CN103169556B - 一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 - Google Patents
一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103169556B CN103169556B CN201310056527.1A CN201310056527A CN103169556B CN 103169556 B CN103169556 B CN 103169556B CN 201310056527 A CN201310056527 A CN 201310056527A CN 103169556 B CN103169556 B CN 103169556B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- wholly
- bar
- developing
- hole
- degradable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims abstract description 9
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 38
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 13
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- CMXPERZAMAQXSF-UHFFFAOYSA-M sodium;1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonate;1,8-dihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O.CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC CMXPERZAMAQXSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明涉及医疗器械领域，提供一种可显影的完全可降解支架及其制备方法，其中支架主体的连接直杆上预留有孔，孔中填充有在X射线可显影的标志物，标志物由外保护层-显影层-内保护层组成。支架主体和保护层都选自PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）等生物可降解材料，显影层选自用于人体的造影剂，优选泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇的一种或两种以上，并事先经提纯结晶。本发明所得的支架在X射线下清晰可见，标志物可控制在6个月~2年时间之内是否完全降解，显影时间更持久和先后一致，基本满足支架显影的需要。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械，特别是涉及一种可显影的完全可降解聚合物支架及其制备方法。
背景技术
传统所用治疗血管狭窄的支架所用材料皆为金属材料，此类材料在X光下能够清晰可见，但由于材料不能被人体降解吸收，自植入后便永久停留在人体内，像个金属“马甲”一样限制血管的正常收缩搏动，严重的还会造成支架晚期血栓导致病人死亡。再者，金属植入物的存在会影响此后血管的MRI或CT影像，干扰医生的判断。
鉴于此类问题的存在，可以被人体降解吸收的可降解支架应运而生。此类支架在植入人体后，短期内能提供血管足够的支撑至血管恢复，此后便通过人体环境逐渐降解、吸收直至消失。但制造此类可降解支架的材料一般包括：镁金属或高分子聚合物如聚乳酸、聚己内酯或其共聚物等。此类材料由于自身密度较小，在X光下几乎不可见。在进行PCI手术时，医生无法对支架准确定位，很可能给患者带来伤害，加大手术风险。故可降解支架的显影性能具有很重要的意义。
现有的显影技术中WO2009099958A1主要公开了在支架两端另外添加支撑体用来填充显影物质，而且标志物厚度要比支架本身厚度大。通过增加标志物厚度超出支架本身的厚度，虽然实现更持久的显影功能，但不一致的厚度难免会影响植入效果，而且还容易经碰撞脱落。在实现本发明过程中，发明人还发现采用此方法显影所用的显影材料一般为不可降解的铂或金等金属材料。随着支架的降解，显影点（环）残留在人体内，有可能处于游离状态甚至于到达血管末梢从而引发血栓或堵塞。即使支架内皮化较快，在显影点（环）还没脱落前已被覆盖，但是，其与血管内皮细胞的相容性问题也不容忽视。金属显影点的残留也与此前金属支架一样对MRI或CT影像造成一些干扰，从完全可降解概念上来说也变得不贴切其名。
US20080009939公布了将X射线显影剂作为涂层涂在支架表面使支架具有显影功能的做法。但是此类做法也存在其不足之处：与支架主体的结合强度较弱，容易在后续的支架压握和打开中脱落，造成显影效果不好；其次，支架浸渍/喷涂需要较长时间干燥以脱除溶剂；再者，在支架外层涂覆的显影层会随着材料的降解过早消失，对于支架晚期随访造成不便。也有采用了接枝碘原子使支架显影的方法，但是碘原子的接枝率很低，使得显影效率很低。
