CN103153264B

CN103153264B - 牙科组合物

Info

Publication number: CN103153264B
Application number: CN201180050432.8A
Authority: CN
Inventors: 西蒙·施特尔齐希; 约阿基姆·E·克莱; 安德烈亚斯·法赫尔; 克里斯托夫·韦贝尔
Original assignee: Dentsply Detrey GmbH
Current assignee: Dentsply Detrey GmbH
Priority date: 2010-10-19
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2031-10-18
Also published as: US9668944B2; US20150231040A1; CA2814751A1; CA2814751C; EP2629741B1; EP2444052A1; WO2012052161A1; US20140039088A1; JP5898218B2; JP2013540137A; CN103153264A; EP2629741A1; HK1185815A1

Abstract

本发明涉及牙科组合物，其包含（i）颗粒状填料；（ii）下式（1）AX_n的可聚合水解稳定的化合物，其中A是含有至少n个氮原子和任选一个或多个酸性基团的连接基团，X或X部分含有可聚合双键并与A的氮原子形成酰胺键，其中X可以相同或不同并且由下式（2）表示，其中R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-Z，其中Z是COOM、OPO₃M₂、PO₃M₂、SO₃M，并且M独立地为氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数，L是键、C_1-6亚烷基；并且n是至少为1的整数；条件是至少一个X不是(甲基)丙烯酰基；和（iii）引发剂体系。

Description

牙科组合物

发明领域

本发明涉及含有特定的水解稳定化合物的牙科组合物(dentalcomposition)。该牙科组合物可以是自粘性的。此外，本发明涉及该特定的水解稳定化合物用于制备牙科组合物，特别是牙科修复组合物（dental restorativecomposition）或牙科修补组合物（dental prosthetic composition）的用途。本发明的牙科组合物是无毒的，并具有对牙本质、釉质和骨骼的超强粘合。本发明的特定的水解稳定化合物耐受酸性介质，使得本发明的牙科组合物可以以单组分组合物形式，例如以龋洞衬剂（cavity liner）和粘结材料和填充材料形式配制，其可以是自粘性的。

发明背景

因龋齿等遭受大的损坏的牙体硬组织通常通过以下程序修复，其中用特定牙科组合物，如牙科树脂粘固剂将如牙冠、牙桥、嵌体或高嵌体的间接修复物粘结在该牙体硬组织的受损部分上。按照惯例，需要涂底剂（primer）作为预处理剂以改善树脂粘固剂对牙体硬组织的粘合。

或者，可以使用直接修复材料修复损坏的牙体硬组织，该直接修复材料以未固化的牙科组合物形式，如牙科复合材料形式施加并硬化。同样在牙科复合材料的情况下常常需要涂底剂作为预处理剂以改善牙科复合材料对牙体硬组织的粘合。

要求牙科树脂粘固剂和牙科复合材料具有足够的粘合力和材料强度。否则，不仅牙科组合物在口腔环境的苛刻条件下经过一段时间后会从牙体硬组织上脱落，而且在牙科组合物与牙齿之间的界面处还会产生缝隙，细菌会侵入到暴露表面上并对牙髓造成不利的影响。

牙体硬组织由釉质和和牙本质组成，在临床上需要牙科组合物对其二者的粘合。按照惯例，在施用牙齿修复组合物前使用用于预处理牙齿表面的涂底剂，以便通过将牙齿表面脱矿以令其粗糙并促进树脂渗入微细的粗糙表面来提高粘合力。因此，当通过化学聚合或光聚合固化该牙科组合物时，对牙体硬组织的粘合会得到改善。

考虑到使用牙科涂底剂提高了牙科程序的复杂性，需要简单的粘合程序，所述简单的粘合程序使用自粘性牙科组合物，使用该自粘性牙科组合物无需对此类各种粘附体进行涂底剂处理。

此外，由于牙科组合物对牙体硬组织的粘合需要组合物中存在酸性基团，该牙科组合物合意地具有高水解稳定性以避免储存过程中或当施加到牙体硬组织时该组合物的降解。

日本专利公开号2006-512466A公开了无需涂底剂的自粘性树脂粘固剂，其为包含至少一种多官能单体的可聚合复合材料，含有浓度为大约10-85重量%的酸、浓度为大约1-80重量%的非反应性填料、浓度为大约1.5-25重量%的聚合体系和浓度为大约0.1-25重量%的水。但是，由于此类组合物使用单一酸性单体，对于富含无机组分的釉质和富含有机组分与水的牙本质不能均获得足够的可粘附性。

国际公开号WO02/092021A1公开了一种由液体与粉末组成的自粘性牙科组合物。由液体和粉末组成的树脂粘固剂，即粉末-液体型树脂粘固剂与糊剂-糊剂型树脂粘固剂相比在混合时具有较差的操作性能。

