg，羟丙基甲基纤维素55mg，聚乙烯吡咯烷酮15mg，甲基纤维素63.6mg，单硬脂酸甘油酯29.4mg，滑石粉8 mg，硬脂酸镁4mg，将上述原辅料粉碎，过6号筛，混合，粉末直接压片。

2 实验方法与结果：

健康昆明种小鼠110只，18-22 g，按体重、性别随机将小鼠分为11组，每组10只小鼠，分别如下：正常对照组，阳性对照组、F1药物组、F2药物组、F3药物组、S1药物组、S2药物组、S3药物组、S4药物组、S5药物组、S6药物组。各组分别口服给予相应的药物，每天给药1次，连续21天。末次给药后1 h，将小鼠分别放入盛有15 g钠石灰的密封的250 mL广口瓶中，每瓶只放1只小鼠，盖严，使之不漏气，立即计时，以呼吸停止为指标观察小鼠死亡时间。结果见表1。

表1 对小鼠常压缺氧的影响(X±S )

组别	鼠数（只）	平均存活时间(min)
			正常对照组	10	25.71±4.01
阳性对照组	10	33.53±4.40^*
			F1药物	10	35.90±3.84^**
F2药物	10	36.89±4.67^**
			F3药物	10	35.47±3.41^**
S1	10	30.43±2.93^*#
			S2	10	25.77±3.09^#
S3	10	29.51±2.65^#
			S4	10	30.03±5.05^*#
S5	10	30.87±3.70^*#
			S6	10	29.66±3.32^#

注:与正常对照组比较:^* P<0.05， ^** P<0.01;与F3组比较:^# P<0.05

实验结果表明，本发明药物组合物具有显著的抗缺氧作用，效果显著优于其他药物组。

实验例2：对小鼠急性脑缺血缺氧实验

1. 药物：

F4药物：按照本发明实施例4的处方和制法制备；

F5药物：按照本发明实施例5的处方和制法制备

F6药物：按照本发明实施例6的处方和制法制备；

2. 实验方法与结果：

将120只小鼠按体重、性别随机分为12组，分别为空白组、模型组、阳性对照组、F1药物组、F2药物组、F3药物组、S1药物组、S2药物组、S3药物组、S4药物组、S5药物组、S6药物组。本试验采用口服给药，各组给药体积均为0.80 mL/g。每天给药一次，连续7天。第一小组动物，于末次给药后 10 min 小鼠乙醚麻醉，颈部正中切口，小心分离迷走神经后，在两侧颈总动脉下分别穿线备用，待动物清醒后，拉线结扎双侧颈总动脉，20 min 后松开拉线，恢复脑供血，1 h 后，各组动物自颈部逐只断头，立即按秒表记录小鼠断头后至张口喘气停止时间。迅速取脑，制备脑组织匀浆，用分光光度法测定脑组织中乳酸、碱性磷酸酶的含量。结果见表2。实验结果表明，本发明药物组合物具有显著的抗缺氧作用，效果显著优于其他药物组。

表2. 发明药物对小鼠急性脑缺血缺氧实验的喘气时间、乳酸及碱性磷酸酶的影响(X±S )

组别	剂量(mg/kg)	喘气时间(s)	乳酸(mmol/gprot)	碱性磷酸酶 (U/gprot)
					正常组	/	28.94±5.10	0.46±0.06	257.44±22.64
模型组	/	18.69±3.37^##	0.58±0.05^##	365.14±21.96^##
					阳性药物组	10	25.79±3.17^**	0.48±0.05^**	293.63±23.29^**
F4	10	27.73±3.73^**	0.47±0.03^**	290.61±25.53^**
					F5	10	28.05±3.08^**	0.47±0.04^**	291.34±27.53^**
F6	10	27.14±3.38^**	0.48±0.03^**	304.28±21.53^**
					S1	10	22.59±1.52^*▲	0.51±0.02^**▲	334.28±31.64^*▲
S2	10	17.44±4.15^▲▲	0.57±0.04^▲	362.68±21.16^▲▲
					S3	10	21.51±2.67^▲▲	0.53±0.04^▲	343.76±33.42^▲
S4	10	20.70±4.81^▲▲	0.53±0.05^▲	348.25±31.61^▲
					S5	10	22.87±2.34^*▲▲	0.51±0.05^*	354.4±28.31^▲▲
S6	10	20.83±2.76^▲▲	0.54±0.03^▲	361.61±24.7^▲▲

