CN103143035B - 杂原子掺杂的水溶性碳量子点在制备荧光成像标记和光动力学治疗的光敏剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了杂原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂的用途。所述的各种杂原子掺杂的水溶性碳量子点含有N、S、Si、Se、P、As、Ge、Gd、B、Sb、Te等杂原子中的一种或几种，其吸收光谱波长在300～850nm，其荧光发射波长在350~1000nm的范围内。研究中发现这些杂原子掺杂的水溶性碳量子点在可见光的照射下能够高效产生活性氧，在荧光成像标记和光动力疗法（PDT）治疗领域具有巨大的应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂原子掺杂的水溶性碳量子点的制备及其应用领域，具体来讲，涉及一种杂原子掺杂的水溶性碳量子点的制备及其作为新型光敏剂在体内和体外荧光标记成像和光动力治疗领域的应用。
背景技术
光动力学疗法（Photodynamic Therapy，简称PDT）就是利用光动力学效应的治疗肿瘤的一种新型方法，光动力学疗法在治疗鲜红斑痣、微血管疾病、视网膜黄斑变性和动脉粥样硬化等方面取得了突破性进展。此外，作为继手术治疗、放射疗法和化学疗法后的一种全新治疗癌症的方法，光动力学疗法在临床癌症治疗中已经取得了令人瞩目的成果。与传统的治疗方法相比，其具有很多优点：（1）具有很好的选择性，能选择性地消灭局部的原发性和复发性肿瘤而不危及正常组织；（2）可与放射疗法和化学疗法同时进行且对两者均有一定的协同作用；（3）可以缩小手术的范围和改善手术后的预防；（4）引起的副作用小，接受光动力学治疗的患者只需要在短期内避免强光直射，就不会产生局部光敏皮炎；（5）既能荧光成像，又可以进行光动力学治疗的材料，可以明确标示出肿瘤组织的具体分布，从而使手术肿瘤治疗既正确又彻底。
因此，光动力学治疗已被公认为临床上除手术、放疗、化疗之外的第四种治疗癌症的方法，其基本构成要素（氧、光敏剂和光）之一的光敏剂一直都是光动力学治疗的研究热点之一，尽管已经在许多国家得到批准用于临床治疗，但是由于其自身的许多缺点，如成分复杂，皮肤光毒性强等等，人们一直在寻找并发现了很多更为理想的材料，包括一些卟啉类和非卟啉类的有机材料和一些无机材料。量子点不仅是一种很好的成像试剂,也是一类很好的能量给体，可以与氧分子或者染料之间发生能量转移，产生单线态氧和一些其他活性氧自由基。而单线态氧等又可以引起细胞死亡或者诱导细胞凋亡。近年来，量子点在肿瘤标记和光动力学治疗方面虽然取得了重要的进展，但开发高效低毒、生物相容性好、光动力学活性高和光稳定性强的新型光敏剂是该领域的热点和难点问题。
碳元素是地球上所有已知生命的基础。由于其具有多样的电子轨道特性(sp1、sp2、sp3)，因此形成许多结构和性质奇特的物质。碳量子点具有发光可调、荧光量子效率高、抗光漂白性能好、生物相容性好、无毒性、易于功能化、能够高产率制备等特性，有望在光电子器件、纳米催化剂、生物分析、荧光成像和光热治疗癌症等技术领域显示其广阔的应用前景[Angew.Chem.Int.Ed,2010,49,6726-6244;Chem.Comm.2012,48.3686-3705；J.Mater.Chem.,2012,22,24230-24253]。因此，探索开发基于杂原子掺杂的水溶性碳量子点的高效低毒、生物相容性好、光动力学活性高和光稳定性强的能够用于体内和体外荧光标记成像的新型光敏剂对人类健康、国民经济和科学研究都具有及其重要的意义。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体外成像标记及光动力学治疗中的光敏剂中的应用。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗中的光敏剂的应用。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的新型光敏剂中应用。
本发明要解决的第四个技术问题是提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的光敏剂中的应用。
本发明杂原子掺杂的水溶性碳量子点，其制备方法包括如下步骤：
1)向共轭聚合物中加入0.01～1000倍共轭聚合物质量、0～1M的酸或碱的水溶液，混合均匀，得到反应液；
2)将反应液加热到100℃～500℃，反应1～48小时；
3)反应完后自然冷却，收集反应液，分离提纯，得到杂原子掺杂的水溶性碳量子点。
优选地，所述共轭聚合物选自具有以下结构式的共轭聚合物中的一种或多种：
式中：
结构式PT中，m、n和k为0～10000的自然数，m、n和k不同时为0；结构式PPV、PF、PPP、PE中，n为1～10000的自然数；
其中：Ar1为呋喃，噻吩，硒吩，吡咯，吡啶，苯，萘，蒽，芘，吲哚，香豆素，荧光素，咔唑，罗丹明，氰基染料，芴或喹啉；
其中：Ar2为下列结构式中的一种：
其中：X，Y，Q，E，F，分别或同时独立的为O、N、S、Si、Se、P、As、Ge、Gd、B、Sb、Te、N-R5或Si-R6R7；
其中：Z，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15分别或者同时独立为氢原子、1～18个碳的烷基、羟基、巯基、羧基、氨基、酰胺、酸酐、氰基、烯基、炔基、芳基、酯基、醚基、季铵盐、磺酸盐、磷酸盐或聚乙二醇基。
优选地，步骤1）中，所述酸选自下列酸中的一种或多种：盐酸、次氯酸、高氯酸、氢溴酸、次溴酸、高溴酸、碘酸、次碘酸、高碘酸、氢氟酸、硼酸、硝酸、亚硝酸、醋酸、柠檬酸、硫酸、次硫酸、碳酸、磷酸、焦磷酸、次磷酸。
优选地，步骤1）中，所述碱选自下列碱中的一种或多种：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、氨水。
优选地，步骤2)中，所述反应液加热是在油浴加热、微波反应器、超声波反应器或水热反应釜中进行。
优选地，步骤2）中，反应温度120℃～500℃,反应时间为5～48小时。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体外成像标记及光动力学治疗中的光敏剂中的应用。
优选地，包括如下条件：在无光照条件下，取上述方法制得的浓度为5～200ug/mL、体积为10～2000uL的杂原子掺杂的多功能碳量子点和癌细胞在细胞培养液中孵育2～24小时，然后用磷酸盐缓冲溶液洗涤两次，在共聚焦显微镜下观察细胞成像标记效果；用波长为400～800nm，光强度为50～1000mW/cm2可见光或激光照射癌细胞10～20分钟。
优选地，所述癌细胞包括淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌、皮肤癌、肺癌、颈癌、骨癌、前列腺癌、结肠癌、子宫颈癌、乳癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、喉癌、甲状腺癌、膀胱癌、舌癌或食道癌不同组织的癌细胞。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗中的光敏剂的应用。
优选地，包括如下条件：将上述方法制得的浓度为0.01～10mg/mL、体积为10～2000uL的杂原子掺杂的多功能碳量子点采用皮下注射的方式注入到肿瘤中，用活体成像系统采集体内成像标记效果；用波长为400～800nm，光强度为50～1000mW/cm2的可见光或激光照射肿瘤处10～20分钟。
