CN103159658B - 工业化生产维胺酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种工业化生产维胺酯的方法，以维甲酰氯和苯佐卡因为原料，先在-5℃～10℃下将维甲酰氯加入到苯佐卡因和有机碱的反应溶液中，再在0～40℃下进行反应，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；反应完成后，减压蒸除溶剂，析晶，干燥，即得产物维胺酯成品。本方法副反应发生少，后处理更为简便，产品收率高，质量好。
Description
技术领域
本发明属于一种药物的化学合成方法，特别涉及一种工业化生产维胺酯的方法。
背景技术
维胺酯(式I)，化学名为N-(4-乙氧羟基苯基)维生素A酰胺，是维甲酸的一种酰胺类衍生物。
现有技术合成维胺酯的方法是以维甲酰氯(式II)和苯佐卡因(式III)为原料进行反应，得到产物维胺酯(式I)：
但是，按照现有技术的反应条件进行时，存在许多问题，因而难以在工业化大规模条件下进行生产。
例如，药学学报.1981，16(9)：678-686报道的维胺酯的制备方法步骤多，后处理操作复杂，其包括如下步骤：
1、在常温下将维甲酰氯(式II)与苯佐卡因(式III)进行反应，反应溶剂是乙醚；
2、反应液过滤后，用石油醚和水分别洗涤滤饼，分出不溶物和洗涤液；
3、将不溶物重结晶，得到部分维胺酯产物；
4、将洗涤液用酸洗，然后再用水洗；
5、将酸洗、水洗过的洗涤液减压浓缩，再进行重结晶或柱层析，得另一部分产物。
以上方法步骤多，还存在以下缺点：
1、使用反应溶剂乙醚，反应不均匀
原料苯佐卡因在惰性溶剂乙醚中溶解性差，形成稠状物，导致反应为固液非均相反应，反应不均匀；
2、后处理复杂、繁琐
原料维甲酰氯活性较强，导致副反应较多，不得不采用复杂的后处理操作来得到产物。
3、产率低
由于繁琐的后处理步骤，影响收率。本发明人将该方法运用于工业化大生产时，收率很低，仅50％左右。
由于存在以上缺点，现有技术的方法限制了生产效率和规模，不适于产业化生产。
因此，有必要改变反应条件，提供一种适合工业化生产维胺酯的方法。
发明内容
本发明的目的是：通过改变反应条件，提供一种适合工业化生产维胺酯的方法，简化操作方法，提高产物收率。
本发明人通过探索，对反应条件进行了如下改变：
一是选择了适宜的反应溶剂，使反应在均相体系中进行，反应更加完全；
二是找到合适的反应温度，并分段控制反应温度，减少了副反应的发生；
三是简化了后处理步骤，不仅操作方便，还提高了产品收率；
本发明的技术方案是：一种工业化生产维胺酯的方法，以式II维甲酰氯和式III苯佐卡因为原料，其特征是：
1、反应溶剂：选自二氯甲烷、三氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；
2、温度控制：先在-5℃～10℃下将维甲酰氯加入到苯佐卡因和碱的反应溶液中，再在0～40℃下进行反应；
3、后处理：反应完成后，减压蒸除溶剂，析晶，干燥，即可得到产物维胺酯成品。
上述方法中，原料维甲酰氯与苯佐卡因用量的摩尔比是1∶0.8～2；
优选的反应时间为2～8小时。
所述碱为有机碱，只要不含活泼氢的有机碱均可实现本发明，优选吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺，其用量按本领域技术人员所使用的常规使用量，如可以为原料维甲酰氯用量的0.5～5摩尔倍。
本发明的优点是：
1.选择了适宜的反应溶剂，使原料能够更好地溶解，反应在均相体系中进行。因此反应更加充分、效率更高。
2.反应方法的改变使副反应发生少，副产物少，因而后处理更为简便
在低温下加入维甲酰氯，解决了维甲酰氯活性过强所引发的副反应过多的问题，因而使后处理更为简便，只需要蒸除溶剂、加入乙醇析晶即可得到成品，非常适合工业化生产。