日本专利公开号2005-65902A公开了一种牙科粘合剂组合物，包含作为基础粘合剂组分的羧酸化合物，所述羧酸化合物具有一个(甲基)丙烯酰基和一个键合到芳族基团上的羧基作为含有特定羧酸基团的可聚合单体。但是，此类可聚合单体具有在酸性介质中快速降解的酯基团。

基于多官能酰胺的牙科材料可见于US6,953,832中，其含有特定的可聚合酰胺和任选的强酸性可聚合单体，如二季戊四醇五甲基丙烯酰氧基二氢磷酸酯。描述了含有该组合物的填料。但是，US6,953,832没有公开自粘性复合材料。

WO92/21632公开了烯键式不饱和酸性烷氧基硅烷的下列异构体H₂C=C(COOH)CH₂C(O)NH(CH₂)₃Si(OC₂H₅)₃和H₂C=C(CH₂COOH)C(O)NH(CH₂)₃Si(OC₂H₅)₃的混合物。该混合物在进一步含有乙醇和水以处理该玻璃粉末表面的处理溶液中水解。表面处理过的玻璃粉末用在粘固剂组合物中。因此，WO92/21632既没有公开水解稳定的烯键式不饱和单体，也没有公开包含颗粒状填料与可聚合的水解稳定烯键式不饱和单体的牙科组合物。

WO2008/121895公开了下式的化合物：

其中，在各个n单体中的Rs独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(CH₂)₂SCH₃；R⁴独立地选自(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、(C2-C8)烷氧基(C2-C20)亚烷基、1,4:3,6-二脱水己糖醇的双环片段及其组合；和R⁷独立地选自-CH=CH₂、-C(CH₃)=CH₂、-CH=CH-(C₆H₅)和-CH=CH-COOH。由于在该分子中基本存在酯基团，这些化合物不能被认为是水解稳定的。

发明概述

本发明的目的在于提供牙科组合物，特别是牙科复合材料，其可用作填充材料、龋洞衬剂和基垫、粘固剂、防止龋齿的点隙与裂隙密封剂，可用作牙结构和/或骨骼与聚合物复合材料之间的粘合剂，由此该牙科组合物具有优异的储存稳定性和长期耐机械性，并且由此该组合物可以在无需预先施加涂底剂的情况下以单包装组合物（one-pack composition）形式直接施加到牙齿表面上。

另一目的是提供相对廉价并易于制造的牙科修复/修补组合物。

本发明提供牙科组合物，其包含：

（i）颗粒状填料；

（ii）下式（1）的可聚合水解稳定的化合物，

AX_n （1），

其中，

A是含有至少n个氮原子和任选一个或多个酸性基团的连接基团，

X或X部分含有可聚合双键并与A的氮原子形成酰胺键，其中X可以相同或不同并且由下式（2）表示

其中，

R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-Z，其中Z是COOM、OPO₃M₂、PO₃M₂、SO₃M，并且M独立地为氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数，

L是键、C_1-6亚烷基；并且

n是至少为1的整数；

条件是至少一个X不是(甲基)丙烯酰基；和

（iii）引发剂体系。

在一种具体实施方案中，式（2）中的R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-COOM，其中M是氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数。

此外，本发明提供如上文定义的式（1）化合物在制备牙科组合物中的用途。

此外，本发明提供制备如上文定义的式（1）化合物的方法，其包括任选在下式（5）化合物的存在下，使含有下式（3）的二胺与具有至少两个羧酸基团的下式（4）化合物的混合物逐步生长聚合的步骤，所述羧酸基团可以以酸酐的形式存在：

R³(NHR’)_y （3），

其中，

R³表示y价C_2-20直链、支链或环式烃基，其任选含有1至6个在该烃基骨架（backbone）中的选自氮、氧或硫原子的杂原子和任选1至6个选自羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团；

R’表示氢原子或取代或未取代的脂族或脂环族烃基；和

y表示至少2的整数；

MOOC-R⁴-COOM （4），

其中R⁴表示C_1-20直链、支链、环式或芳族烃基，其任选含有1至6个在该烃基骨架中的选自氮、氧或硫原子的杂原子和任选1至6个选自羧酸基团、羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团，并且M可以相同或不同，其独立地表示氢原子或金属原子；

其中L、R¹和R²如权利要求1中所定义，并且Y是离去基团或Y与存在于R¹或R²中的羧基基团和相邻的羰基基团一起构成分子内酸酐基团。

本发明的牙科组合物含有包括式（1）化合物的水解稳定的可聚合组分的混合物。该混合物含有至少一种酸性可聚合单体。优选地，该混合物含有至少一种交联可聚合单体和一种酸性可聚合单体。该可聚合单体是水解稳定的。具体而言，该可聚合单体在主链中不含有在一个月内在室温下在pH3的水介质中水解的基团，如酯基。