鉴于现有技术金属显影剂存在生物相容性差、可能导致留置副作用等问题；以及显影涂层存在制备复杂，在制备和植入过程中涂层易脱落、裂缝等不稳定的问题，需进一步研究探索显影稳定、生物相容性好的不透X射线可显影支架。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种可显影的完全可降解聚合物支架，采用了将可降解的可显影标志物填充到支架主体预留的孔中，可显影标志物在X射线下不透射，使支架能够在X射线下清晰可见，解除了采用金属显影材料对MRI和CT影像的一些干扰，以及生物相容性差、支架降解后金属显影材料不可降解留置在血管腔道中易产生副作用的问题；同时，本发明所采用可显影标志物的结构分为外保护层-显影层-内保护层，能有效地将显影层包被在聚合物内，改善显影剂以涂层形式附着不牢固的做法，使得显影效果明显得以增强；再者，可以通过改变保护层聚合物的种类或其厚度来调控降解时间，使得保护层内的显影层能保留相对较长的一段时间，便于支架在植入后相对较灵活的时间皆易于术后随访和显影观察。
本发明解决上述技术问题的具体技术方案包括：
一种可显影的完全可降解聚合物支架，包括可降解的支架主体，以及在可显影的完全可降解支架主体的连接直杆1上设置有孔，并在孔内填充有可降解的可显影标志物2，所述可显影标志物的结构分为外保护层3、显影层4和内保护层5。
其中，所述支架主体、外保护层3和内保护层5皆为生物可降解的聚合物，显影层4为X射线不透射的造影剂。
本发明的发明人在设置可显影标志物时发现，如果在环形杆6设置孔并填充可显影标志物，由于支架在植入血管前需经折叠或者压握到较小的直径，环形杆在该过程中需物理变形，会对标志物的稳定性带来一定的影响。但是，如果在连接直杆1上设置孔并填充可显影标志物，连接直杆在支架植入血管的前后物理变形少，而且植入血管后连接直杆相对于环形杆承受更小的血管外周的径向压缩力。
所述外保护层3、显影层4和内保护层5的厚度比例为1：1：1~1：4：1，三者的厚度总和为100~200μm。当保护层和显影层按照该比例及总厚度，所述保护层可选择从6个月~3年期间是否完全降解。此外，显影层在X射线下清晰可见，可以基本满足支架植入后术后随访和显影观察的需要。
本发明的发明人通过大量的模拟实验研究得出，所述外保护层3、显影层4和内保护层5的厚度比例为优选为1：2：1，即当外保护层3和内保护层5的厚度分别为25~50μm时，可以满足临床6个月或更长时间（约2年）的术后随访需要；并且，此时显影层4的厚度优选为50~100μm，在X射线透射下其显影效果清晰可见。内、外保护层的厚度低于15μm后，显影剂易脱落，且较快生物降解，不能完成随访和显影观察的需要；当大于70μm后，明显增加支架的厚度，对于支架的制备、植入、体内降解均会产生一定的影响。
所述孔的直径大小为支架连接直杆1宽度的1/4~2/3，优选值为1/2，孔的直径优选设置为50~100μm。当孔的孔径小于50μm，X射线下显影点较小，不易于观察，并且增大打孔和填充可显影标志物的难度；当孔的直径大于100μm，连接直杆在制备和植入扩张过程中容易断裂，可显影标志物容易脱落。
孔的位置优选在连接直杆的宽度方向上居中设置，长度方向上均匀分布。在连接直杆上设置孔，如不居中设置，容易出现受力不均衡；如孔径过大，甚至出现支架断裂现象。孔的形状优选圆形，椭圆或者等边多边形，如三角形、四边形、五边形、六边形等。
根据上述优选方案，所述孔优选设置在连接直杆1上，以及孔在连接直杆上的位置分布及孔径在连接直杆宽度上的比例，在制备和植入过程中都具有很好的稳定性。在既不影响支架主体的力学性能的情况下，同时又满足临床的支架可显影的需要。
所述支架主体的打孔位置可以只选择在支架两端的首个连接直杆上，也可以选择在支架的所有连接直杆上。其中每个连接直杆上打孔个数为一个以上，当孔数为三个以上时，在连接直杆的长度方向上可采用直线或非直线排列。所述非直线排列是指可以按照三角线、圆、椭圆等方式排列，当孔非直线排列时，孔的边缘到连接直杆边缘的距离优选不少于50μm。直线排列时，优选为在连接直杆的宽度方向上居中设置，在长度方向上均匀分布。
本发明通过实验得出当连接直杆的孔数设置为1~8个，并可采用直线或非直线排列时，在X射线下支架的显影效果清晰可见，可以满足临床的支架可显影的需要。其中，优选在连接直杆的宽度方向上居中设置4个孔，并在长度方向直线排列均匀分布，无论支架主体的力学性能还是显影效果都比较显著。
所述支架主体由生物可降解高分子材料组成，所述生物可降解高分子材料选自以下材料中的一种或两种以上：PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）、或其共聚物，如PLLA（左旋聚乳酸）和PCL（聚己内酯）的共聚物。
所述可降解可显影的标志物2包括外保护层3、显影层4和内保护层5。其中，显影层4由介入放射学的造影剂所制成，根据显影情况及在体内的代谢情况，造影剂优选泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇中的一种或两种以上。
所述保护层由可降解聚合物制成，所述的保护层的可降解聚合物选自以下材料中的一种或两种以上：PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸），或其共聚物，如PLLA（左旋聚乳酸）和PCL（聚己内酯）的共聚物。其中，外保护层3和内保护层5的聚合物可为相同或不同。保护层聚合物材料的优选重均分子量为10~25W，其中优选范围为17~19W的PCL（聚己内酯），与其它两种材料相比，相同厚度时该分子量的PCL的降解时间更长，可以有效的控制保护层的厚度，避免显影标志物2的厚度大于支架厚度，使其在支架折叠或者压握、以及植入过程中受到影响。
本发明相对于现有技术的有益效果：
（1）、本发明支架主体和可显影标志物2的保护层选择PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）等生物可降解材料，具有良好的生物相容性，皆能在人体生理环境下通过酶解、水解等方式完全被人体降解和吸收，而且降解最终产物皆为水和二氧化碳，对人体无害。
