CN103159757A - 一类2,7-萘啶-1(2h)-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类结构如式（I）所示的2,7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2,7-萘啶衍生物的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一类2，7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2，7-萘啶衍生物的关键中间体。
背景资料
信号传导作为细胞的一种集成调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶(PKs)在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)，PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可使蛋白质上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，它们在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用。
随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和治疗肿瘤的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝分裂。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
萘啶衍生物具有广泛的生物活性，在医药领域具有重要的应用。近年来，许多萘啶类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，2，7-萘啶类化合物(WO0192256、WO0242264)、1，5-萘啶类化合物(WO2006106046)、1，6-萘啶类化合物(WO2007060028、WO2010037249、 WO2010088177)、2，6-萘啶类化合物(WO2008122614)、杂环稠合萘啶类化合物(WO2009148887、WO2009148916)、2，7-萘啶酮类化合物(WO2008109613、WO2009097287)、1，8-萘啶酮类化合物(WO2010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。但一类稠杂环萘啶衍生物用于治疗酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。本发明提供了一类2，7-萘啶-1(2H)-酮的合成方法。这类化合物是合成作为酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的一类2，7-萘啶衍生物的关键中间体。
发明内容
本发明的目的是提供制备式(I)化合物的合成方法。
本发明详细说明如下：本发明涉及式(I)化合物，
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、环烷基或-C(＝O)R4；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、CH2NR5R6或-C(＝O)R4；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R4或-C(＝O)NR5R6；
n为0或1；
R4选自烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基；
R5、R6独立地选自氢、烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
优选地，式(I)化合物中：
R1选自氢、卤素、C1～4烷基或-C(＝O)R4；
R2选自氢、卤素、C1～4烷基、一个或多个卤素取代的甲基或乙基、-CH2NR5R6或-C(＝O)R4；
R3选自氢、卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1～4烷基、-C(＝O)R4或-C(＝O)NR5R6；
n为0或1；
R4选自C1～4烷基、一个或多个卤素取代的C1～4烷基、芳基或C1～4烷氧基；
R5、R6独立地选自氢、C1～4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5～7元环，含有0或1个氧原子。
进一步优选地，式(I)化合物中：
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、C1～4烷基、1～3个卤素取代的甲基、-CH2NR5R6；
R3选自氢、卤素；
n为0或1；
R5、R6独立地选自氢、C1～4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5～7元环，含有1个氧原子。
更优选地，式(I)化合物中：
R1优选氢、溴；
R2优选氢、甲基、三氟甲基、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2或
R3优选氢、氟；
n优选0或1。
最优选地式(I)化合物包括但不局限于表-1中所列化合物：
表-1
本发明涉及制备式(I)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)2-氧代-1，2-二氢吡啶类化合物a与化合物e反应得到化合物b；
(2)化合物b与DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应得到化合物c；
(3)化合物c在酸作用下关环得到萘啶二酮类化合物d；
(4)化合物d在氯化试剂作用下得到式(I)化合物，所述氯化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜。
其中，化合物b、c、d、(I)的制备参照本领域已有文献报道的相似方法进行，如Li，Chun Sing et al，Tetrahedron Letters，2004，45：4257；Wang，Po-Shihet al，Tetrahedron，2005，61：2931；WO2009149188；lkegai，Kazuhiro et al，Chemistry Letters，2005，34：1496；Lam，Patrick Y.S.et al，Tetrahedron Letters，2002，43：3091；WO2006112666；WO2008109613；WO2009097287；Pochat，Francis et al，European Journal of Medicinal Chemistry，1987，22：135以及他 们所引用的相关文献。
进一步地，所述步骤(1)具体为，2-氧代-1，2-二氢吡啶类化合物a与化合物e通过亲核取代反应得到化合物b；化合物e优选自碘苯类化合物、溴苯类化合物、苄氯类化合物或苄溴类化合物。为了完成本发明的目的，在本发明中，优选的技术方案描述如下：2-氧代-1，2-二氢吡啶类化合物a与化合物e在1，4-二氧六环或乙二醇二甲醚，优选为1，4-二氧六环中，在碘化亚铜、N，N′-二甲基乙二胺、磷酸钾作用下，反应温度为90～120℃，优选为110～120℃，反应时间为1～20小时，优选为3～10小时生成中间体b。
所述步骤(2)具体为，向步骤(1)所得化合物b的甲苯或DMF，优选为DMF溶液中，缓慢滴加DMF-DMA，反应温度为90～120℃，反应时间为1～4小时，纯化、浓缩得到化合物c。
所述步骤(3)具体为，将步骤(2)所得化合物c在酸如浓硫酸、醋酸、盐酸，优选为浓硫酸作用下，反应温度为90～120℃，优选为110℃，反应时间为1～3小时，纯化、浓缩得到化合物d。
所述步骤(4)具体为，将步骤(3)所得化合物d在氯化试剂，可加入少量DMF，DMF与氯化试剂体积比为1∶10～1∶30，氯化试剂优选三氯氧磷作用下，反应温度为90～120℃，优选为110～120℃，反应时间为2～6小时，优选为2～4小时，纯化、分离得到通式化合物(I)。
本发明各中间体产品及终产品纯度好，原料成本低，使用溶剂少，污染小。
具体实施方式