优选实施方案描述

本发明的牙科组合物包含颗粒状填料。在一种具体实施方案中，该颗粒状填料在粘固剂反应中对多酸具反应性。“颗粒状填料”是粉末状金属氧化物或氢氧化物、矿物硅酸盐或离子可浸出（ion leachable）的玻璃或陶瓷。

反应性颗粒状填料材料的实例包括在牙科组合物领域通常已知的材料，如含钙或锶和含铝的材料。优选地，颗粒状反应性填料含有可浸出的氟离子。颗粒状反应性填料的具体实例选自钙铝硅酸盐玻璃、钙铝氟硅酸盐玻璃、钙铝氟硼硅酸盐玻璃、锶铝硅酸盐玻璃、锶铝氟硅酸盐玻璃、锶铝氟硼硅酸盐玻璃。合适的颗粒状反应性填料进一步包括金属氧化物，如氧化锌和氧化镁，以及离子可浸出的玻璃，例如如US-A3,655,605、US-A3,814,717、US-A4,143,018、US-A4,209,434、US-A4,360,605和US-A4,376,835中所述。

合适的非反应性填料可以选自通常用于牙科修复组合物的填料。

该填料可以具有单峰或多峰（例如双峰）粒度分布。该填料可以是无机材料。其还可以是交联的有机材料，其不溶于该可聚合树脂，并任选填充有无机填料。该填料可以是不透辐射的、可透辐射的或非辐射不可透的。合适的非反应性无机填料是天然存在的或合成的材料，如石英、氮化物如氮化硅、衍生自例如Ce、Sb、Sn、Zr、Sr、Ba和Al的玻璃、胶态二氧化硅、长石、硼硅酸盐玻璃、高岭土、滑石、二氧化钛和锌玻璃，以及亚微米级二氧化硅颗粒，如热解硅石（pyrogenic silicas）。合适的非反应性有机填料颗粒的实例包括填充和未填充的粉碎的聚碳酸酯或聚环氧化物。该填料颗粒的表面优选用偶联剂处理以提高填料与基质之间的粘结。使用合适的偶联剂包括γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、γ-巯基丙基三乙氧基硅烷、γ-氨基丙基三甲氧基硅烷等等。

该颗粒状填料通常具有如通过例如电子显微镜法或通过使用常规激光衍射粒径测量法（如由MALVERN Mastersizer S或MALVERN Mastersizer2000设备所实现的）测得的0.005至100微米、优选0.01至40微米的平均粒度。该颗粒状填料可以是多峰颗粒状反应性填料，这表示两种或多种具有不同的平均粒度的颗粒部分的混合物。该颗粒状反应性填料还可以是不同化学组成的颗粒的混合物。特别地，有可能使用颗粒状反应性材料和颗粒状非反应性材料的混合物。该颗粒状反应性填料可以用表面改性剂表面改性。

此外，本发明的牙科组合物包含下式（1）的可聚合水解稳定的化合物，

AX_n （1），

式（1）的可聚合化合物包含A部分，和至少一个取代基X。在式（1）中，A是含有至少n个氮原子和任选一个或多个酸性基团的连接基团。该连接基团具有相应于取代基X的总数的至少为1的价态。因此，A可以优选是一价（n=1）、二价（n=2）、三价（n=3）、四价（n=4）、五价（n=5）或六价（n=6）。优选A为二价或三价，最优选为二价。

优选地，该连接基团是直链或支链的单体、低聚、聚合或共聚合的基团，在该基团的末端位置处含有用于与X部分形成酰胺键的氮原子。单体基团是分子量为最多500的小分子基团。低聚基团是分子量大于500至最高10000的基团，且可以通过聚合反应制备。聚合或共聚合基团是分子量超过10000的基团，且其可以通过聚合反应获得。该聚合可以是缩合反应或加成反应。

连接基团A可以是脂族和/或芳族的烃基。该烃基可以被1至6个C_1-4烷基取代。烷基的具体实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在优选的实施方案中，该连接基团A的烃基可以在该烃基中以脂族或芳族醚键、酮基团、羧酸基团或羟基基团的形式含有1至5个氧原子。考虑到可聚合单体的水解稳定性，在A部分中酯基团不是优选的。在脂族基团的情况下，A可以是直链或支链亚烷基或环亚烷基。在芳族基团的情况下，A可以是亚芳基或亚杂芳基。具体而言，A可以是二价的取代或未取代的C₁至C₂₀亚烷基、取代或未取代的C_6-14亚芳基、取代或未取代的C₃至C₂₀环亚烷基、取代或未取代的C₇至C₂₀亚芳基亚烷基亚芳基。优选地，A表示饱和的脂族C_2-20烃链，其可以含有2至4个氧原子或氮原子，并且其可以被1至6个C_1-4烷基取代，或者A可以是取代或未取代的C₇至C₂₀亚芳基亚烷基亚芳基，其可以被1至6个C_1-4烷基取代。