（2）、本发明支架的可显影标志物2采用外保护层3、显影层4和内保护层5的结构，标志物2完全直接填充到设置的孔中，与支架形成一体，和打孔前的支架表面基本一致，很好地解决了涂层显影物质容易脱落的问题；
（3）、保护层选用生物可降解的材料，具有良好的生物相容性，通过控制保护层材料的选择及厚度，以及显影剂的厚度和位置，保护层可选择从6个月~3年期间内是否完全降解，而且在完全降解前，显影层有着一致的显影效果，可在支架植入后随访期内X射线清晰显影；
（4）、所述的可显影标志物2的显影层4采用的是常用于人体血管的造影剂，具有自代谢作用，从而可以避免此前采用不可降解金属作为显影点（环）所产生的不良反应；
（5）、本发明的孔优选在连接直杆1的宽度方向上居中设置，因为连接直杆很多时候只起到连接作用，并未承受血管外周的径向压缩力。而此居中设置可以在既不影响支架主体的力学性能的情况下，同时又满足临床的支架可显影的需要；
（6）、特别是所优选的保护层及显影层厚度比例，可显影标志物直径，以及在连接直杆上设置可显影标志物，该可显影标志物的设置在制备和植入扩张过程中非常稳定，在支架植入血管后，在X射线下显影清晰可见，而且标志物可随支架主体的降解基本完全降解。
本发明的另一目的在于提供一种可显影的完全可降解聚合物支架的制备方法，包括以下制备步骤：
（1）、预先在可降解聚合物支架上的连接直杆1位置上进行打孔，选择不锈钢套管的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜；
（2）、将聚合物材料溶解在有机溶剂A中，倾注于孔中，去除溶剂，形成内保护层5；再往通孔中填充造影剂的有机溶剂B溶解溶液，去除溶剂，形成显影层4；再将溶解在有机溶剂A中聚合物溶液，倾注于孔中，去除溶剂，形成外保护层3；
（3）、置于真空干燥箱里干燥，形成稳固的可显影标志物2。
所述步骤（1）中的打孔是指支架由可降解高分子材料挤塑成管材型后，经过特殊处理再通过飞秒激光切割成支架形状，并在连接直杆1上设置有存放可显影标志物2的孔。
所述步骤（2）中有机溶剂A是指非极性溶剂制成粘稠状溶液，优选丙酮、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷等；所述有机溶剂B是指极性较大的有机溶剂，优选乙醇、水或它们任意比例的混合溶液。
所述步骤（2）步骤详述包括，用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，为内保护层5制作提供支撑场所；将聚合物材料溶解在有机溶剂A中，然后倾注于支架孔的底部，干燥后便得聚合物制成的内保护层5，再往孔中填充造影剂的有机溶剂B溶解溶液，干燥后形成显影层4，最后将孔的上部再填充上述可降解聚合物的溶液并制成外保护层3。
所述步骤（2）中等待孔内的溶剂完全挥发或干燥后，将不锈钢圆管拉出，便可得到包含“外保护层-显影层-内保护层”结构的可显影标志物2。
其中，所述步骤（2）的溶解在有机溶剂A中溶液的质量分数为70%~95%，溶解在有机溶剂B中溶液的质量分数为60%~95%。去除溶剂的方法包括室温自然晾干，或是放在真空干燥箱中干燥6~12h，干燥温度设置为25~75℃。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥12~24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。此外，本发明的造影剂还可以不溶解在有机溶剂B中，直接把晶体研磨成细小粉末，然后填充在孔中形成显影层。
采用上述制备方法也是本发明的发明人结合支架的结构通过大量的研究得到，相对于现有技术制备方法的有益效果在于：本发明采用的外保护层3、显影层4和内保护层5，通过直接填充的方式加入到孔中，一方面直接填充可显影标志物2，可以使其的外形和孔的内形在可显影标志物2固化成型的过程中十分吻合，充分避免现有技术所采用的间接填充方式存在缝隙，和可显影标志物2容易脱落的问题。间接填充即先在孔外制备好一定形状的可显影标志物2，然后再往孔中填充，可显影标志物2和孔之间难免会存在缝隙，并在植入过程或术后容易出现脱落现象。
此外，本发明采用的是外保护层-显影层-内保护层的结构，显影物质在外保护层3和内保护层5有效包被的双层保护之下，可以保证可显影标志物2具有更清晰持久和先后一致的显影效果。因为本发明先降解完外加的保护层才会开始降解显影物质，而显影物质的含量和支架显影效果成正比关系。现有技术多采用的是，把显影物质和聚合物混成一体，并在孔外制备成一定形状的可显影标志物2，然后再填充到孔中。这样必然会在聚合物降解的同时，显影物质的含量也会逐渐减少，显影效果也会减弱，难以保持先后一致。
附图说明
图1 为连接直杆上为六边形孔局部示意图。
图2为连接直杆上的圆孔采用直形排列示意图。
图3为连接直杆上的圆孔采用三角形排列示意图。
图4为连接直杆局部示意图，其中1为连接直杆，2为标志物。
图5为显影标志物的剖面图，其中3为外保护层，4为显影层，5为内保护层。
图6 为可显影完全可降解支架的连接直杆整体示意图，其中1为连接直杆，6为环形杆。
图7为连接直杆上的六边形孔居中分布示意图。
图8为连接直杆上的圆孔错位分布示意图。
具体实施方式
为了进一步理解此发明，下面将结合实施例对本发明进行描述：
实施例1