优选地，所述的肿瘤为实体瘤和/或转移瘤。
优选地，所述实体瘤和/或转移瘤，包括淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌、皮肤癌、肺癌、颈癌、骨癌、前列腺癌、结肠癌、子宫颈癌、乳癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、喉癌、甲状腺癌、膀胱癌、舌癌或食道癌不同组织的肿瘤。
为解决上述第三个技术问题，本发明提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的新型光敏剂中应用。
优选地，包括如下条件：将上述方法制得的浓度为5～200ug/mL、体积为10～2000uL的杂原子掺杂的多功能碳量子点中和能够特异性识别癌细胞的靶向分子偶联后（Greg T.Hermanson;Bioconjugate Techniques,1996by AcademicPress Limited），在无光照条件下，与癌细胞在细胞培养液中孵育2～24小时，然后用磷酸盐缓冲溶液洗涤两次，在共聚焦显微镜下观察不同细胞成像标记效果；用波长为400～800nm，光强度为50～1000mW/cm2可见光或激光照射癌细胞10～20分钟。
优选地，所述癌细胞包括淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌、皮肤癌、肺癌、颈癌、骨癌、前列腺癌、结肠癌、子宫颈癌、乳癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、喉癌、甲状腺癌、膀胱癌、舌癌或食道癌不同组织的癌细胞。
优选地，所述靶向分子包括叶酸、抗体、多肽和核酸适体等
为解决上述第四个技术问题，本发明提供一种杂原子掺杂的多功能碳量子点在制备体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的光敏剂中的应用。
优选地，包括如下条件，将上述方法制得的浓度为0.01～10mg/mL、体积为10～2000uL的杂原子掺杂的多功能碳量子点和能够特异性识别癌细胞的靶向分子偶联后（Greg T.Hermanson;Bioconjugate Techniques,1996by AcademicPress Limited），采用静脉注射的方式注入体内，观察到量子点聚集在肿瘤表面时，用波长为400～800nm、光强度为50～1000mW/cm2的可见光或激光照射10～20分钟。
优选地，所述的肿瘤为实体瘤和/或转移瘤。
优选地，所述实体瘤和/或转移瘤，包括淋巴瘤、黑色素瘤、肾癌、皮肤癌、肺癌、颈癌、骨癌、前列腺癌、结肠癌、子宫颈癌、乳癌、脑癌、肝癌、胰腺癌、喉癌、甲状腺癌、膀胱癌、舌癌或食道癌等不同组织的肿瘤。
优选地，所述靶向分子包括叶酸、抗体、多肽或核酸适体。
本发明具有如下有益效果：
1）抗光漂白性能强、吸收光谱宽（300~850nm）、荧光发射波长在350~1000nm范围内。因此可以用于体内和体外荧光标记成像；
2）本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点，在无光照条件下，基本上没有细胞毒性；在光照条件下，产生活性氧的量子产率高达70%~200%,活性氧能高效地杀死肿瘤细胞。因此可作为新型光敏剂用于光动力学治疗；
3）本发明合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点，含有N、S、Si、Se、P、As、Ge、Gd、B、Sb、Te等杂原子中的一种或几种，表面可带有不同官能团（铵盐、羧基、氨基、醛基、巯基等）、易修饰，在其表面修饰特异性识别癌细胞的靶向分子，可实现体内和体外靶向成像标记和光动力学靶向治疗。
附图说明
图1a为本发明实施例2所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点的吸收光谱和荧光光谱；
图1b为本发明实施例7所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点的吸收光谱和荧光光谱；
图2为本发明实施例7所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点的透射电镜图；
图3为本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点用于荧光成像标记和光动力学治疗示意图；
图4为本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点用于细胞（体外）成像标记图；
图5为本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点作为光敏剂对癌细胞的光动力学治疗效果；
图6为本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点用于小鼠肿瘤（体内）标记成像图；
图7为本发明所合成的杂原子掺杂的水溶性碳量子点用于小鼠乳腺癌的光动力学治疗效果。
具体实施方式
实施例1
一种N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PPV1固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M盐酸水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在250℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到的N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为黑色素瘤细胞。在无光照条件下，将黑色素瘤细胞和浓度为20ug/mL的N、P双原子原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养溶液中孵育24小时，用PBS缓冲溶液冲洗两次后，用共聚焦显微镜观察细胞成像标记效果。接下来，用波长为400～800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射20分钟后，在细胞培养箱中继续孵育24小时，用酶标仪检测黑色素瘤细胞的成活率。
上述N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用学治疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好黑色素瘤癌细胞的裸鼠。当黑色素瘤癌肿瘤长大为30～35mm3的时候，将2mg/mL的N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入50μL到肿瘤中，2小时后，用波长为400～800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用活体成像系统观察体内成像标记效果，用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射N、P双原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。