按照一种优选的实施方案，式（1）的可聚合化合物含有一个或多个选自羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团或磷酸酯基团的酸性基团。

优选地，该连接基团是可以通过以下方法获得的聚酰胺基团:任选在上式（5）化合物的存在下，使含有式（3）的二胺和具有至少两个羧酸基团的式（4）化合物的混合物进行缩合或加成反应。

在式（3）中，R³表示y价C_2-20直链、支链或环式烃基，该烃基在其骨架中可以任选含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子，并任选含有1至6个选自羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团。

在式（3）中，R’表示氢原子或取代或未取代的脂族或脂环族烃基。

在式（3）中，y表示至少2的整数。

在式（4）中，R⁴表示C_1-20直链、支链、环式或芳族烃基，该烃基在其骨架中任选含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子，并任选含有1至6个选自羧酸基团、羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团。

在式（5）中，L、R¹和R²如上文定义，并且Y是离去基团或Y与存在于R¹或R²中的羧基基团和相邻的羰基基团一起构成分子内酸酐基团。

式（4）的化合物的羧酸基团可以以酸酐的形式存在。该酸酐可以是分子内酸酐或分子间酸酐。式（4）的化合物的羧基可以与存在于同一分子中的或另一式（4）的分子中的羧酸基形成酸酐。式（4）的化合物的羧基可以与另一羧酸分子形成酸酐。合适的另一羧酸可以选自乙酸、丙酸、丁酸等等。

根据一种优选的实施方案，该连接基团可以是在末端位置处含有氮原子的聚氧化烯基团。

式（1）的可聚合化合物优选具有300至10,000、更优选500至7000的平均分子量。

在式（1）中，X或X部分含有可聚合双键并与A的氮原子形成酰胺键，其中X可以相同或不同并且由下式（2）表示，

在式（2）中，R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-COOM，其中M是氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数。在一种具体实施方案中，式（2）中的R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-COOM，其中M是氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数。优选地，R是单键或甲基。优选地，R²是氢原子或基团-(CH₂)_m-COOH，其中m是0、1或2。

在式（2）中，L是键或C_1-6亚烷基，优选为单键或亚甲基或亚乙基。

在式（1）中，n是至少为1。优选地，n是至少为1的整数，并小于10，更优选2至6。

在式（1）的可聚合化合物中，至少一个X不是(甲基)丙烯酰基。

本发明的牙科组合物包含引发剂体系。该引发剂体系可以基于氧化还原引发剂或基于光引发剂。

在该牙科组合物含有氧化还原引发剂的情况下，该还原剂与氧化剂的量应足以提供所需的聚合度。

优选地，混合但未固化的本发明的粘固剂含有合重为该混合但未固化的粘固剂组分总重量（包括水）的大约0.01至大约10%、更优选大约0.2至大约5%且最优选大约0.3至大约3%的还原剂与氧化剂。该还原剂或氧化剂可以如美国专利号5,154,762中所述那样微胶囊封装。这通常将提高该粘固剂部分的储存稳定性，并且在必要的时候允许将还原剂与氧化剂包装在一起。可以使用水溶性和水不溶性的胶囊密封剂。合适的胶囊密封材料包括纤维素材料，如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素，羟乙基纤维素是优选的。其它胶囊密封剂包括聚苯乙烯、聚苯乙烯与其它乙烯基单体的共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯与其它烯键式不饱和单体的共聚物。优选的胶囊密封剂是乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。通过改变胶囊密封剂的选择和胶囊密封条件，可以调整固化的发生以便在几秒到几分钟的时间开始。胶囊密封剂对活化剂的量的比通常为0.5至大约10，优选为大约2至大约6。

合适的氧化剂（引发剂）包括过氧化物，如过氧化苯甲酰、氢过氧化枯烯（CHP）和氢过氧化叔丁基、氯化铁、羟胺（取决于还原剂的选择）、过硼酸及其盐、以及高锰酸或过硫酸阴离子的盐。优选的氧化剂是过氧化物、过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化氢。

合适的还原剂（活化剂）包括抗坏血酸、苄硫脲、氯化亚铁、硫酸亚铁、肼、羟胺（取决于氧化剂的选择）、草酸、硫脲、以及连二亚硫酸或亚硫酸阴离子的盐。优选的还原剂包括抗坏血酸和硫酸亚铁。