本发明实施例的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料PCL（聚己内酯），支架整体示意图如图6所示。在支架所有连接直杆1的长度和宽度方向上居中设置有六边形孔，其中每个连接直杆上为1个孔，如图1和图7所示。六边形孔的对角线约为80μm，即为连接直杆宽度的2/5左右。其中，保护层所采用的可降聚合物为PLLA（左旋聚乳酸），重均分子量Mw=23~25万，溶于丙酮形成质量分数70%~95%粘稠状溶液。显影层所采用的X射线不透射的造影剂，泛影酸经提纯后的晶体，溶于乙醇形成质量分数60%~95%溶液。
首先，将用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，此不锈钢的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜。再将上述一定量的PLLA（左旋聚乳酸）粘稠状溶液倾注于孔中，其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/3左右，然后将支架放进真空干燥箱中干燥12h，便可形成内保护层5；然后，等待内保护层5干燥完成后，再往孔中填充泛影酸的乙醇溶液，其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/3左右，干燥后便可形成显影层4；随后，再在上面覆盖一层PLLA（左旋聚乳酸）粘稠状溶液，其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/3左右，干燥后便可形成外保护层3。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。所述的可显影标志物2结构分为：外保护层-显影层-内保护层，如图4和5所示。
实施例2
本发明实施例的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料PLLA（左旋聚乳酸）和PCL（聚己内酯）的共聚物，支架整体示意图如图6所示。在支架所有连接直杆1的宽度方向上居中设置有圆孔，其中每个连接直杆上为4个孔，并在连接长直杆上采用直线均匀分布，如图2所示。孔径约为90μm，即为支架杆宽度的1/2左右。其中，内保护层5所采用的可降聚合物PCL（聚己内酯），外保护层3为PLGA（聚乳酸-羟基乙酸），重均分子量Mw=17~19万，溶于丙酮形成质量分数70%~95%粘稠状溶液。显影层所采用的X射线不透射的造影剂，碘佛醇经提纯后的晶体，经研磨成细小的粉末。
首先，将用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，此不锈钢的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜。再将上述一定量的PCL（聚己内酯）粘稠状溶液倾注于孔中，其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/4左右，然后将支架放进真空干燥箱中干燥12h，便可形成内保护层5；然后，等待内保护层5干燥完成后，再往孔中填充碘佛醇的细小粉末，对于粉末可以适当施加外力压缩，使其厚度约为100μm，即为支架主体厚度的1/2左右，经外力压缩便可形成显影层4；随后，再在上面覆盖一层PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）粘稠状溶液，其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/4左右，干燥后便可形成外保护层3。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。所述的可显影标志物2结构分为：外保护层-显影层-内保护层，如图4和5所示。
实施例3
本发明实施例的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料PLLA（左旋聚乳酸），支架整体示意图如图6所示。在支架所有连接直杆上设置有圆孔，其中每个连接直杆上为3个孔，并在连接直杆上采用三角形排列，如图3所示。孔的直径约为50μm，即为连接直杆宽度的1/4左右。其中，保护层所采用的可降聚合物为PLGA（聚乳酸-羟基乙酸），重均分子量Mw=10~12万，溶于丙酮形成质量分数70%~95%粘稠状溶液。显影层所采用的X射线不透射的造影剂，碘海醇经提纯后的晶体，溶于乙醇形成质量分数60%~95%溶液。
首先，将用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，此不锈钢的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜。再将上述一定量的PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）粘稠状溶液倾注于孔中，其厚度约为30μm，即为支架主体厚度的1/5左右，然后将支架放进真空干燥箱中干燥12h，便可形成内保护层5；然后，等待内保护层5干燥完成后，再往孔中填充碘海醇的乙醇溶液，其厚度约为90μm，即为支架主体厚度的3/5左右，干燥后便可形成显影层4；随后，再在上面覆盖一层PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）粘稠状溶液，其厚度约为30μm，即为支架主体厚度的1/5左右，干燥后便可形成外保护层3。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。所述的可显影标志物2结构分为：外保护层-显影层-内保护层，如图4和5所示。
实施例4
