CN103130794A - 卢拉西酮盐酸盐的晶体a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法：将卢拉西酮盐酸盐与有机醇混合，在搅拌条件下结晶，即可；其中所述的有机醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。本发明还公开了另一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法：将卢拉西酮盐酸盐与N，N-二甲基甲酰胺混合，在搅拌条件下结晶，即可。本发明还提供了一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法：将卢拉西酮盐酸盐与甲醇混合后溶解，静置至析出晶体，即可；该晶体A为单晶；甲醇与卢拉西酮盐酸盐的体积质量比为50～200ml/g。本发明的方法能够得到水溶性更好的卢拉西酮盐酸盐的晶体A，并且制备方法简单，产率高，具有广泛的工业化前景，有毒溶剂残留小。
Description
技术领域
本发明涉及一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法。
背景技术
药物的多晶型是影响药品质量的因素之一，它对原料药及药物制剂的制备，以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响，有的甚至带来毒副作用，因此研究药物的晶型具有重要的意义。
如下结构式的(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐的通用名为卢拉西酮盐酸盐(lurasidone HCl)，CAS号是367514-88-3，由日本住友和第一三共制药共同研发，2010年10月FDA批准在美国上市，作为5-HT2A受体和多巴胺D2受体抑制剂，主要用于精神分裂症的治疗。
卢拉西酮盐酸盐(lurasidone HCl)
JP2003160583A，JP2006169154，JP2006169155和WO200509999均报道了卢拉西酮及其盐酸盐的合成方法，但是均没有讲述晶型的问题。由于卢拉西酮盐酸盐在水中的溶解度为0.224mg/ml，属于水难溶性物质，因此需要对卢拉西酮的晶型作进一步的研究，以开发出稳定性好、适合药用的晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种水溶性更好的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法。本发明的方法能够得到水溶性更好的卢拉西酮盐酸盐的晶体A，并且制备方法简单，产率高，具有广泛的工业化前景，有毒溶剂残留小。
本发明提供了一种(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]甲基]环己基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(以下简称卢拉西酮盐酸盐)的晶体A的制备方法，其包括下述步骤：将原料：卢拉西酮盐酸盐与有机醇混合，在搅拌条件下结晶，即可；其中所述的有机醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
本发明的卢拉西酮盐酸盐的晶体A为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：α＝γ＝β＝90.00°，晶胞内不对称单位数Z＝4。
本发明中，所述卢拉西酮盐酸盐的晶体A较佳地为单晶。
本发明中，所述卢拉西酮盐酸盐的晶体A的熔点为271.8±2℃。
本发明中，所述卢拉西酮盐酸盐的晶体A在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝8.90、9.08、10.72、11.47、11.90、13.93、14.48、15.14、15.53、16.46、17.13、17.41、17.96、18.77、19.56、20.82、21.26、21.47、21.98、23.01、23.56、24.23、24.97、25.32、25.58、26.49、27.37、27.83、28.34、29.10、29.35、30.21、30.78、31.64、32.41、33.19、33.69、34.71、36.04、37.55、39.13、40.00、40.42、42.19、43.26和44.11度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
本发明中，所述的原料：卢拉西酮盐酸盐可为无定型态或各种晶体形态的卢拉西酮盐酸盐。
其中，所述有机醇与所述卢拉西酮盐酸盐的体积质量比较佳地为2～50ml/g，更佳地为5～30ml/g。
其中，所述搅拌的速度一般为30～800转/分钟。