光引发剂应当能够在暴露于具有合适波长与强度的光下时促进该可聚合基团的聚合。该光引发剂优选是充分储存稳定的，并不含不合需要的颜色以允许其在通常的牙科条件下储存和使用。可见光光引发剂是优选的。合适的可见光引发和紫外光引发的引发剂包括具有或不具有额外的氢供体（如苯亚磺酸钠、胺和胺醇）的α-二酮（例如樟脑醌）。该光引发剂可以以足以提供所需光聚合速率的量存在。该量将部分取决于光源、待暴露于辐射能下的粘固剂层的厚度和该光引发剂的消光系数。优选地，本发明的混合但未固化的光可固化粘固剂含有该混合但未固化的粘固剂组分总重量（包括水）的大约0.01至大约5%、更优选大约0.1至大约2%的光引发剂。

本发明的牙科组合物可以含有其它聚合物组分，如具有酸性基团的聚合物。

本文中所用的术语“聚合物”包括其骨架(backbone)衍生自一种单体（即均聚物）或衍生自两种或更多种单体（即共聚物）的分子。聚合物通常具有至少大约10000Da的重均分子量。

用于制备可用于玻璃-离聚物粘固剂体系的聚合物的可聚合酸包括链烯酸和不饱和的单-、二-和三羧酸。代表性的链烯酸在例如US-A4,016,124、US-A4,089,830、US-A3,655,605；US-A4,143,018；US-A4,342,677、US-A4,360,605、US-A4,376,835和US-A5,130,347中有描述。具体实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、衣康酸、巴豆酸及其衍生物，如其酰基氯、其酸酐及其氯代或溴代衍生物。特别优选的单体是丙烯酸、衣康酸和马来酸，以及其氯化物或酸酐。该离聚物的侧链（pendent）羧酸基团在数量或重量百分比方面必须足以在改性颗粒状反应性和/或非反应性填料的存在下引发该固化或硬化反应。

作为附加共价交联（这赋予最终的牙科组合物附加的强度）的来源的可聚合双键可以通过使一部分羧酸基团与双官能单体反应来引入。合适的双官能单体的实例包括双丙烯酰胺，如N,N’-二乙基-1,3-双丙烯酰胺基-丙烷（BADEP）、1,3-双丙烯酰胺基-丙烷（BAP）和1,3-双丙烯酰胺基-2-乙基-丙烷（BAPEN）；丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、乙烯基氮杂内酯、异氰酸烯丙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEMA）、甲基丙烯酸2-氨基乙酯、甲基丙烯酸2-异氰酰乙酯（IEM）、丙烯酸、甲基丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮。合适的双官能单体的其它实例在US-A4,035,321和US-A5,130,347中有描述。

为了实现该牙科组合物的交联或附加交联，在该牙科组合物中可以包括一种或多种共聚单体。合适的共聚单体含有至少一个可聚合官能团。合适的可聚合官能团是烯键式不饱和基团（例如链烯基，优选乙烯基）。烯键式不饱和基团可以通过自由基机理聚合。优选的实例是取代和未取代的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或链烯烃。

通过混合本发明的牙科组合物的组分制备牙科组合物。该牙科组合物的组分可以以多种方式和量结合（如通过混合或共混）以形成本发明的牙科组合物。

例如，可聚合化合物的浓溶液与该引发剂体系可以在使用时与该颗粒状填料和任选其它组分混合。

或者，该可聚合化合物、该引发剂体系、该颗粒状填料和任选的该离聚物以冷冻干燥或冻干的粉末状共混物形式在不存在足够的水以使固化反应进行的条件下提供。此类体系随即可以在使用时与水混合以开始固化反应。一旦固化反应开始，所得混合物会成形为所需形状，接着固化并令该混合物完全硬化。

通常，该离聚物对水的重量-重量比为大约1:10至大约10:1。通常，离聚物在水中的浓度为25至75重量%，优选为40至65重量%。所得水溶液具有通常为大约1.5至8的聚合物对液体的重量比（聚合物:液体）。

当如US-A4,089,830、US-A4,209,434、US-A4,317,681和US-A4,374,936中所述制备该粘固剂时，该反应混合物还可以包括改性剂，如酒石酸，用于分别调节加工时间和固化时间。通常，加工时间增加也会导致固化时间的提高。

“加工时间”是在离聚物与改性颗粒状反应性填料混合时固化反应开始与固化反应进行到无法对该体系进行进一步的物理加工（例如将其刮涂或改变其形状）以用于其预期的牙科或医疗用途的时间点之间的时间。