注：与正常对照组比较 ^## p<0.01；与模型组比较; *p<0.05，**p<0.01；与F6组比较，^▲ p<0.05， ^▲▲ p<0.01；

实验例3：对MCAO 大鼠脑梗塞范围的影响

1. 药物：

F7药物：按照本发明实施例7的处方和制法制备；

F8药物：按照本发明实施例8的处方和制法制备

F9药物：按照本发明实施例9的处方和制法制备；

2. 分组及给药：

取健康大鼠120只，雌雄各半，按性别体重随机分为12组：空白组、模型组、阳性对照组、F1药物组、F2药物组、F3药物组、S1药物组、S2药物组、S3药物组、S4药物组、S5药物组、S6药物组。各组分别于造模前给药，每组动物口服相应的药物，各组给药体积为4.0ml/100g。每天给药一次，连续7天，模型对照组和假手术对照组给予等容量的生理盐水

3. 模型制造

末次给药1 h后，用1%戊巴比妥钠（约35mg/kg）腹腔注射麻醉大鼠，仰卧固定，常规消毒皮肤，颈部正中切开，钝性分离左侧颈总动脉（CCA）、颈外动脉(ECA)和颈内动脉（ICA）。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉分叉处剪一“Ｖ”字形切口，将一鱼线（直径0.30 mm）沿颈内动脉缓慢插入至大脑中动脉（MCA）口，略感阻力时停止（插入过程中无阻力感），插入长度约（18.5±0.5）mm，结扎固定鱼线。假手术组也同样插线，但1min后立即拔出，除不阻断大脑中动脉外，其余操作同手术组。银杏内酯B注射液注射液组、金纳多注射液组在缺血即刻和MCAO后2 h分别给予相应剂量的银杏内酯B注射液、金纳多溶液，假手术对照组和模型对照组在同一时间点仅给予等容积生理盐水。术后回笼饲养（3只/笼），注意保暖。造模后每组选取20只动物继续试验。

4 行为检测

在术后24h ，按 Bederson 等的方法并加以改进，对动物进行行为评分。

（1）提鼠尾离开地面约一尺，观察前肢屈曲情况。如双前肢对称伸向地面，记为 0 分；如手术对侧前肢出现肩屈曲、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘的屈曲又有内旋者，记为 1 分。

（2）将动物置于平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力记0分；如向手术对侧推动时阻力下降者，记为 1 分。

（3）将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力。双侧肌张力对等且有力者为0分；手术对侧前肢肌张力下降记为 1 分。

（4）提鼠尾离开地面约一尺，动物有不停地向手术对侧旋转者，记为 1 分。根据以上标准评分，满分为 4 分，分数越高，动物的行为障碍越严重。

5. 结果分析

对行为测试打分值进行组间比较，t 检验。结果显示，假手术组未见行为异常改变，MCAO模型组在术后24 h 均出现偏瘫样症状，主要表现为手术对侧前肢内收，肩内旋，前肢肌张力下降，肩抗力下降。阳性对照组、F1药物组、F2药物组、F3药物组、S1药物组的大鼠在术后24 h，其神经症状均有不同程度的改善，统计学处理，差异显著（P＜ 0.05）。

6. 脑栓塞范围测定

造模后24h，每组取10只大鼠断头取血取脑，去除嗅球、小脑，生理盐水洗净，滤纸吸尽水分，-20℃冷藏10min后，将大脑沿冠状面切成厚约5mm脑片，置1%红四氮唑（TTC）磷酸盐缓冲液中37℃避光温孵15min，洗去染色液，再用10%中性甲醛溶液固定24 h，取出称总染重，然后切取栓塞区称重，计算栓塞范围。计算公式如下：

