CN103112882B - 一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备 - Google Patents
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Abstract
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，首先制备硬脂酸盐前驱体，然后通过水热法160°C下处理18小时制备NaYF4上转换纳米晶。本发明的优点是：1）采用一锅法制备NaYF4上转换纳米晶，不仅避免了有毒试剂的使用，简化了后处理步骤，并且将生物靶向分子引入到上转换纳米晶的合成过程中，提供了一种合成亲水性靶向性上转换纳米晶的新方法；2）合成出的NaYF4上转换纳米晶具有形貌规则、尺寸均一、生物相容性好、荧光光谱在近红外光区窗口、靶向性高等优良的性质，为一种新型的绿色的上转换材料；该制备方法工艺简单、操作安全方便、环境友好且生产成本低，易于大规模推广应用。
Description
【技术领域】
本发明涉及上转换纳米晶的制备，特别是一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备。
【背景技术】
上转换发光(upconversion luminescence，UCL)是指吸收两个或两个以上低能光子而辐射一个高能光子的发光现象，通常是指将近红外光(near infrared，NIR)转换为可见光。迄今为止，上转换纳米材料（upconversion nanoparticles,UCNPs）主要是掺杂稀土元素的固体化合物，利用稀土元素的亚稳态能级特性，吸收多个低能量的长波辐射，将近红外光转化成可见光。相对于有机染料和量子点而言,UCNPs作为新一代生物发光标记拥有许多优点,例如光稳定性好、化学稳定性强、吸收和发射带窄、发光寿命长、不易发生光漂白、潜在生物毒性小，可集成多种成像模式等，上转换发光标记因釆用近红外连续激光作为激发源，具有激发光穿透深度深、无生物背景荧光干扰、对生物组织几乎无损伤等显著优势。这些特征导致它们拥有广阔的、光明的生物应用前景。
分子成像技术通常除了光学成像技术外，还包括超声造影成像（US)、磁共振成像（MRI)、X-射线计算机断层成像（CT)、单光子发射型计算机断层成像(SPECT)和正电子发射型计算机断层成像（PET)。每一种成像模式，均有各自的缺点。如光学成像的穿透深度不够，空间分辨率较低；MRI灵敏度较低，成像成本高和成像需要的时间较长；PET成像成本高，且患者必须接受辐射的威胁。稀土元素掺杂的UCNPs具有特征的UCL发光，通过引入离子如Gd3+离子、放射性元素等，有望构建基于UCNPs的多模式探针。这种新型的成像探针可以结合光学成像和分子影像各个成像模式的优势，实现从细胞到活体的高灵敏度和高分辨率的成像，因而成为现在研究的热点。
目前合成UCNPs的化学方法主要有油相合成法和水相合成法。油相合成法一般使用组成元素的无机盐为前体，油溶性的高沸点有机溶剂如油酸(OA)，油胺(OM)和金刚烷(Ad)等作为UCNPs的表面配体，在高温、高压或者惰性气体保护的条件下合成出不同形貌（纳米球，纳米棒，纳米立方体和纳米盘）和不同粒径大小（从10nm到微米级）的油溶性纳米材料。这种方法制备UCNPs的缺点是制备条件苛刻、反应步骤复杂、试剂成本高、毒性较大；为了进一步的应用， 需要将油相合成法制得的UCNPs转移到水相，其步骤繁琐，处理后得到的水溶性UCNPs的量子产率和稳定性都大大降低。
近年来，采用一锅水相合成法制备水溶性UCNPs越来越受到关注。这种方法具有反应步骤少、后处理简单、合成成本低、环境友好等优点。一锅合成法通常包括多元醇法、水溶性配体辅助法、二元配体辅助的水热法、反相微乳法和离子热法。然而，迄今为止，一锅合成法难以制备出粒径分布窄、形貌规则的UCNPs。并且，UCNPs的合成通常需要高温高压等相对剧烈的实验条件，在这种条件下生物分子的组成或者构象往往会发生改变，使得原本具有靶向性能的生物分子失去生物活性，不再具有靶标能力，不能通过一锅合成法制备出具有高度靶向性以及良好生物相容性的UCNPs。因此，合成具有规则形貌、均一尺寸、良好的生物相容性以及高度靶向性的近红外UCNPs是一个紧迫的任务。