本发明实施例的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料PLLA（左旋聚乳酸），支架整体示意图如图6所示。在支架所有连接直杆1的宽度方向上居中设置有圆孔，其中每个连接直杆上为1个孔，并在每个连接直杆的长度方向上分别错开分布，如图8所示。孔的直径约为100μm，即为连接直杆宽度的2/3左右。其中，保护层所采用的可降聚合物为PCL（聚己内酯）重均分子量Mw=13~15万，溶于丙酮形成质量分数70%~95%粘稠状溶液。显影层所采用的X射线不透射的造影剂，碘普罗胺注射液经提纯后的晶体，溶于乙醇形成质量分数60%~95%溶液。
首先，将用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，此不锈钢的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜。再将上述一定量的PCL（聚己内酯）粘稠状溶液倾注于孔中，其厚度约为25μm，即为支架主体厚度的1/6左右，然后将支架放进真空干燥箱中干燥12h，便可形成内保护层5；然后，等待内保护层5干燥完成后，再往孔中填充碘普罗胺的乙醇溶液，其厚度约为100μm，即为支架主体厚度的2/3左右，干燥后便可形成显影层4；随后，再在上面覆盖一层PCL（聚己内酯）粘稠状溶液，其厚度约为25μm，即为支架主体厚度的1/6左右，干燥后便可形成外保护层3。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。所述的可显影标志物2结构分为：外保护层-显影层-内保护层，如图4和5所示。
实施例5
本发明实施例的支架主体的材料选择生物可降解的高分子材料PLGA（聚乳酸-羟基乙酸），支架整体示意图如图6所示。在支架两端的首个连接直杆1的宽度方向上居中设置有孔，其中每个连接直杆上为8个孔，并在连接直杆长度方向上采用直线均匀分布。孔直径约为60μm，即为支架杆宽度的1/3左右。其中，保护层所采用的可降聚合物PCL（聚己内酯），重均分子量Mw=20~22万，溶于丙酮形成质量分数70%~95%粘稠状溶液。显影层所采用的X射线不透射的造影剂，泛影葡胺和碘海醇的晶体混合物，经研磨成细小的粉末。
首先，将用大小合适、外表光滑的不锈钢套管穿过支架内部，此不锈钢的外径小于支架的内径0~0.2mm，以不锈钢套管外径大小刚好穿过支架内部为宜。再将上述一定量的PCL（聚己内酯）粘稠状溶液倾注于孔中，其厚度约为25μm，即为支架主体厚度的1/4左右，然后将支架放进真空干燥箱中干燥12h，便可形成内保护层5；然后，等待内保护层5干燥完成后，再往孔中填充泛影葡胺和碘海醇混合物的细小粉末，对于粉末可以适当施加外力压缩，使其厚度约为50μm，即为支架主体厚度的1/2左右，经外力压缩便可形成显影层4；随后，再在上面覆盖一层PCL（聚己内酯）粘稠状溶液，其厚度约为25μm，即为支架主体厚度的1/4左右，干燥后便可形成外保护层3。最后，全部完成后置于真空干燥箱里干燥24h便可制得一种可显影的完全可降解支架。所述的可显影标志物2结构分为：外保护层-显影层-内保护层，如图4和5所示。
实施例6
聚合物支架打开时断裂情况考察对比
将实施例1~5中的支架，进行10次打开实验研究，采用相同的方法压握后打开至名义直径，然后统计M杆（即环形杆）和连接直杆上发生断裂的纹数，结果如下：
实验结果发现，实施例中出现断纹的地方容易出现在M处（即环形杆），在连接直杆上发现断裂现象甚少。证明连接直杆在支架的整个压握过程中几乎没有应力集中于此处。优选技术方案实施例2，所述孔的直径大小为支架连接直杆1宽度的1/2，外保护层3、显影层4和内保护层5厚度比例为1：2：1，裂纹数较少，在X射线下非常清晰，有益效果尤其显著。
对比实验1
如同实施例3的方法制备可显影完全可降解支架及其标志物，其中外保护层和内保护层的厚度由30μm设置成10μm，其它工艺和参数不变。
对比实验2
如同实施例4的方法制备可显影完全可降解支架及其标志物，其中孔的直径由100μm设置成120μm，其它工艺和参数不变。
实施例7
聚合物支架打开时标志物脱落情况考察对比
将实施例1~4和对比实验1中的支架，进行打开实验研究，采用相同的方法压握后打开至名义直径，然后计数可显影标志物的从支架先后未脱或脱落的次数，结果如下：
实验结果发现，实施例1~4和对比实验1中出现标志物脱落的现象，在保护层厚度为连接直杆厚度的1/6~1/3范围之内，即25~50μm时出现脱落现象较难，进行20多次打开和压握基本不会出现标志物脱落现象，但小于25μm时约10次打开和压握就出现标志物脱落现象。证明标志物厚度比例的选择范围使支架稳定性较好。优选技术方案实施例2，经长达30次的打开实验也未见标志物脱落，充分说明其比例设置使可显影标志物的结合十分牢固。
实施例8
聚合物支架打开时断裂情况考察对比
将实施例1~4和对比实验2中的支架，进行5次打开实验研究，采用相同的方法压握后打开至名义直径，然后统计M杆（即环形杆）和连接直杆上发生断裂的纹数，结果如下：
实验结果发现，实施例1~4和对比实验2中出现断纹的地方，在孔径为连接直杆宽度的1/4~2/3范围之内，或更小即小于100μm出现断裂现象甚少，但大于2/3断裂现象时有发生。证明连接直杆上的孔径比例选择范围使支架的力学性能较好。优选技术方案实施例2，进行5次打开实验M处和直杆都未出现裂纹现象，充公说明其比例设置使支架主体力学性能非常稳定。