“固化时间”是测得的由修复时固化反应开始至发生足够的硬化以允许在修复表面上进行后继临床或外科手术程序的时间。

在固化反应中，由于存在可聚合双键，因此发生聚合反应。

本发明的牙科组合物可以进一步含有溶剂、颜料、非玻璃质填料、自由基清除剂、阻聚剂、双丙烯酰胺，如N,N’-二乙基-1,3-双丙烯酰胺基-丙烷（BADEP）、1,3-双丙烯酰胺基-丙烷（BAP）和1,3-双丙烯酰胺基-2-乙基-丙烷（BAPEN）、反应性与非反应性稀释剂，例如甲基丙烯酸2-羟基乙酯（HEA）、甲基丙烯酸羟丙酯，表面活性剂（例如为了提高抑制剂的溶解度，例如聚氧乙烯）、提高填料的反应性的偶联剂，例如3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基甲基丙烯酸酯和流变改性剂。

合适的溶剂或非反应性稀释剂包括醇类，如乙醇和丙醇。合适的反应性稀释剂是提供改变的性质（如韧性、粘合性和固化时间）的α、β-不饱和单体。

合适的α、β-不饱和单体可以是丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯，如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA）、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、双酚A的甲基丙烯酸二缩水甘油酯（“bis-GMA”）、单丙烯酸甘油酯和二丙烯酸甘油酯、单甲基丙烯酸甘油酯和二甲基丙烯酸甘油酯、乙二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯（其中重复的环氧乙烷单元的数量为2至30）、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（其中重复的环氧乙烷单元的数量为2至30，尤其是三乙二醇二甲基丙烯酸酯(“TEGDMA”)）、新戊二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇和二季戊四醇的单、二、三和四-丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯、1,3-丁二醇二丙烯酸酯、1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧乙基二甲基苯二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-三甲基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧乙基4-环己基氨基甲酸酯、2,2’-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-丙烯酰氧基苯基)丙烷、2,2’-双[4(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基-苯基)]丙烷、2,2’-双[4(2-羟基-3-丙烯酰氧基-苯基)丙烷、2,2’-双(4-甲基丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-甲基丙烯酰氧基丙氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-丙烯酰氧基丙氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-甲基丙烯酰氧基二乙氧基苯基)丙烷、2,2’-双(4-丙烯酰氧基二乙氧基苯基)丙烷、2,2’-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-甲基丙烯酸酯]丙烷和2,2’-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-丙烯酸酯]丙烷可以提及。可聚合组分的其它合适实例是异丙烯基噁唑啉、乙烯基氮杂内酯、乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯、二乙烯基苯、聚氨酯丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、环氧丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯和多元醇丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。如果需要，可以加入α、β-不饱和单体的混合物。优选地，混合但未固化的本发明的牙科组合物含有合重为混合但未固化的牙科组合物组分总重量（包括水、溶剂、稀释剂和α、β-不饱和单体）的大约0.5至大约40%、更优选大约1至大约30%且最优选大约5至20%的水、溶剂、稀释剂和α、β-不饱和单体。

合适的自由基清除剂的实例是4-甲氧基酚。合适的抑制剂的实例是羟基甲苯或丁基化羟基甲苯（BHT）。抑制剂的量可以选自该共聚物/共聚单体/水混合物总重量的0.001至2%和优选0.02至0.5%。

依据牙科组合物的用途和实现聚合的方式，可以不同地包装该粘固剂的各种组分。例如，在基于氧化还原体系的情况下，该牙科组合物的成分分成两个独立的包装——含有共聚物、共聚单体、引发剂和水的第一包装，含有反应性填料和活化剂的第二包装。在另一种实施方案中，第一包装含有所有固体材料（例如共聚物、共聚单体、反应性填料和按需要存在的还原剂），第二包装含有水和按需要存在的引发剂。在光引发的情况下，该光引发剂可以包括在该牙科组合物的固体（例如糊料）或液体部分中。

优选地，本发明的牙科组合物以单包装组合物形式包装，其中所有组分混合在单一组合物中。

制备本发明的式（1）的可聚合化合物的方法包括步骤（i）使含有二胺和具有至少两个羧酸基团或其酸酐的化合物的混合物任选在下式（5）化合物的存在下逐步生长聚合，以获得聚酰胺：

其中，L、R¹和R²如上文定义，并且Y是离去基团或Y与存在于R¹或R²中的羧基基团和相邻的羰基基团一起构成分子内酸酐基团。

该方法进一步包括步骤（ii），其通过使步骤（i）中获得的聚酰胺与式（5）化合物反应以引入式（2）的部分，其中Y是离去基团，且R¹和R²如权利要求1中所定义。

或者，制备本发明的式（1）的可聚合化合物的方法包括步骤（iii），其使含有二胺和式（5）化合物的混合物反应以获得酰胺，和步骤（iv），其通过使含有（iii）中获得的酰胺与具有至少两个羧酸基团或其酸酐的化合物的混合物逐步生长聚合，以获得式（1）的可聚合化合物。