下面通过非限定性实施例来对本发明进行说明，应当理解，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用限定本发明。
实施例1：
第一步：1-(4-氟苯基)-4-甲基2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
向反应瓶中加入4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(35g，1eq)，对氟碘苯(63g，1.1eq)，碘化亚铜(53g，1.1eq)，磷酸钾(60g，1.2eq)，N，N′-二 甲基乙二胺(30mL，1.1eq)，抽充氮气三次，向反应瓶中加入1，4-二氧六环(1200mL)，抽充氮气，在室温下搅拌15分钟，然后升至120℃反应过夜，停止反应，抽滤掉不溶物，滤液浓缩，二氯甲烷为洗脱剂柱层析得到1-(4-氟苯基)-4-甲基2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(12.5g)。
第二步：(E)-4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈
向圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-4-甲基2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(10.3g，1eq)，DMF(20mL)，向反应液中缓慢滴加DMF-DMA(10mL)，滴加完毕后，升温至110℃反应2小时，点板，原料反应完全，停止反应，减压除去溶剂，二氯甲烷与水洗涤、萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粗产品(E)-4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(7.2g)。
第三步：2-(4-氟苯基)-2，7-萘啶-1，8(2H，7H)-二酮
向反应瓶中加入(E)-4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(6g，1eq)，浓硫酸(10mL)，油浴110℃反应2小时，点板反应完全，反应液倒入冰水中，加K2CO3中和调至pH为8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤后浓缩得到2-(4-氟苯基)-2，7-萘啶-1，8(2H，7H)-二酮(3.8g)。
第四步：8-氯-2-(4-氟苯基)-2，7-萘啶-1(2H)-酮
称取2-(4-氟苯基)-2，7-萘啶-1，8(2H，7H)-二酮(3.8g，1eq)，三氯氧磷(10 mL)和DMF(0.5mL)于圆底烧瓶中，加热至120℃反应3.5小时后冷至室温，旋去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠和二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，柱层析得到8-氯-2-(4-氟苯基)-2，7-萘啶-1(2H)-酮(2.4g)。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.制备式(I)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1) 2-氧代-1,2-二氢吡啶类化合物a与化合物e反应得到化合物b，化合物e中X选自氯、溴、碘；
(2) 化合物b与DMF-DMA反应得到化合物c；
(3) 化合物c在酸作用下关环得到萘啶二酮类化合物d；
(4) 化合物d在氯化试剂作用下得到式(I)化合物，所述氯化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜；
其中：
R1选自氢、卤素、烷基、环烷基或-C(=O)R4；
R2选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、CH2 NR5R6或-C(=O)R4；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、-C(=O)R4或-C(=O)NR5R6；
n为0或1；
R4选自烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基；
R5、R6独立地选自氢、烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中：
R1选自氢、卤素、C1~4烷基或-C(=O)R4；
R2选自氢、卤素、C1~4烷基、一个或多个卤素取代的甲基或乙基、CH2 NR5R6或-C(=O)R4；
R3选自氢、卤素、C1~4烷基、C1~4烷氧基、一个或多个卤素取代的C1~4烷基、-C(=O)R4或-C(=O)NR5R6；
n为0或1；
R4选自C1~4烷基、一个或多个卤素取代的C1~4烷基、芳基或C1~4烷氧基；
R5、R6独立地选自氢、C1~4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5~7元环，含有0或1个氧原子。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中：
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、C1~4烷基、1~3个卤素取代的甲基、-CH2 NR5R6；
R3选自氢、卤素；
n为0或1；
R5、R6独立地选自C1~4烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基为5~7元环，含有1个氧原子。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中：
R1选自氢或溴；
R2选自氢、甲基、三氟甲基、-CH2 N(CH3)2、-CH2 N(CH2CH3)2或；
R3选自氢或氟；
n为0或1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中：
R1=H、R2=H、R3=F、n=1；或者
R1=H、R2=H、R3=H、n=1；或者
R1=H、R2=H、R3=F、n=0；或者
R1=H、R2=甲基、R3=F、n=0；或者
R1=H、R2=三氟甲基、R3=F、n=0；或者
R1=H、R2=
、R3=F、n=0；或者
R1=Br、R2=甲基、R3=F、n=0；或者
R1=H、R2=-CH2 N(CH2CH3)2、R3=F、n=0；或者
R1=H、R2=-CH2 N(CH3)2、R3=F、n=0。
6.根据权利要求1~5所述的合成方法，其中：
步骤(1)中反应溶剂为1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚，反应体系中含有碘化亚铜、N, N'-二甲基乙二胺、磷酸钾，反应温度为90~120 oC，反应时间为1~20小时；
步骤(2)中反应溶剂为甲苯或DMF，反应温度为90~120 oC，反应时间为1~4小时；
步骤(3)中所述酸选自浓硫酸、醋酸、盐酸，反应温度为90~120 oC，反应时间为1~3小时；
步骤(4)中反应温度为90~120 oC，反应时间为2~6小时。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其中：
步骤(1)中反应溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为110~120 oC，反应时间为3~10小时；
步骤(2)中反应溶剂为DMF；
步骤(3)中所述酸为浓硫酸；
步骤(4)中反应温度为110~120 oC，反应时间为2~4小时。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中步骤(4)中氯化试剂为三氯氧磷。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其中步骤(4)反应体系含有DMF，DMF与氯化试剂体积比为1:10~1:30。
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