上述实施例1-5为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：包括可降解的支架主体，所述可显影的完全可降解支架主体的连接直杆（1）上设置有孔，所述孔内填充有可显影的标志物（2），所述可显影标志物（2）结构分为外保护层（3）、显影层（4）和内保护层（5），所述可显影标志物（2）的外保护层（3）-显影层（4）-内保护层（5），其厚度比例为1：1：1~1：4：1，三者的厚度总和为100~200μm。
2.根据权利要求1所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述支架主体、外保护层（3）和内保护层（5）皆为生物可降解的聚合物，显影层（4）为X射线不透射的造影剂。
3.根据权利要求1所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔直径为支架杆（1）宽度的1/4~2/3，孔的直径为50~100μm。
4.根据权利要求2所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔直径为支架杆（1）宽度的1/4~2/3，孔的直径为50~100μm。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述可显影标志物（2）的外保护层（3）-显影层（4）-内保护层（5），其厚度比例为1：2：1，三者的厚度总和为100~200μm。
6.根据权利要求1至4任一权利要求所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述所述连接直杆（1）上的孔直径为支架杆（1）宽度的1/2，孔的直径为50~100μm。
7.根据权利要求5所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔直径为支架杆（1）宽度的1/2，孔的直径为50~100μm。
8.根据权利要求1、2、3、4或者7任一权利要求所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述显影层（4）为X射线不透射的造影剂，所述X射线不透射的造影剂为泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇中的一种或两种以上；所述支架主体、外保护层（3）和内保护层（5）皆为生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物为PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）的一种或其共聚物，重均分子量为10~25W。
9.根据权利要求5所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述显影层（4）为X射线不透射的造影剂，所述X射线不透射的造影剂为泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇中的一种或两种以上；所述支架主体、外保护层（3）和内保护层（5）皆为生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物为PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）的一种或其共聚物，重均分子量为10~25W。
10.根据权利要求6所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述显影层（4）为X射线不透射的造影剂，所述X射线不透射的造影剂为泛影酸、泛影葡胺、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇中的一种或两种以上；所述支架主体、外保护层（3）和内保护层（5）皆为生物可降解的聚合物，所述生物可降解的聚合物为PLLA（左旋聚乳酸）、PCL（聚己内酯）、PLGA（聚乳酸-羟基乙酸）的一种或其共聚物，重均分子量为10~25W。
11.根据权利要求1、2、3、4、7 、9或10任一权利要求所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔的个数为1~8个，采用直线或非直线排列。
12.根据权利要求5所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔的个数为1~8，采用直线或非直线排列。
13.根据权利要求6所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔的个数为1~8，采用直线或非直线排列。
14.根据权利要求8所述一种可显影的完全可降解支架，其特征在于：所述连接直杆（1）上的孔的个数为1~8，采用直线或非直线排列。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310056527.1A CN103169556B (zh) | 2013-02-22 | 2013-02-22 | 一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310056527.1A CN103169556B (zh) | 2013-02-22 | 2013-02-22 | 一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103169556A CN103169556A (zh) | 2013-06-26 |