优选地，该二胺是式（3）化合物——R³(NHR’)_y，其中R³表示y价C_2-20直链、支链或环式烃基，该烃基在其骨架中可以任选含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子，以及任选1至6个选自羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团；R’表示氢原子或取代或未取代的脂族或脂环族烃基；并且y表示至少2的整数。

在本发明的方法中，具有至少两个羧酸基团的化合物优选是式（4）的化合物（MOOC-R⁴-COOM），其中R⁴表示C_1-20直链、支链、环式或芳族烃基，该烃基任选在其骨架中含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子，和任选1至6个选自羧酸基团、羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团。

在本发明的方法中，式（5）的化合物优选是衣康酸或其内酯或羧酸酐。

在优选的实施方案中，本发明的可聚合化合物是式（1a）的化合物——AX_n，其中A是含有至少n个氮原子和任选一个或多个酸性基团的连接基团，X或X部分含有可聚合双键并与A的氮原子形成酰胺键，其中该X，其可以相同或不同，由下式（2a）表示，

其中，

R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)m-COOM，其中M是氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数，条件是至少一个X不是(甲基)丙烯酰基；L是键或C_1-6亚烷基基团；并且n是至少2的整数。

本发明的式（1）或（1a）的化合物可用于制备牙科组合物。具体而言，该牙科组合物可以包含式（1）或（1a）的可聚合化合物、引发剂体系、以及任选的颗粒状填料。该牙科组合物可以是牙科粘合剂组合物或牙科组合物。

现在通过下列实施例进一步阐述本发明。除非另行说明，所有百分比是指重量百分比。

实施例

实施例1

制备式（1）的水溶性可聚合化合物：

将0.01摩尔的乙二胺（CAS：107-15-3）溶解在15毫升氯仿中。将0.021摩尔的衣康酸酐在7.5毫升氯仿中制浆并缓慢地逐滴加入到该二胺的溶液中。在逐滴添加完成后，反应混合物回流24小时。将所得固体过滤并用丙酮（50毫升）洗涤，并在真空下干燥。获得2.2克微细颗粒状白色粉末。

IR：v（单位为cm^-1）=3311,1682,1647,1630,1544

¹H-NMR（DMSO-d₆,400MHz）=6,093/5,774(d,2H),5,637/5,460(d,2H),3,025/3,130/3,068(s,8H)

实施例2

制备式（1）的可聚合化合物：

将0.01摩尔的2,2’-(亚乙二氧基)双(乙胺)（CAS：929-59-9）溶解在15毫升氯仿中。将0.021摩尔的衣康酸酐在7.5毫升氯仿中制浆并缓慢地逐滴加入到该二胺的溶液中。在逐滴添加完成后，反应混合物回流24小时。将获得的固体过滤并用乙酸乙酯（50毫升）洗涤，并在真空下干燥。获得1.7克白色固体。

IR：v（单位为cm^-1）=3310,1680,1642,1628,1135

¹H-NMR（D₂O,400MHz）=6,254(s,2H),5,754(s,2H),3,553(s,4H),3,503(tr,4H,³J=5,2Hz),3,283(tr,4H,³J=5,2Hz),3,185(s,4H)ppm。

实施例3

制备式（1）的大单体可聚合化合物：

将0.022摩尔（3.16克）的1,4-环己烷双甲胺溶解在8毫升DMSO中。将0.020摩尔（3.96克）丁烷四甲酸二酸酐和0.022摩尔马来酸酐（2.20克）溶解在36毫升DMSO中。两种溶液同时经相同时间逐滴添加到烧瓶中。在添加过程中，在水浴上冷却该反应混合物。向混合物中加入BHT作为稳定剂。所得反应混合物在室温下搅拌16小时。接着，产物在二乙醚或叔丁基甲基醚中沉淀两次，沉淀物在真空中干燥。

IR：v（单位为cm^-1）=3288,2939,2872,1717,1649,1546.