栓塞范围=栓塞区重/总染重×100%。结果进行组间比较，t 检验。结果见表3。实验结果表明，本发明药物组合物具有显著减少脑梗面积作用，效果显著优于其他药物组。

表3 发明药物组对MCAO大鼠脑组织梗死面积的影响

组别	剂量(mg/kg)	例数	梗死百分率（%）
				假手术组	-	10	-
MCAO组	-	12	24.6 ± 3.2
				阳性药物组	10	12	12.4 ± 2.1**
F7	10	12	10.5 ± 2.4**
				F8	10	12	10.9 ± 2.6**
F9	10	12	11.4 ± 2.8**
				S1	10	12	19.5 ± 3.4*
S2	10	12	23.5 ± 3.5
				S3	10	12	20.5 ± 3.1
S4	10	12	19.7 ± 2.5*
				S5	10	12	20.1 ±2.3*
S6	10	12	21.5 ± 3.6

注：与模型组比较，^* P < 0.05， ^** P < 0.01

5. 缺血区脑组织SOD、MDA测定

造模后24h，每组取10只大鼠断头处死，迅速取手术侧皮质和侧皮基底核0.4g左右，称重，加冰冷生理盐水研磨成10%组织匀浆，匀浆液在2000r/mi基底节n下离心10min，取上清液-20℃冷藏。羟胺法测定SOD、TBA法测定MDA。结果进行组间比较，t 检验。结果见表4。实验结果表明，本发明药物组合物具有显著的抗缺氧作用，效果显著优于其他药物组。

表4发明组药物对局灶性脑缺血大鼠脑组织SOD、MDA的影响

组别	剂量(mg/kg)	SOD活性（U/ mgprot）	MDA（nmol/mgprot）
				假手术组	-	507.5271.06	7.06±1.17
模型对照组	-	1098.27±124.46	10.85±1.28
				阳性药物组	10	853.24±10085^## ^*	8.49±1.67^##
F7	10	730.78±52.83^##	7.74±0.79^##
				F8	10	741.28±49.93^##	7.95±0.57^##
F9	10	770.95±93.59^##	7.93±0.51^##
				S1	10	917.58±124.91^#*	8.75±0.75^#*
S2	10	1179.73±196.08^**	10.8±1.11^**
				S3	10	1013.76±189.83^**	10.76±0.92^**
S4	10	913.41±156.05^#**	8.92±0.91^#*
				S5	10	921.96±126.134^#*	9.07±0.63^#*
S6	10	1128.27±210.57^**	10.61±1.21^**

注：与模型组比较，^# P < 0.05， ^## P < 0.01，与F6组比较， ^* P < 0.05， ^** P < 0.01，

结果显示，术后 24h，除假手术组未见异常改变外， MCAO 模型组、阳性药物组、发明药物组的大鼠均有不同程度梗塞灶。大鼠脑组织SOD、MDA的变化明显，发明药物组与MCAO 模型组相比具有显著差异（P < 0.05）。本发明表明，发明药物组可显著减少大鼠局灶性脑缺血的梗塞范围，明显提高脑组织中的SOD活性，明显降低脑组织中MDA的含量。发明药物组明显优于其他组。

实施例4：发明药物组对大鼠血脑屏障上p-糖蛋白表达的影响

1. 药物：

F1药物：按照本发明实施例1的处方和制法制备；

F2药物：按照本发明实施例2的处方和制法制备；

F3药物：按照本发明实施例3的处方和制法制备；

F4药物：按照本发明实施例4的处方和制法制备；

F5药物：按照本发明实施例5的处方和制法制备；

F6药物：按照本发明实施例6的处方和制法制备；

F7药物：按照本发明实施例7的处方和制法制备；

F8药物：按照本发明实施例8的处方和制法制备；

F9药物：按照本发明实施例9的处方和制法制备；

2. 分组及给药：

取健康大鼠120只，雌雄各半，按性别体重随机分为12组：空白组、模型组、阳性对照组、F1药物组、F2药物组、F3药物组、F4药物组、F5药物组、F6药物组、F7药物组、F8药物组、F9药物组。各组分别于造模前给药，每组动物口服相应的药物，各组给药体积为4.0ml/100g。每天给药一次，连续7天，模型对照组和假手术对照组给予等容量的生理盐水