聚合物PPV1的结构式如下：
实施例2
一种S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PT1固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为5M硫酸水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入微波反应器，反应温度控制在150℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点。
（吸收光谱和荧光光谱如图1a）
上述S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为A549肺癌细胞。在无光照条件下，将A549肺癌细胞和浓度为50ug/mL的S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育24小时，用PBS缓冲溶液冲洗两次后，用共聚焦显微镜观察细胞成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为50mW/cm2激光照射20分钟后，在细胞培养箱中继续孵育24小时，用酶标仪检测A549肺癌细胞的成活率。
上述S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好A549肺癌细胞的裸鼠。当A549肺癌肿瘤长大为30～35mm3的时候，将20mg/mL的S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为150mW/cm2的激光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计三组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；第二组仅注射S原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照；第三组只光照，每组10个裸鼠模型。
聚合物PT1的结构式如下：
实施例3
一种Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将5mg聚合物PT2固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为1M氢氧化钾水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入超声反应器，反应温度控制在250℃，反应时间36小时，冷却后分离提纯，得到Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的应用：采用的模型为前列腺正常细胞和LNCaP前列腺癌细胞。将Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点表面修饰上能够特异性识别前列腺癌细胞的A102′-氟嘧啶RNA核酸适体。在无光照条件下，分别将前列腺正常细胞、LNCaP前列腺癌细胞和浓度为20ug/mL的修饰后的的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育6小时后，用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜分别采集两种细胞成像标记数据。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟。分别在细胞培养箱中继续孵育24小时。用酶标仪检测前列腺正常细胞和LNCaP前列腺癌细胞的成活率。
上述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的应用：模型为皮下接种好LNCaP前列腺癌细胞的裸鼠。当LNCaP前列腺癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将浓度为10mg/mL、表面修饰A102′-氟嘧啶RNA核酸适体的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用静脉注射的方式注入200μL到小鼠体内中，3小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为100mW/cm2的激光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射修饰后的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PT2的结构式如下：
实施例4
一种S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PT5和10mg聚合物PPP1混合的固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M磷酸水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在200℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体外成像标记及光动力学治疗中的应用：采用的模型为XPA1胰腺癌细胞。在无光照条件下，分别将XPA1胰腺癌细胞浓度为20ug/mL的S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育10小时后，用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2的可见光照射20分钟。在细胞培养箱中继续孵育24小时。用酶标仪检测XPA1胰腺癌细胞的成活率。
上述S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体内成像标记及光动力学治疗中的应用：模型为皮下接种XPA1胰腺癌细胞的裸鼠。当XPA1胰腺癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将20mg/mL的S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入200μL到肿瘤中，1小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为120mW/cm2可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射S、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。
聚合物PPP1和PT5的结构式如下：
实施例5