本方法把多元醇中的羟基(-OH)以及生物靶向分子长链中的羧基(-COOH)作为导向基团，基于-COOH与-OH结合稀土离子的竞争作用，控制UCNPs的形貌及尺寸；利用生物靶向分子与肿瘤细胞表面高表达的特异性受体之间的高度亲和性，基于靶向分子本身的结构组成特点，将靶向分子引入到反应体系中，一步合成出具有良好形貌、均一尺寸、良好生物相容性以及高度靶向性的近红外NaYF4上转换纳米晶。
【发明内容】
本发明的目的是针对上述存在问题，提供一种具有靶向性近红外NaYF4（四氟钇钠）上转换纳米晶的制备，该制备方法以多元醇及生物靶向分子为配体，通过一锅法制备出具有良好形貌，均一尺寸，良好生物相容性以及高度靶向性的近红外NaYF4上转换纳米晶。
本发明的技术方案：
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤如下：
1）制备硬脂酸盐前驱体：将稀土硝酸盐与硬脂酸(十八烷酸)在60°C乙醇中混合搅拌直至形成均一溶液，在30分钟内逐滴加入浓度为400g/L的氢氧化钠溶液，加热至78°C回流30分钟，然后将所得糊状物减压过滤后用水洗涤三次，再用乙醇洗涤一次，转移至烘箱中在60°C下干燥12小时，最终得到白色粉末状硬脂酸盐前驱体；
2）将靶向分子溶液、蒸馏水、乙醇和乙二醇混合搅拌成均匀的靶向分子混合溶液，在磁力搅拌下加入NaCl、NH4F和硬脂酸盐前驱体得到混合液，用浓度为2mol/L的盐酸溶液调节混合液pH至4.0，在氩气氛围中搅拌30分钟，然后将混合液转移到水热反应釜中，封装，在160°C下水热处理18小时，待自然冷却至60°C，样品沉积于反应釜底部，移去上层溶液，用体积比为1:4的乙醚- 乙醇混合溶液溶解样品，加入乙醇使样品析出，离心分离，用乙醇洗涤直至除去硬脂酸盐及残留的无机离子，将样品真空干燥12h，即可制得具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶。
所述稀土硝酸盐为硝酸钇、硝酸镱、硝酸钆和硝酸铥的混合物，其摩尔百分比为49%Y3+：20%Yb3+：30%Gd3+：1%Tm3+，硝酸盐中稀土离子的总摩尔数与硬脂酸的摩尔数比为1:3，浓度为400g/L的氢氧化钠溶液与稀土硝酸盐的用量比为3mL/10mmol。
所述靶向分子为透明质酸、叶酸、肝素、硫酸角质素或硫酸软骨素，靶向分子溶液的浓度为1wt%；靶向分子溶液、蒸馏水、乙醇和乙二醇的体积比为1：2.5：4：10。
所述靶向分子、NaCl、NH4F和硬脂酸盐前驱体的质量比为1:7.3:4.7:24.4。
本发明的优点及效果：
该方法采用一锅水相合成法制备NaYF4上转换纳米晶，不仅避免了有毒试剂的使用，简化了后处理步骤，克服了传统一锅法对上转换纳米晶形貌以及尺寸难以控制的缺点，并且将生物靶向分子引入到上转换纳米晶的合成过程中，提供了一种合成上转换纳米晶的新方法。该方法合成出的NaYF4上转换纳米晶具有形貌规则、尺寸均一、生物相容性好、荧光光谱在近红外窗口、靶向性高等优良的性质，为一种新型的绿色的上转换材料；该制备方法工艺简单、操作安全简便、环境友好、生产成本低，拓展了上转换纳米晶作为荧光标记的种类，节约了合成周期与成本，有利于大规模推广应用，在生物医学分析、癌症靶标示踪成像等领域具有重大的实践意义。
【附图说明】
图1为NaYF4上转换纳米晶细胞靶向性荧光光谱图。
图2为NaYF4上转换纳米晶的高倍透射电子显微镜形貌。
【具体实施方式】
实施例1：
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤如下：
1）制备硬脂酸盐前驱体：将稀土离子总量为10mmol的稀土硝酸盐与8.5344g硬脂酸(十八烷酸)在60°C乙醇中混合搅拌直至形成均一溶液，所述稀土硝酸盐为硝酸钇、硝酸镱、硝酸钆和硝酸铥的混合物，其摩尔百分比为49%Y3+：20%Yb3+：30%Gd3+：1%Tm3+，在30分钟内逐滴加入3mL浓度为400g/L的氢氧化钠溶液，加热至78°C回流30分钟，然后将所得糊状物减压过滤后用水洗涤三次，再用乙醇洗涤一次，转移至烘箱中在60°C下干燥12小时，最终得到白色粉末状硬脂酸盐前驱体；