3. 模型制造

4. 血脑屏障上P-糖蛋白表达的测定

实验结束后，大鼠立刻断头处死，分离大脑组织，采用Westem Blot法测定p-糖蛋白表达，方法简述如下：用SDS缓冲液(625 mol· L^-1Tris-HC1，2% (W/V) SDS，10 % glycerol，pH = 6.8)收集大鼠脑皮层，行SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白，电转移蛋白至硝酸纤维素膜上，用含5% Skin Milk的TBST( 10 mol·L^-1 Tris-HCl 150 mmol·L^-1NaCl 0.05%Tween-20)封闭，P-糖蛋白单克隆抗体用作一抗，辣根过氧化物酶(HRP)偶联的羊抗兔IG用作二抗，用增强化学发光法(ECL)显色、成像、定量分析。

5. 结果

结果表明：与正常组比较，MACO模型组血脑屏障上的P-糖蛋白表达明显增加；与模型比较，发明药物组明显抑制血脑屏障上P-糖蛋白表达，且明显优于其它组。结果如下表5。

表5发明药物组对血脑屏障上的P-糖蛋白表达的影响

组别	剂量(mg/kg)	阳性灰度积
			假手术组	-	120558±25496
MCAO组	-	559997±57971
			阳性药物组	10	458843±51384^##
F1	10	358010± 59283^##*
			F2	10	380905±54138^##*
F3	10	330305±55788^##**
			F4	10	360710±60394^##*
F5	10	421226±52142^##
			F6	10	385841±47200^##*
F7	10	429617±78010^##
			F8	10	427310±61556^##
F9	10	424387±86722^##

注：与模型组比较，^# P < 0.05， ^## P < 0.01，与阳性药物组比较，^* P < 0.05， ^** P < 0.01，

具体实施方式：

实施例1：银杏内酯N复方分散片

【处方】

银杏内酯N 50 mg

黄芩苷 500 mg

防风挥发油 150mg

崩解剂或溶胀性辅料 95mg

聚乙烯吡咯烷酮(K30) 10.4mg

十六烷基硫代琥珀酸钠 0.4mg

硬脂酸镁 5mg

【制备工艺】取粉径11.6μm的银杏内酯N50g、黄芩苷 500 g和防风挥发油150g与崩解剂一起置混合器内混合；加含聚乙烯吡咯烷酮20.8g和十六烷基硫代琥珀酸钠0.8g的乙醇：水(1：1)溶液260ml，制成软材，过筛制粒；置70℃腾床内干燥20min；加预先过125μm孔径筛的硬脂酸镁10g，混合；置压片机上压成每片为505.3mg的片剂。

实施例2：银杏内酯N复方冻干片

【处方】

成分每片用量/mg 成分每片用量/mg

银杏内酯N 5 黄芩苷 50

防风挥发油 15 薄荷香精适量

明胶 85 酒石酸 5

甘露醇 100 柠檬黄适量

黄原胶 3 水加至 2ml

天冬甜素 2

【制备工艺】用适量水将明胶、甘露醇、黄原胶、酒石酸制成糊状物，加入着色剂混匀；加入银杏内酯N、黄芩苷和防风挥发油混匀，加入适量水制成均匀的混悬液，加入矫味剂和着香剂混匀，水至全量，搅匀，分装于聚氯乙烯制成的圆槽中，圆槽直径12mm；最后冷冻干燥即得。

实施例3：银杏内酯N胃内漂浮控释片

【处方】

处方原辅料每片含量

银杏内酯N 10 mg

黄芩苷 100 mg

防风挥发油 30mg

乳糖(干燥) 68mg

甘露醇 24mg

羟甲基纤维素钠 93mg

羟丙基甲基纤维素 55mg

聚乙烯吡咯烷酮 15mg

甲基纤维素 63.6mg

单硬脂酸甘油酯 29.4mg

滑石粉 8 mg

硬脂酸镁 4mg

【制备工艺】将上述原辅料粉碎，过6号筛，混合，粉末直接压片.