一种Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将5mg聚合物PT8固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为1M氢氧化钾水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在250℃，反应时间36小时，冷却后分离提纯，得到Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的应用：采用的模型为PC3前列腺癌细胞和前列腺正常细胞。在无光照条件下，分别将PC3前列腺癌细胞、前列腺正常细胞和浓度为20ug/mL的表面修饰叶酸的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育6小时后，用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜分别采集两种细胞成像标记数据。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟。分别在细胞培养箱中继续孵育24小时。用酶标仪检测PC3前列腺癌细胞和前列腺正常细胞的成活率。
上述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗中的应用：模型为皮下接种好PC3前列腺癌细胞的裸鼠。当PC3前列腺癌细胞肿瘤长大为30-35mm3的时候，将浓度为10mg/mL、表面修饰叶酸的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用静脉注射的方式注入200μL到小鼠体内中，3小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为100mW/cm2的激光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射修饰后的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PT8的结构式如下：
实施例6
一种N原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将30mg聚合物PT6固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M氢氧化钾水溶液,混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在210℃，反应时间10小时，冷却后分离提纯，得到N原子掺杂的碳量子点。
上述N原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体外成像标记及光动力学治疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为SCC25舌癌细胞。在无光照条件下，将SCC25舌癌细胞和浓度为20ug/mL的N原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液孵育24小时，然后用PBS溶液冲洗两次，在共聚焦显微镜下观察细胞城乡标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射18分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育24小时。用酶标仪测试SCC25舌癌细胞的成活率。
上述N原子掺杂的水溶性碳量子点作为新型光敏剂在体内成像标记及光动力学治疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好SCC25舌癌细胞的裸鼠。当SCC25舌癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将2mg/mL的N原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入200μL到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射N原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。（如图4）聚合物PT6的结构式如下：
实施例7
N、S双原子掺杂的水溶性碳量子的制备方法，包括以下步骤：
将50mg聚合物PF1固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为5M氢氧化钠水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入微波反应器，反应温度控制在250℃，反应时间48小时，冷却后分离提纯，得到N、S双原子掺杂的水溶性碳量子点。（吸收光谱和荧光光谱如图1b，电镜照片如图2）
上述S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为MCF7乳腺癌细胞。在无光照条件下，将MCF7乳腺癌细胞和浓度为50ug/mL的S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育24小时，用PBS缓冲溶液冲洗两次后，用共聚焦显微镜观察细胞成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为50mW/cm2激光照射20分钟后，在细胞培养箱中继续孵育24小时，用酶标仪检测MCF7乳腺癌细胞的成活率。（如图4-5）
上述S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好MCF7乳腺癌细胞的裸鼠。当MCF7乳腺癌肿瘤长大为30～35mm3的时候，将6mg/mL的S、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果。接下来，用波长为632nm，光强度为200mW/cm2的激光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计三组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；第二组仅注射S原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照；第三组只光照，每组10个裸鼠模型。（如图6-7）聚合物PF1的结构式如下：
实施例8
P原子掺杂的水溶性碳量子的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PPP1固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M磷酸水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在500℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到P原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述P原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为Hep2喉癌细胞。在无光照条件下，将Hep2喉癌细胞和浓度为200ug/mL的P原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育4小时，然后用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射20分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育48小时。用酶标仪检测Hep2喉癌细胞的成活率。