2）将4mL浓度为1wt%的透明质酸溶液、10mL蒸馏水、16mL乙醇和40mL乙二醇混合搅拌成均匀的靶向分子混合溶液，在磁力搅拌下加入0.292g NaCl、0.188g NH4F和0.976g硬脂酸盐前驱体得到混合液，用浓度为2mol/L的盐酸溶液调节混合液pH至4.0，在氩气氛围中搅拌30分钟，然后将混合液转移到水热反应釜中，封装，在160°C下水热处理18小时，待自然冷却至60°C，样品沉积于反应釜底部，移去上层溶液，用体积比为1:4的乙醚-乙醇混合溶液溶解样品，加入乙醇使样品析出，离心分离，用乙醇洗涤直至除去硬脂酸盐及残留的无机离子，将样品真空干燥12h，即可制得具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶。
配制浓度0.5g/L的NaYF4上转换纳米晶溶液作为观测荧光和表征试样。图1为在980nm激光激发下NaYF4上转换纳米晶荧光光谱图。图中显示：Tm3+的特征发射峰依次处于405,475,650,700以及800nm处，这些特征发射峰分别对应 1D2→3H4,1G4→3H6,1G4→3H4,3F2,3→3H6,3F4→3H6跃迁，其中位于800nm处的发射峰强度远高于位于可见光区的发射峰强度。图2为主要发射波长800nm的NaYF4上转换纳米晶的高倍透射电子显微镜形貌，其尺寸约为25纳米，能明显观察到位于纳米粒子表面的具有靶向性与亲水性的配合物层。
实施例2：
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于靶向性分子为叶酸。
配制的NaYF4上转换纳米晶溶液作为观测荧光和表征试样，检测结果与实施例1相近。
实施例3:
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于靶向性分子为肝素。
配制的NaYF4上转换纳米晶溶液作为观测荧光和表征试样，检测结果与实施例1相近。
实施例4:
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于靶向性分子为硫酸角质素。
配制的NaYF4上转换纳米晶溶液作为观测荧光和表征试样，检测结果与实施例1相近。
实施例5:
一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，采用一锅法制备，步骤和方法与实施例1基本相同，不同之处在于靶向性分子为硫酸软骨素。
配制的NaYF4上转换纳米晶溶液作为观测荧光和表征试样，检测结果与实施例1相近。
Claims (1)
1.一种具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶的制备，其特征在于：采用一锅法制备，步骤如下：
1）制备硬脂酸盐前驱体：将稀土硝酸盐与硬脂酸(十八烷酸)在60℃乙醇中混合搅拌直至形成均一溶液，在30分钟内逐滴加入浓度为400g/L的氢氧化钠溶液，加热至78℃回流30分钟，然后将所得糊状物减压过滤后用水洗涤三次，再用乙醇洗涤一次，转移至烘箱中在60℃下干燥12小时，最终得到白色粉末状硬脂酸盐前驱体；
2）将靶向分子溶液、蒸馏水、乙醇和乙二醇混合搅拌成均匀的靶向分子混合溶液，在磁力搅拌下加入NaCl、NH4F和硬脂酸盐前驱体得到混合液，用浓度为2mol/L的盐酸溶液调节混合液pH至4.0，在氩气氛围中搅拌30分钟，然后将混合液转移到水热反应釜中，封装，在160℃下水热处理18小时，待自然冷却至60℃，样品沉积于反应釜底部，移去上层溶液，用体积比为1:4的乙醚-乙醇混合溶液溶解样品，加入乙醇使样品析出，离心分离，用乙醇洗涤直至除去硬脂酸盐及残留的无机离子，将样品真空干燥12h，即可制得具有靶向性近红外NaYF4上转换纳米晶；
所述稀土硝酸盐为硝酸钇、硝酸镱、硝酸钆和硝酸铥的混合物，其摩尔百分比为49%Y3+：20%Yb3+：30%Gd3+：1%Tm3+，硝酸盐中稀土离子的总摩尔数与硬脂酸的摩尔数比为1:3，浓度为400g/L的氢氧化钠溶液与稀土硝酸盐的用量比为3mL/10mmol；
所述靶向分子为透明质酸、叶酸、肝素、硫酸角质素或硫酸软骨素，靶向分子溶液的浓度为1wt%；靶向分子溶液、蒸馏水、乙醇和乙二醇的体积比为1：2.5：4：10；
所述靶向分子、NaCl、NH4F和硬脂酸盐前驱体的质量比为1:7.3:4.7:24.4。
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