¹H-NMR（DMSO-d₆,400MHz）=9.051-7.780(m,CONH),6.393+6.199(d,CH₂CCH₃COO,乙烯基质子),3.636-2.670(m,骨架),2.461-0.813(m,骨架),ppm。

应用实施例1

8.2克实施例3中获得的式（1）的大单体可聚合化合物与4.2克的二乙二醇二甲基丙烯酸酯、2.1克的2-N,N’-双丙烯酰胺基-N,N’-二乙基-1,3-丙烷、0.186克的2,6-二叔丁基对甲酚、0.062克的樟脑醌与0.210克的4-二甲基氨基苯甲酸乙酯混合。所得混合物在室温下搅拌16小时，由此形成均匀的混合物。

向1.0克的此混合物中加入1.0克惰性硅烷化颗粒状钡铝硅酸盐玻璃，并通过搅拌均质化，由此获得牙科复合材料。该牙科复合材料在釉质上的粘合力（SBS=剪切粘合强度）为3.8±0.4兆帕。

根据下面的程序进行粘合力的测量。

为了提供均匀的表面，人类牙齿通过使用Struers Labo Pol-5抛光设备首先用湿润的SiC砂纸220并最终用湿润的SiC砂纸500处理。为了测定对釉质的粘合力，将半径为大约5毫米的具有釉质的表面部分抛光并用Conditioner36冲洗牙齿，并蚀刻15秒钟。接着用水冲洗牙齿。

根据Uhlig程序将牙齿包埋到蜡中，使得待制备的表面水平朝上。用布仔细地干燥磨光的牙齿表面。使用双件模将该牙科复合材料组合物放置在该牙齿表面上，并用玻璃离聚物充填该模具，用薄膜挤压并使用聚合灯（Spectrum800）在500mw/cm²平方厘米下固化40秒。

牙齿随后从蜡包埋中取出并在37℃和100%相对湿度下保持1小时。随后，样品在蒸馏水中在37℃下储存23小时。

为了测量，使用熟石膏（plaster）将牙齿固定在塑料盘中。

因此，100克石膏与30克水混合。使该混合物进入模具。牙齿嵌入其中，使得粘合表面垂直取向（oriented perpendicular），由此粘合体与该熟石膏保持一定距离。随后通过使用标准设备测量该剪切粘合强度。

Claims

1.牙科组合物，其包含：

(i)颗粒状填料；

(ii)下式(1)的可聚合水解稳定的化合物，

AX_n (1)，

其中，

X或X部分含有可聚合双键并与A的氮原子形成酰胺键，其中X可以相同或不同并且由下式(2)表示，

其中，

L是键、C_1-6亚烷基；并且

n是至少为2的整数；

条件是至少一个X不是(甲基)丙烯酰基，且所述式(1)的可聚合化合物含有一个或多个羧酸基团；和

(iii)引发剂体系。

2.根据权利要求1所述的牙科组合物，其中所述连接基团是直链或支链的单体、低聚、聚合或共聚合的基团，在该基团的末端位置处含有用于与所述X部分形成酰胺键、脲基团或硫脲基团的氮原子或含氮官能团。

3.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其中所述连接基团是通过包含以下步骤的方法获得的聚酰胺基团：使含有下式(3)的二胺和具有至少两个羧酸基团的下式(4)化合物的混合物任选在下式(5)化合物的存在下逐步生长聚合，所述羧酸基团可以以酸酐形式存在，

R³(NHR’)_y (3)，

其中，

R³表示y价C_2-20直链、支链或环式烃基，其任选在该烃基的骨架中含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子和任选1至6个选自羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团；

R’表示氢原子或取代或未取代的脂族或脂环族烃基；和

y表示至少为2的整数；

MOOC-R⁴-COOM (4)，

其中R⁴表示C_1-20直链、支链、环式或芳族烃基，其任选在该烃基的骨架中含有1至6个选自氮、氧或硫原子的杂原子和任选1至6个选自羧酸基团、羟基基团、硫醇基团和氨基基团的官能团，并且M可以相同或不同，其独立地表示氢原子或金属原子，

其中，L、R¹和R²如权利要求1中所定义，并且Y是离去基团或Y与存在于R¹或R²中的羧基基团和相邻的羰基基团一起构成分子内酸酐基团。

4.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其中所述连接基团是在末端位置处含有氮原子的聚氧化烯基团。

5.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其中所述式(1)的水溶性可聚合水解稳定的化合物具有300至10,000的平均分子量。

6.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其含有含氟化合物。

7.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其中所述颗粒状填料是选自玻璃、金属氧化物、金属氢氧化物、盐及其混合物的无机颗粒状填料。

8.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其在固化后对牙本质或釉质提供至少3兆帕的剪切强度。

9.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其是单包装组合物。

10.根据权利要求1或2所述的牙科组合物，其中所述式(2)中的R¹和R²彼此独立并表示氢原子、C_1-6烷基或基团-(CH₂)_m-COOM，其中M是氢原子或金属原子，并且m是0至6的整数。

11.权利要求1所定义的式(1)化合物在制备牙科组合物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述牙科组合物是牙科修复或牙科修补组合物。