上述P原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好Hep2喉癌细胞的裸鼠。当Hep2喉癌细胞肿瘤长大为30-35mm3的时候，将2mg/mL的P原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入100μL到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2的可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射P原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PPP1的结构式如下：
实施例9
Se原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将20mg聚合物PT3固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5mM氢氧化钾水溶液,混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在200℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到Se原子掺杂的水溶性碳量子点。
上述Se原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为KU7膀胱癌细胞。在无光照条件下，将KU7膀胱癌细胞和浓度为200ug/mL的Se原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育12小时，然后用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为200mW/cm2可见光照射20分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育48小时。用酶标仪检测KU7膀胱癌细胞的成活率。
上述Se原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好KU7膀胱癌细胞的裸鼠。当KU7膀胱癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将3mg/mL的Se原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入100μL到肿瘤中，1小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射Se原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PT3的结构式如下：
实施例10
S、Si双原子掺杂的碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PT4固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M氢氧化钾水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入微波反应器，反应温度控制在250℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到S、Si双原子掺杂的碳量子点。
上述S、Si双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为SN12C肾癌细胞。在无光照条件下，将SN12C肾癌细胞和浓度为200ug/mL的S、Si双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育24小时，然后用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射20分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育48小时。用酶标仪检测SN12C肾癌细胞的成活率。
上述S、Si双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好SN12C肾癌细胞的裸鼠。当SN12C肾癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将5mg/mL的S、Si双原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入100μL到肿瘤中，1小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为100mW/cm2可见光照射15分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射S、Si双原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PT4的结构式如下：
实施例11
Se、N、P三原子掺杂的碳量子点的制备方法，包括以下步骤：
将10mg聚合物PT3和10mg聚合物PPV1固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M氢氧化钠水溶液,混合均匀；将混合均匀的反应液转入圆底烧瓶,油浴加热，反应温度控制在250℃，反应时间12小时，冷却后分离提纯，得到Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点
上述Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为TOV21卵巢癌细胞。在无光照条件下，将TOV21卵巢癌细胞和浓度为100ug/mL的Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育4小时，然后用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育48小时。用酶标仪检测TOV21卵巢癌细胞的成活率。
上述Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好TOV21卵巢癌细胞的裸鼠。当TOV21卵巢癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将8mg/mL的Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入50μL到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为120mW/cm2可见光照射20分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射Se、N、P三原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。
聚合物PPV1和PT3的结构式如下：
实施例12
S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备方法,包括以下步骤：