在本发明一较佳的实施方式中，所述卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法按下述步骤进行：将卢拉西酮盐酸盐与所述有机醇混合，加热后在搅拌条件下冷却至室温，即可。其中，所述的加热温度较佳地为30～83℃。
在本发明一更佳的实施方式中，为了得到更高的产率，在冷却至室温后搅拌30分钟以上，过滤，干燥，即可。
本发明还提供了所述的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的另一制备方法，其包括下述步骤：将原料：卢拉西酮盐酸盐与N，N-二甲基甲酰胺混合，在搅拌条件下结晶，即可。
本发明中，所述的原料：卢拉西酮盐酸盐可为无定型态或各种晶体形态的卢拉西酮盐酸盐。
其中，所述N，N-二甲基甲酰胺与所述卢拉西酮盐酸盐的体积质量比较佳地为2～50ml/g，更佳地为5～30ml/g。
其中，所述搅拌的速度一般为30～800转/分钟。
在本发明一较佳的实施方式中，所述卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法按下述步骤进行：将卢拉西酮盐酸盐与N，N-二甲基甲酰胺混合，加热后在搅拌条件下冷却至室温，即可。其中，所述的加热温度较佳地为30～130℃。
在本发明一更佳的实施方式中，为了得到更高的产率，在冷却至室温后搅拌2小时以上，过滤，干燥，即可。
本发明中所述的冷却一般为冷却至室温，本发明中所述的室温一般为20～28℃。
本发明还提供了另一种所述的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法，其包括下述步骤：将原料：卢拉西酮盐酸盐与甲醇混合后溶解，静置至晶体析出；所述的卢拉西酮盐酸盐的晶体A为单晶；甲醇与卢拉西酮盐酸盐的体积质量比为50～200ml/g，较佳地为50～70ml/g。所述静置的时间较佳地为10大。
本发明中，所述的原料：卢拉西酮盐酸盐可为无定型态或各种晶体形态的卢拉西酮盐酸盐。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的制备方法能够得到相对于现有的卢拉西酮盐酸盐溶解度更好的晶体A，晶体A中总有关物质(HPLC测定)可以达到0.2％以下，且单个杂质小于0.1％，具有很高的纯度。
2、本发明的制备方法采用毒性较小的溶剂，生产制备过程比较安全，所得到的产品不会残留毒性较大的有毒物质。
附图说明
图1是本发明卢拉西酮盐酸盐的晶体A的X-射线粉末衍射图谱。
图2是本发明的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的红外吸收图谱。
图3是本发明的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的DSC图谱。
图4是本发明的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但本发明并不限于此。
下述实施例中所用的卢拉西酮盐酸盐粗品参考JP2006169155制备得到，HPLC测定含量为92.72％。
HPLC检测：Dionex U3000液相色谱仪。
实施例1
将卢拉西酮盐酸盐粗品13.7g加入DMF206ml，加热至100℃完全溶解，搅拌(30转/分钟)下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干，得到卢拉西酮盐酸盐晶体A 9.5g。HPLC纯度达到99.75％(见图4)，DSC测定熔点271.8℃。
实施例2
将布卢拉西酮盐酸盐粗品2.3g加入DMF4.6ml，加热至100℃，然后搅拌(50转/分钟)下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到卢拉西酮盐酸盐晶体A 2.1g。
实施例3
将卢拉西酮盐酸盐粗品5g加入DMF125ml，加热至30℃，然后搅拌(800转/分钟)下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干。得到卢拉西酮盐酸盐晶体A 3.4g。
实施例4
将卢拉西酮盐酸盐粗品5.2g加入DMF52ml，加热至130℃完全溶解。然后搅拌(300转/分钟)下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干，得到卢拉西酮盐酸盐晶体A 3.1g。
实施例5
将卢拉西酮盐酸盐粗品8.0g加入DMF400ml，加热至50℃，保持30min，然后搅拌(100转/分钟)下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干，得到卢拉西酮盐酸盐晶体A 3.2g。
实施例6