3.产品收率高、质量好
因为副产物少、后处理步骤少，因而收率高、产物质量好。方法得到的产物维胺酯纯度达到99％以上，收率达到83％～88％(见实施例)。
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明的技术方案进行举例说明，但并不构成对技术方案的限制。
以下各实施例中，
1.产物维胺酯纯度的检测方法均为HPLC法，检测条件是：
色谱柱：硅胶柱，LichrospherSi250mm*4.6mm
流动相：正己烷-乙酸乙酯-甲醇-冰乙酸(900∶100∶1∶5)
检测波长：370nm
流速：1.0ml/min
2.原料维甲酰氯按药学学报.1981，16(9)：678-686的方法制备。
实施例1工业化生产维胺酯(I)
在反应罐中投入240kg二氯甲烷、17kg(105.4mol)苯佐卡因、20kg三乙胺，再将42kg维甲酰氯(131.7mol)用适量二氯甲烷稀释，在-3℃～5下缓慢加入上述反应罐中，加毕，在30～35℃下反应2小时，减压蒸馏，至罐内析出大量固体后，加入60kg95％乙醇，搅拌、降温析晶，离心、洗涤、干燥，即得维胺酯成品48.9kg，收率83.0％，纯度99.0％。
实施例2工业化生产维胺酯(II)
在反应罐中投入300kg三氯甲烷、22.6kg(138.4mol)苯佐卡因、32kg吡啶，再将40kg维甲酰氯(125.5mol)用适量三氯甲烷稀释，在-5℃～0℃下缓慢加入上述反应罐中，加毕，在20～25℃下反应4小时，减压蒸馏，至罐内析出大量固体后，加入60kg95％乙醇，搅拌、降温析晶，离心、洗涤、干燥，即得维胺酯成品49.3kg，收率87.8％，纯度99.5％。
实施例3工业化生产维胺酯(III)
在反应罐中投入400kgN，N-二甲基甲酰胺、24kg(145.4mol)苯佐卡因、50kg4-二甲氨基吡啶，再将35kg维甲酰氯(109.8mol)用适量N，N-二甲基甲酰胺稀释，在5℃～10℃下缓慢加入上述反应罐中，加毕，在15～20℃下反应5小时，减压蒸馏，至罐内析出大量固体后，加入60kg95％乙酸乙酯，搅拌、降温析晶，离心、洗涤、干燥，即得维胺酯成品43.4kg，收率88.2％，纯度99.6％。
实施例4工业化生产维胺酯(IV)
在反应罐中投入300kg三氯甲烷、41kg(251mol)苯佐卡因、32kg吡啶，再将40kg维甲酰氯(125.5mol)用适量三氯甲烷稀释，在-5～0℃下缓慢加入上述反应罐中，加毕，在5～10℃下反应8小时，减压蒸馏，至罐内析出大量固体后，加入60kg95％乙醇，搅拌、降温析晶，离心、洗涤、干燥，即得维胺酯成品49.5kg，收率88.2％，纯度99.1％。
Claims (3)
1.一种工业化生产维胺酯的方法，以维甲酰氯和苯佐卡因为原料，其特征是：
1)反应溶剂：选自二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
2)温度控制：在-5℃～10℃下将维甲酰氯加入到苯佐卡因和碱的反应溶液中后，在0～40℃下进行反应；所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺；
3)后处理：反应完成后，减压蒸除溶剂，析晶，干燥，即得产物维胺酯成品。
2.权利要求1所述的方法，原料维甲酰氯与苯佐卡因用量的摩尔比是1∶0.8～2。
3.权利要求1所述的方法，反应时间为2～8小时。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| 防癌药物的研究——维生素甲酸衍生物的合成;徐世平等;《药学学报》;19810930;第XVI卷(第9期);第678-686页 * |
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