实施例4：颗粒剂

处方：银杏内酯N 50g 黄芩苷 50g 防风挥发油 500 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，加入适量的辅料（如二氧化硅、糊精、淀粉、磷酸盐、碳酸盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇等稀释辅料中的一种或多种），干燥，粉碎，加入合适的粘合剂（粘合剂如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、微晶纤维素等或液体粘合剂如乙醇、明胶浆、淀粉浆、糖浆等一种或多种），制粒，整粒制成颗粒剂1000g，即得。

实施例5：片剂

处方：银杏内酯N 200g 黄芩苷 1000g 防风挥发油 300 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，加入适量的辅料（如二氧化硅、糊精、淀粉、磷酸盐、碳酸盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇及其他药剂学常用的稀释辅料等一种或多种），混合，干燥，粉碎，加入适量的粘合剂（粘合剂如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、高分子材料聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠等或液体粘合剂如乙醇、明胶浆、淀粉浆等一种或多种），制颗粒，加入润滑剂（如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠等一种或多种），整粒，总混，压制成1000片，即得。

实施例6：软胶囊

处方：银杏内酯N 500g 黄芩苷 50g 防风挥发油 500 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，加入适量的辅料（如二氧化硅、糊精、淀粉、磷酸盐、碳酸盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇等稀释辅料中的一种或多种），干燥，粉碎，与合适的辅料（如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500及植物油系列等，防腐剂如山梨酸或钾盐、苯甲酸和丙酸等；增溶剂如吐温系列等一种或多种，抗氧化剂如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等一种或多种），以任何方式混匀后，装入胶囊中，制成1000粒软胶囊，即得。

实施例7：口服液

处方：银杏内酯N 500g 黄芩苷 50g 防风挥发油 300 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，加入到热水中，热处理适当时间，冷藏，滤过，加入辅料矫味剂的如蔗糖、蜂蜜、木糖醇、甜菊糖、麦芽糖醇等一种或多种；防腐剂如山梨酸或钾盐、苯甲酸和丙酸等一种或多种；增溶剂如吐温系列等，抗氧化剂如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等等一种或多种），滤过，灌封，制成1000mL，灭菌，即得。

实施例8：浓缩丸

处方：银杏内酯N 200g 黄芩苷 500g 防风挥发油 1000 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，粉碎，加入适量水，泛制成丸，低温干燥，制成浓缩丸5000粒，即得。

实施例9：咀嚼片

处方：银杏内酯N 1000g 黄芩苷 100g 防风挥发油 500 g

制备工艺：防风挥发油用b-环糊精包合，冷藏过夜，滤过，低温干燥，即得防风挥发油b-环糊精包合物，备用；取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油b-环糊精包合物，混匀，加入适量辅料（如二氧化硅、糊精、淀粉、磷酸盐、碳酸盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖或甘露糖醇等稀释辅料中的一种或多种）混合，干燥，粉碎，得到细粉与适量的粘合剂（粘合剂如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、高分子材料聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠等等或液体粘合剂如乙醇、淀粉浆、糊精浆等一种或多种）混合制颗粒，加入适量矫味剂（如甘露醇、蔗糖、木糖醇、甜菊糖、麦芽糖醇、薄荷脑、四丁醇、橙皮油、桂皮油、各种香精等一种或多种）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸镁等一种或多种）、崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素、大豆多糖、海藻酸、处理琼脂等一种或多种）整粒，总混，压制成1000片，即得。

Claims

1.一种治疗脑缺血、脑梗塞的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 1～10，黄芩苷 1～10，防风挥发油 1～10。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 1，黄芩苷 10，防风挥发油 1。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 5，黄芩苷 5，防风挥发油 1。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 5，黄芩苷 5，防风挥发油 5。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 10，黄芩苷 1，防风挥发油 5。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：银杏内酯N 10，黄芩苷 1，防风挥发油 10。

7.如权利要求1～6任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、口服液。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用如下方法制备：取粉径银杏内酯N、黄芩苷和防风挥发油与崩解剂一起混合，加含聚乙烯吡咯烷酮和十六烷基硫代琥珀酸钠的乙醇水溶液，制成软材，过筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，混合，压片，制成分散片。

9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用如下方法制备：用水将明胶、甘露醇、黄原胶、酒石酸制成糊状物，加入银杏内酯N、黄芩苷和防风挥发油混匀，加入水制成均匀的混悬液，加入矫味剂和着香剂混匀，分装于圆槽中，冷冻干燥，制成冻干片。

10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用如下方法制备：取银杏内酯N、黄芩苷、防风挥发油、乳糖、甘露醇、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁，将上述原辅料粉碎，过6号筛，混合，粉末直接压片，制成胃内漂浮控释片。