| CN103169556B true CN103169556B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=48630057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310056527.1A Active CN103169556B (zh) | 2013-02-22 | 2013-02-22 | 一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103169556B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104056307B (zh) * | 2014-05-29 | 2016-05-11 | 深圳市信立泰生物医疗工程有限公司 | 一种显影可降解聚合物支架及其制备方法 |
| CN106333773B (zh) * | 2015-07-07 | 2018-05-08 | 先健科技(深圳)有限公司 | 血管支架 |
| US20170105856A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Non-circular radiopaque markers and methods for attaching a marker to a scaffold |
| CN105902331A (zh) * | 2016-04-08 | 2016-08-31 | 南京永明医疗器械有限公司 | 一种血管支架及其制备方法 |
| CN106178121B (zh) * | 2016-09-09 | 2022-06-03 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种x线下显影血管替代物及制备方法 |
| CN109091275B (zh) * | 2018-08-24 | 2024-01-30 | 四川大学 | 生物可降解支架 |
| CN109550085B (zh) * | 2018-11-20 | 2021-09-14 | 山东瑞安泰医疗技术有限公司 | 一种治疗血管腔内损伤出血的支架套及其制备方法 |
| CN113855352B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-01-03 | 微创神通医疗科技（上海）有限公司 | 显影结构、支架及取栓系统 |
| CN113855353B (zh) * | 2020-06-30 | 2023-01-03 | 微创神通医疗科技（上海）有限公司 | 显影结构、支架及取栓系统 |
| CN113648113B (zh) * | 2021-08-18 | 2024-02-02 | 南京友德邦医疗科技有限公司 | 一种可降解支架 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN202184823U (zh) * | 2011-05-20 | 2012-04-11 | 浙江康正医疗器械有限公司 | 微孔冠脉可吸收支架 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208010B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
| EP2323708A4 (en) * | 2008-08-07 | 2015-11-18 | Exogenesis Corp | DRUG DELIVERY SYSTEM AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
-
2013
- 2013-02-22 CN CN201310056527.1A patent/CN103169556B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN202184823U (zh) * | 2011-05-20 | 2012-04-11 | 浙江康正医疗器械有限公司 | 微孔冠脉可吸收支架 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103169556A (zh) | 2013-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103169556B (zh) | 一种可显影的完全可降解支架及其制备方法 | |
| US7261734B2 (en) | Resorption-controllable medical implants | |
| AU2014265460B2 (en) | Bioabsorbable biomedical implants | |
| JP2009542352A (ja) | 放射線不透過性マーカーを備えたステント及びその製造方法 | |
| CN104287876A (zh) | 网格 | |
| CN102151185A (zh) | 一种具有多层涂层的生物可降解支架 | |
| CN102440856A (zh) | 一种x射线下可见的生物可降解支架及其制备方法 | |
| CN202184823U (zh) | 微孔冠脉可吸收支架 | |
| CN104644295B (zh) | 一种可吸收管腔支架及其制备方法 | |
| JP2022079625A (ja) | 生分解が管理された医療デバイス | |
| CN110051889B (zh) | 一种聚乳酸纤维增强血管支架及其制备方法 | |
| CN103110985A (zh) | 一种有多种药物的生物可降解支架 | |