将10mg聚合物PT7固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为0.5M氢氧化钠水溶液,混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在180℃，反应时间24小时，冷却后分离提纯，得到S、As双原子掺杂的水溶性荧光碳量子点。
上述S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体外成像及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体外光动力学治疗采用的模型为HT29结肠癌细胞。在无光照条件下，将HT29结肠癌细胞和浓度为100ug/mL的S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育4小时，然后用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜观察细胞标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟。然后在细胞培养箱中继续孵育48小时。用酶标仪检测HT29结肠癌细胞的成活率。
上述S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点在制备体内成像标记及光动力学治疗的光敏剂中的应用疗中的应用：体内光动力学治疗的模型为皮下接种好HT29结肠癌细胞的裸鼠。当HT29结肠癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将5mg/mL的S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点采用皮下注射的方式注入50μL到肿瘤中，2小时后，用活体成像系统观察体内成像标记效果。接下来，用波长为400-800nm，光强度为150mW/cm2可见光照射20分钟。每天一次，治疗两天。用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。设计两组对比试验：一组仅注射生理盐水，让肿瘤自然生长；另一组仅注射S、As双原子掺杂的水溶性碳量子点，不光照。每组10个裸鼠模型。聚合物PT7的结构式如下：
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (4)
1.Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为光敏剂在制备体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗药物中的应用，
所述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备包括以下步骤：将5mg聚合物PT2固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为1M氢氧化钾水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入超声反应器，反应温度控制在250℃，反应时间36小时，冷却后分离提纯，得到Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点；
采用模型为前列腺正常细胞和LNCaP前列腺癌细胞；将Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点表面修饰上能够特异性识别前列腺癌细胞的A102′-氟嘧啶RNA核酸适体；在无光照条件下，分别将前列腺正常细胞、LNCaP前列腺癌细胞和浓度为20ug/mL的修饰后的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育6小时后，用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜分别采集两种细胞成像标记数据；接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟；分别在细胞培养箱中继续孵育24小时；用酶标仪检测前列腺正常细胞和LNCaP前列腺癌细胞的成活率。
2.权利要求1所述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为光敏剂在制备体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗药物中的应用，
采用模型为皮下接种好LNCaP前列腺癌细胞的裸鼠；当LNCaP前列腺癌肿瘤长大为30-35mm3的时候，将浓度为10mg/mL、表面修饰A102′-氟嘧啶RNA核酸适体的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用静脉注射的方式注入200μL到小鼠体内中，3小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果；接下来，用波长为632nm，光强度为100mW/cm2的激光照射15分钟；用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。
3.Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为光敏剂在制备体外靶向成像标记及靶向光动力学治疗药物中的应用，
所述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点的制备包括以下步骤：将5mg聚合物PT8固体粉末放入烧杯，加入40mL浓度为1M氢氧化钾水溶液，混合均匀；将混合均匀的反应液转入水热反应釜，反应温度控制在250℃，反应时间36小时，冷却后分离提纯，得到Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点；
采用模型为PC3前列腺癌细胞和前列腺正常细胞；在无光照条件下，分别将PC3前列腺癌细胞、前列腺正常细胞和浓度为20ug/mL的表面修饰叶酸的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点在细胞培养液中孵育6小时后，用PBS缓冲溶液冲洗两次，用共聚焦显微镜分别采集两种细胞成像标记数据；接下来，用波长为400-800nm，光强度为50mW/cm2可见光照射20分钟；分别在细胞培养箱中继续孵育24小时；用酶标仪检测PC3前列腺癌细胞和前列腺正常细胞的成活率。
4.权利要求3所述Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点作为光敏剂在制备体内靶向成像标记及靶向光动力学治疗药物中的应用，
采用模型为皮下接种好PC3前列腺癌细胞的裸鼠；当PC3前列腺癌细胞肿瘤长大为30-35mm3的时候，将浓度为10mg/mL、表面修饰叶酸的Se、N双原子掺杂的水溶性碳量子点采用静脉注射的方式注入200μL到小鼠体内中，3小时后，用活体成像系统采集体内成像标记效果；接下来，用波长为632nm，光强度为100mW/cm2的激光照射15分钟；用数码相机采集光动力学治疗后裸鼠及肿瘤照片，用游标卡尺记录肿瘤的大小。
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