将卢拉西酮盐酸盐粗品2.5g加入甲醇50ml，加热至50℃搅拌30min，然后搅拌(30转/分钟)下冷至室温，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 2.2g。HPLC含量为99.61％。
实施例7
将卢拉西酮盐酸盐粗品2g加入甲醇100ml，搅拌下加热至65℃回流30min，然后搅拌(80转/分钟)下冷至室温，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 1.4g。
实施例8
将卢拉西酮盐酸盐粗品1g加入甲醇5ml，室温20℃下搅拌(100转/分钟)30min，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 0.9g。
实施例9
将卢拉西酮盐酸盐粗品1g加入乙醇25ml，加热至80℃回流30min，冷至室温后搅拌(300转/分钟)30min过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 0.8g。
实施例10
将卢拉西酮盐酸盐粗品3g加入乙醇30ml，加热至40℃搅拌30min，冷至室温后搅拌(800转/分钟)30min，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 2.8g。
实施例11
将卢拉西酮盐酸盐粗品2g加入异丙醇4ml，加热至83℃回流30min，冷至室温后搅拌(100转/分钟)30min，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A 1.9g。
实施例12
将卢拉西酮盐酸盐粗品2g加入异丙醇30ml，加热至50℃搅拌30min，冷至室温后搅拌(100转/分钟)30min，过滤，烘干得卢拉西酮盐酸盐晶体A2.7g。
实施例13单晶的制备方法
将0.5g卢拉西酮盐酸盐粗品加入甲醇30ml中，溶解后，敞口静置10天，析出卢拉西酮盐酸盐晶体A的单晶0.3g。
效果实施例1
对实施例1-13得到的卢拉西酮盐酸盐的晶体A进行粉末X射线衍射，辐射源为Cu-Kα，光谱图见图1，具体衍射峰值见表1，误差范围为±0.2度。
粉末X射线衍射检测仪器：Bruker D8Advance衍射仪。
测试条件：Target:Cu石墨单色器 单导管直径Φ＝0.50mm
检测依据：JY/T009-1996
检测环境条件：室内温度20～28℃；相对湿度＜60％。
表1卢拉西酮盐酸盐的晶体A的XRPD衍射峰
| 编号 | 2θ角(°) | 峰强度数据 | 编号 | 2θ角(°) | 峰强度数据 |
| 1 | 8.90 | 10.90 | 24 | 25.32 | 12.63 |
| 2 | 9.08 | 7.76 | 25 | 25.58 | 12.20 |
| 3 | 10.72 | 4.33 | 26 | 26.49 | 7.65 |
| 4 | 11.47 | 27.87 | 27 | 27.37 | 17.97 |
| 5 | 11.90 | 3.61 | 28 | 27.83 | 9.31 |
| 6 | 13.93 | 22.55 | 29 | 28.34 | 12.18 |
| 7 | 14.48 | 9.21 | 30 | 29.10 | 4.67 |
| 8 | 15.14 | 43.08 | 31 | 29.35 | 5.69 |
| 9 | 15.53 | 29.51 | 32 | 30.21 | 9.81 |
| 10 | 16.46 | 27.92 | 33 | 30.78 | 6.58 |
| 11 | 17.13 | 65.43 | 34 | 31.64 | 9.00 |
| 12 | 17.41 | 18.30 | 35 | 32.41 | 5.98 |
| 13 | 17.96 | 8.57 | 36 | 33.19 | 10.08 |
| 14 | 18.77 | 11.67 | 37 | 33.69 | 6.21 |
| 15 | 19.56 | 100.00 | 38 | 34.71 | 4.91 |
| 16 | 20.82 | 34.90 | 39 | 36.04 | 4.61 |
| 17 | 21.26 | 15.51 | 40 | 37.55 | 7.39 |
| 18 | 21.47 | 9.24 | 41 | 39.13 | 5.53 |
| 19 | 21.98 | 46.92 | 42 | 40.00 | 5.77 |
| 20 | 23.01 | 9.22 | 43 | 40.42 | 4.65 |
| 21 | 23.56 | 8.31 | 44 | 42.19 | 4.81 |
| 22 | 24.23 | 14.03 | 45 | 43.26 | 3.95 |
| 23 | 24.97 | 11.78 | 46 | 44.11 | 4.06 |
效果实施例2