| Mahmud et al. | 3D‐printed polymer nanocomposites with carbon quantum dots for enhanced properties and in situ monitoring of cardiovascular stents | |
| CN102727331A (zh) | 生物可降解镁合金胆管溶石编织支架及制备方法 | |
| CN102961204A (zh) | 可降解婴幼儿镁合金食管支架 | |
| CN204618497U (zh) | 一种生物可降解支架 | |
| Pavcnik et al. | Double BioDisk: a new bioprosthetic device for transcatheter closure of atrial septal defects-a feasibility study in adult sheep | |
| Lin et al. | Poly-l-lactide/sodium alginate/chitosan microsphere hybrid scaffolds made with braiding manufacture and adhesion technique: Solution to the incongruence between porosity and compressive strength | |
| Lee et al. | Promoting vascular healing using nanofibrous ticagrelor-eluting stents | |
| CN102371006A (zh) | 一种生物可降解支架 | |
| CN112274204B (zh) | 医用弹簧圈 | |
| CN109602523B (zh) | 一种可回收的药物支架 | |
| CN202960837U (zh) | 一种可被人体吸收的婴幼儿镁合金食管支架 | |
| CN102727943A (zh) | 生物可降解聚合物编织的溶石胆管支架及制备方法 | |
| CN111067679A (zh) | 一种具有高支撑强度的颅内可降解聚酯支架 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 518118 Guangdong province Shenzhen Pingshan New District Industrial Zone planning five road No. 1 Patentee after: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. Address before: 518102 Guangdong Province, Shenzhen city Xixiang Street No 115 District 1 factories Patentee before: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 518118, No. five, No. 1, great industrial zone, Ping Shan, Guangdong, Shenzhen Patentee after: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. Address before: 518118 Guangdong province Shenzhen Pingshan New District Industrial Zone planning five road No. 1 Patentee before: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 518118, No. five, No. 1, great industrial zone, Ping Shan, Guangdong, Shenzhen Patentee after: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. Address before: 518118 Guangdong province Shenzhen Pingshan New District Industrial Zone planning five road No. 1 Patentee before: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 518118 No.1, Guihua 5th Road, Pingshan District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee after: Shenzhen Xinlitai Medical Equipment Co.,Ltd. Address before: 518118 No.1, Guihua 5th Road, Pingshan District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee before: SHENZHEN SALUBRIS BIOMEDICAL ENGINEERING Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |