CN103142582A - 一种黄酮化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物领域,具体涉及黄酮化合物glyurallin B在制备预防或治疗肿瘤药物中的用途,特别是用于制备预防或治疗黑色素瘤、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域,具体涉及一种黄酮化合物用于预防或治疗肿瘤的用途。
背景技术
甘草为豆科植物甘草Glycrrhiza uralensis Fisch,胀果甘草Glycyrrhiza inflataBat,光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。味甘、性平,具有清热解毒、缓急止痛、调和诸药之功效。现代临床常用于胃溃疡、十二指肠溃疡、神经衰弱、支气管哮喘、血栓静脉炎等。在抗肿瘤方面,甘草也是一种较为理想的药物,它既能直接杀伤癌细胞,又能保护正常细胞防止其癌变。有文献报道,甘草提取物可抑制CT-26小鼠结肠癌的生长,并降低顺铂引起的肾毒性[Effects of thelicorice extract against tumor growth and cisplatin-induced toxicity in a mousexenograft model of colon cancer.Biol.Pharm.Bull.,2007,Nov30.]。
甘草的化学成分主要包括三萜皂苷类、黄酮类、香豆素类、多糖、生物碱、氨基酸及微量元素等。长期以来,由于三萜类成分(如甘草酸)的含量较高且生物活性较明确,工业化生产上主要针对甘草酸进行提取纯化工作,而提取后的药渣则被遗弃,导致其中多种具有生物活性的药效组分损失[甘草废渣中黄酮成分的研究.中草药,2007,38(5):671-673],而这些成分中的黄酮类具有显著的抗溃疡、抗肿瘤、抗氧化、抑菌、抗炎等药理活性,因此开发甘草废渣中黄酮类成分不仅实现了资源的充分利用,也最大限度的发挥了甘草在药用领域的作用,使黄酮类成分为近年来的研究热点。
甘草总黄酮在体内有明显的抑瘤作用,抑瘤机制可能与其诱导肿瘤细胞凋亡密切相关,是通过影响肿瘤细胞内相关凋亡蛋白Bcl-2和Bax蛋白的表达实现的[甘草总黄酮诱导肝癌细胞凋亡的实验研究.广西医科大学学报,2005,22(2):235-237]。对其单体的活性研究发现,异甘草素、异甘草苷、甘草查尔酮A、甘草查尔酮E、刺甘草查尔酮、甘草素、光甘草定、光甘草素和甘草醇等成分均具有一定的抗肿瘤作用。甘草黄酮类成分多是广谱抗肿瘤活性成分,对于多种癌症均有一定的抑制作用,如人乳腺癌、人前列腺癌、人宫颈癌,人宫颈鳞状上皮癌、人肝癌及肺癌和急性粒细胞白血病等。
但是不同结构的甘草黄酮成分抗肿瘤活性差别很大,并且对不同类型的肿瘤细胞的杀伤力也不相同,对正常细胞的毒性也不相同。CN102552239A(沈阳药科大学,2012年7月11日)中公开了从甘草药渣中制备抗肿瘤黄酮有效成分提取物,其主要成分是6%的甘草查尔酮A和0.7%的甘草黄酮B;但是该文献并没有明确甘草黄酮粗提物中起到抗肿瘤活性的单体化合物的结构。李宏智(甘草查尔酮类化合物的制备及体外抗宫颈癌活性研究,新疆医科大学硕士毕业论文,2010年,30-34页)已经公开了甘草查尔酮A具有抗宫颈癌的活性,但该研究并没有公开上述成分是否还对其他类型的肿瘤具有预防或治疗的作用。而不同类型的肿瘤细胞对药物的耐受性不同,虽然该化合物对宫颈癌具有抑制作用,但其对其他肿瘤和癌症的作用是难以预料的。US20050014819A1中公开了具有异戊二烯基类结构的黄酮类化合物针对具有PPAR受体的活性作用,其中包括了一系列的甘草黄酮,然而由于现有技术中PPAR受体与癌症的发病机理之间并没有直接明确的联系,对于本领域技术人员来说,选取哪种黄酮治疗癌症有较好的效果是无法预料的。
因此,要从众多的甘草黄酮中筛选出抗肿瘤活性高、抗肿瘤谱广,并且毒性低的单体化合物并不容易,是目前仍未解决的技术问题。
发明内容
Glyurallin B为近年来从甘草中分离纯化得到的化合物,对其活性报道较少,还没有抗肿瘤活性的报道。申请人通过大量的试验筛选,意外发现,该化合物具有抗肿瘤活性高、抗肿瘤谱广,并且毒性低的特点,可作为理想的抗肿瘤药物。
本发明的技术方案如下:
黄酮化合物glyurallin B在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
上述肿瘤为黑色素瘤、消化道肿瘤、妇科肿瘤;优选地,上述消化道肿瘤为结肠癌,妇科肿瘤为宫颈癌或乳腺癌。
优选地,glyurallin B是从甘草中提取分离的。glyurallin B的药学上可接受的盐也具有与化合物一样的功效。
优选地,glyurallin B和药学上可接受的载体一起制备成各种剂型。上述剂型为片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、口服液、悬浮液、乳剂或注射剂、栓剂、贴剂。
本发明对甘草黄酮glyurallin B(GR6)进行了抗肿瘤作用的活性评价试验,并与licochalcone A(GR1)、licochalcone B(GR2)、echinatin(GR3)、glycycoumarin(GR4)、5-(1,1-二甲烯丙基)-3,4,4′-三羟基-2-甲氧基查尔酮(5-(1,1-dimethylallyl)-3,4,4′-trihydroxy-2-methoxychalcone)(GR5)、的抗肿瘤作用进行了活性比较。其中甘草黄酮GR5、GR6对小鼠黑色素瘤细胞B16、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞Caco-2、人乳腺癌细胞MCF-7均有明显的抑制其增殖的作用,并随着浓度的增加抑制作用增强,呈明显的量效关系。GR5对以上四种细胞的IC50分别为23.52μM、20.33μM、26.70μM、26.82μM,GR6对以上四种细胞的IC50分别为8.35μM、8.28μM、7.15μM、9.80μM。从药理实验结果可知,GR6仅需要约其他黄酮三分之一甚至更低的浓度,就可以达到其他黄酮类似或更好的抗肿瘤作用,具有低毒高效的效果。其中实验所用的化合物GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6为本实验室自制,GR5、GR6制备方法见实施例1、2,化合物GR1、GR2、GR3、GR4的按照现有技术所公开的方法制备得到。化合物GR1、GR2、GR3、GR4、GR5结构式如下。
附图说明
图1为不同浓度的GR5和GR6作用B16细胞的抑制曲线图。
图2为不同浓度的GR5和GR6作用Hela细胞的抑制曲线图。
图3为不同浓度的GR5和GR6作用Caco-2细胞的抑制曲线图。
图4为不同浓度的GR5和GR6作用MCF-7细胞的抑制曲线图。
图5为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对B16细胞增殖的抑制作用(CCK-8)。
图6为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对Hela细胞增殖的抑制作用(CCK-8)。
图7为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对Caco-2细胞增殖的抑制作用(CCK-8)。
图8为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对MCF-7细胞增殖的抑制作用(CCK-8)。
图9为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对B16细胞上清中LDH活性的影响。
图10为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对Hela细胞上清中LDH活性的影响。
图11为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对Caco-2细胞上清中LDH活性的影响。
图12为GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6对MCF-7细胞上清中LDH活性的影响。
具体实施方式:
实施例1
Glyurallin B(化合物GR6)的制备方法
乌拉尔甘草药材(干燥根和根茎)5kg,用80%乙醇回流提取三次,每次3h,合并提取液,浓缩得浸膏;加适量水,依次用石油醚和乙酸乙酯萃取;取乙酸乙酯部位浸膏100g,进行硅胶柱层析,以二氯甲烷-甲醇系统(100∶1、50∶1、30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、8∶1、4∶1),梯度洗脱,中压正相硅胶柱、Sephadex LH-20柱分离纯化,分离得到化合物GR6。
化合物GR6,黄色针状晶体(MeOH)。ESI-TOFMS显示m/z:423.1819[M+H]+,分子量为422;
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.63(3H,s,3″-CH3),1.67(3H,s,3″-CH3),1.62(3H,s,3″′-CH3),1.73(3H,s,3″′-CH3),3.23(2H,d,J=7.3Hz,2″-H),3.23(2H,d,J=7.2Hz,2″′-H),5.17(1H,t,J=7.2Hz,1′-H),5.28(1H,t,J=7.3Hz,1″-H),6.44(1H,s,6-H),6.66(1H,d,J=2.1Hz,5′-H),6.88(1H,d,J=2.1Hz,2′-H),8.23(1H,s,2-H),8.33(1H,s,-OH),9.33(1H,s,-OH),10.83(1H,s,-OH),13.26(1H,s,-OH).13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)δ(ppm):153.5(2-C),122.9(3-C),180.2(4-C),104.2(4a-C),161.8(5-C),92.7(6-C),158.7(7-C),110.9(8-C),155.2(8a-C),122.1(1′-C),113.9(2′-C),143.1(3′-C),144.4(4′-C),127.9(5′-C),120.4(6′-C),20.9(1″-C),121.1(2″-C),130.6(3″-C),17.6(3″-CH3),28.2(1″′-C),122.5(2″′-C),130.8(3″′-C),25.4(3″′-CH3)以上波谱数据与文献(M.Shihano,A.Henmi,Y.Matsnmoto,et al.Studies on the index compounds for HPLC analysis of Glycyrrhiza uralensis[J].Heterocycles,1997,45:2053-2060)报道一致,故鉴定为glyurallin B。
实施例2
5-(1,1-dimethylallyl)-3,4,4′-trihydroxy-2-methoxychalcone(化合物GR5)的制备方法
胀果甘草药材(干燥根和根茎)5kg,用80%乙醇回流提取三次,每次3h,合并提取液,浓缩得浸膏;加适量水,依次用石油醚和乙酸乙酯萃取;取乙酸乙酯部位浸膏150g,进行硅胶柱层析,以氯仿-甲醇系统(100∶1、50∶1、30∶1、20∶1、15∶1、10∶1、8∶1、5∶1),梯度洗脱,中压正相硅胶柱、Sephadex LH-20柱分离纯化,分离得到化合物GR5。化合物GR1纯度经高效液相检测大于95%(面积归一化)。
化合物GR5:黄色针状晶体(MeOH)mp:110~112℃。ESI-TOFMS显示m/z:353.1393[M-H]-,355.1532[M+H]+,分子量为354;
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):1.46(6H,s,4″-CH3,5″-CH3),3.73(3H,s,OCH3),4.95(1H,d,J=10Hz,3″-H),4.96(1H,d,J=17.8Hz,3″-H),6.28(1H,dd,J=10Hz,17.8Hz,2″-H),6.90(2H,d,J=8.8Hz,3′-H,5′-H),7.18(1H,s,6-H),7.61(1H,d,J=15.6Hz,α-H),7.82(1H,d,J=15.6Hz,β-H),7.99(2H,d,J=8.8Hz,2′-H,6′-H),8.92(1H,s,-OH),9.13(1H,s,-OH),10.3(1H,s,-OH);13C-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):26.8(4″,5″-C),39.9(1″-C),60.0(OCH3),110.1(3″-C),115.2(3′,5′-C),116.7(6-C),117.7(1-C),118.9(C-α),129.4(1′-C),130.3(3-C),130.7(2′,6′-C),137.8(5-C),138.5(β-C),147.1(2-C),147.3(2″-C),148.5(4-C),161.7(4′-C),187.2(C=O)。
与甘草查尔酮A和甘草查尔酮B比较,可以确定化合物I上除A环以外的归属,且A环上的取代基有1个OCH3、2个OH和一个R(C5H9)。
1)7.61(1H,d,J=15.6Hz,α-H)与138.5(β-C)、187.2(C=O)和117.7远程相关,且117.7的HSQC谱表明117.7为季碳,可将117.7归属为1-C;
2)β-H的化学位移为7.82(1H,d,J=15.6Hz,β-H),据HMBC谱可知和116.7,118.9(C-α,147.1相关,说明116.7和147.1应该为2或6位C。又知化学位移为3.73的H(OCH3)和147.1相关,则可确定147.1的C上有甲氧基取代,即2位或6位上有甲氧基取代;
3)从HSQC谱中可看出7.18(1H,s)和116.7的C相连,结合HMBC谱可知7.18(1H,s)与39.9(1″-C)、138.5(β-C)、147.1(2位或6位)、148.5远程相关,说明R可能在116.7的邻位(3位或5位)。148.5的C上有羟基取代,且应该归属为距离116.7的C较近的位置;
4)与甘草查尔酮A比较可以确定取代基R的结构。其中1.46(6H,s,4″-CH3,5″-CH3)除与取代基自身的C相关外,可看出和化学位移为130.3的C有相关。说明取代基R连在130.3的C上。
药效学实验例
六种甘草黄酮(GR1、GR2、GR3、GR4、GR5、GR6)的抗肿瘤药效学实验及结果:
本实施例中的甘草黄酮GR5、GR6由发明人制备,其纯度经高效液相检测均大于95%(面积归一化)。
实验例1
MTT法评价两种甘草黄酮成分对肿瘤细胞增殖的抑制作用
取对数生长期状态良好的细胞,按5000个/孔取细胞悬液接种至96孔板,置于细胞培养箱中培养(B16、Hela及Caco-2培养12小时,MCF-7培养24小时),弃上清,然后按以下分组给药,设不加药组和加药组(GR5取1.5~60μM;GR6取0.5~30μM),每组设3个复孔,培养24小时,弃上清,然后每孔加入150μL含20%MTT的培养基,37℃下继续培养4小时。弃上清,每孔加入100μLDMSO(二甲亚砜),放置于微型振荡仪振荡10min,再置于酶标仪上570nm处检测OD值。以细胞抑制率为纵坐标,药物浓度的对数位横坐标,绘制细胞抑制曲线,结果如图1~图4,并用SPSS软件计算药物的IC50值(表1)。
从表1可看出GR5对B16、Hela、CaCo-2、MCF-7细胞株的24小时作用的IC50≈25μM,GR6对上述四种肿瘤细胞株的24小时作用的IC50≈8μM,说明两种甘草黄酮皆具有良好的抗肿瘤活性,并且GR6的IC50远低于其他黄酮。
表1 GR5及GR6对不同细胞的IC50(μM)
图1~图4为两种甘草黄酮在不同给药浓度下(GR5分别取1.5,3,6,10,15,20,30,40,50,60μM;GR6分别取0.5,1,2,4,6,8,10,20,30μM)对B16、Hela、CaCo-2、MCF-7细胞株作用24小时的生长抑制情况,结果显示,随着浓度的增加,与相应不加药组比较,B16、Hela、CaCo-2、MCF-7的细胞增殖活性分别下降,提示甘草黄酮GR6呈浓度依赖性抑制肿瘤细胞细胞增殖。
实验例2
CCK-8法评价六种甘草黄酮成分对肿瘤细胞增殖的抑制作用
取对数生长期状态良好的细胞,按5000个/孔取细胞悬液接种至96孔板,置于细胞培养箱中培养(B16、Hela及Caco-2培养12小时,MCF-7培养24小时),弃上清,然后按以下分组给药,设不加药组和加药组(GR5取6.25~50μM;GR6取2.5~10μM),每组设3个复孔,培养24小时,每孔加入CCK-8溶液10μL,37℃下继续培养4小时。450nm波长下检测各孔OD值。
图5~图8为用CCK-8法评价六种甘草黄酮对B16、Hela、CaCo-2、MCF-7细胞株生长的抑制作用,从结果中可以看出,随着浓度的增加,与相应不加药组比较,B16、Hela、CaCo-2、MCF-7的细胞增殖活性分别下降,从另一方面印证了甘草黄酮GR6对肿瘤的抑制作用具有浓度依赖性。
实施验3
六种甘草黄酮成分对肿瘤细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)活性的影响
取对数生长期状态良好的细胞,按5000个/孔取细胞悬液接种至96孔板,置于细胞培养箱中培养(B16、Hela及Caco-2培养12小时,MCF-7培养24小时),弃上清,然后按以下分组给药,设不加药组和加药组(GR1取6.25~50μM;GR2取2.5~10μM),每组设3个复孔,培养24小时,吸取细胞上清液,用于检测上清液中LDH活性,按试剂盒(南京建成生物工程研究所)说明书操作。
图9~图12为六种甘草黄酮对B16、Hela、Caco-2、MCF-7四种肿瘤细胞上清液中LDH活性的影响,结果显示,随着给药浓度的增加,与相应不加药组比较,细胞上清液中LDH的活性逐渐增高,提示细胞上清中的LDH含量增加,细胞受损增加,说明甘草黄酮GR6具有良好的抗肿瘤作用。
Claims (8)
1.黄酮化合物glyurallin B在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述肿瘤为黑色素瘤、消化道肿瘤、妇科肿瘤。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述消化道肿瘤为结肠癌,妇科肿瘤为宫颈癌或乳腺癌。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:glyurallin B是从甘草中提取分离的。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述药物中含有glyurallin B的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述药物通过添加药学上可接受的载体制备成各种剂型。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述剂型为片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、口服液、悬浮液、乳剂或注射剂、栓剂、贴剂。
8.甘草黄酮在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
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