对实施例13获得的卢拉西酮盐酸盐的晶体A的单晶进行单晶X射线衍射。用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：ω扫描，收集总衍射点数为12676个，独立衍射点数为4711个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为4569个。
结构解析：
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，从E图上获得全部36个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0289，wR2＝0.0771(w＝1/σ|F|2)，S＝1.050。最终确定1个不对称单位内化学计量式为C28H37N4O2SCl，计算分子量为529.14，计算晶体密度1.282g/cm3。该晶体A为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：
α＝γ＝β＝90.00°，晶胞体积
晶胞内不对称单位数Z＝4。
效果实施例3
对实施例1-13的卢拉西酮盐酸盐的晶体A进行红外吸收测试，结果见图2。
红外光谱显示了盐酸卢拉西酮结构中的苯环、亚甲基、盐酸盐和羰基的信息。其中，3065、1562、1503、778和741cm-1为苯环的碳氢伸缩振动、碳碳骨架振动和碳氢摇摆振动；2935、2850和1429cm-1为亚甲基的伸缩振动和弯曲振动；2258cm-1为盐酸成盐的特征吸收；1686cm-1为羰基的伸缩振动。
效果实施例4
用差热扫描量热(DSC)法对实施例1-13卢拉西酮盐酸盐的晶体A进行检测，自50℃开始，以10℃/min的速率升温至300℃，其在273.5±2℃处有吸热峰，具体见图3。DSC检测仪器：NETZSCH热分析仪。
效果实施例5
取约5ml去离子水反应瓶中，加入搅拌子和过量的卢拉西酮盐酸盐晶体A，在室温下将内容物搅拌至平衡。将内容物用0.45μm滤膜过滤后，用HPLC测定晶体A的浓度，即晶体A在水中的溶解度，3次测试得溶解度均值为0.407mg/ml。
HPLC条件：
色谱柱：Diamond C18柱
流动相：乙腈/5mM磷酸二氢钾(pH 7.0)(85∶15)
检测器：紫外检测器
检测波长：318nm
柱温：30℃
流速1.0ml/min
Claims (10)
1.一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法，其包括下述步骤：将卢拉西酮盐酸盐与有机醇混合，在搅拌条件下结晶，即可；其中所述的有机醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机醇与所述卢拉西酮盐酸盐的体积质量比为2～50ml/g，较佳地为5～30ml/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌的速度为30～800转/分钟。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法按下述步骤进行：将卢拉西酮盐酸盐与所述有机醇混合，加热后在搅拌条件下冷却至室温，即可；其中，所述的加热温度较佳地为30～83℃；在冷却至室温后较佳地搅拌30分钟以上，过滤，干燥，即可。
5.一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法，其包括下述步骤：将卢拉西酮盐酸盐与N，N-二甲基甲酰胺混合，在搅拌条件下结晶，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述N，N-二甲基甲酰胺与所述卢拉西酮盐酸盐的体积质量比为2～50ml/g，较佳地为5～30ml/g。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌的速度为30～800转/分钟。
8.如权利要求5～7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法按下述步骤进行：将卢拉西酮盐酸盐与N，N-二甲基甲酰胺混合，加热后在搅拌条件下冷却至室温，即可；其中，所述的加热温度较佳地为30～130℃；在冷却至室温后较佳地搅拌2小时以上，过滤，干燥，即可。
9.一种卢拉西酮盐酸盐的晶体A的制备方法，其包括下述步骤：将卢拉西酮盐酸盐与甲醇混合后溶解，静置至析出晶体，即可；甲醇与卢拉西酮盐酸盐的体积质量比为50～200ml/g，较佳地为50～70ml/g；所述的卢拉西酮盐酸盐的晶体A为单晶。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述静置的时间为10天。
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