CN103118669A - 口服药物治疗方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明已发现口服包括N-羟甲基转移剂,例如牛磺罗定的药剂可通过使活性试剂释放到患者的十二指肠或空肠中和/或在约5.4-6.5的pH下释放提供有效治疗疾病的试剂血浆浓度。因而,本发明提供用于将药剂递送至患者的十二指肠或空肠和/或在约5.4-6.5的pH下释放的口服剂型、组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月1日提交的美国临时申请No.61/350,183和2010年8月3日提交的美国临时申请No.61/370,315的权益,在此引入所述申请的全部内容作为参考。
技术领域
本发明涉及口服给药领域。具体而言,本发明涉及药用组合物例如N-羟甲基转移剂(羟甲基供体化合物)如牛磺罗定(taurolidine)和牛磺胺(taurultam)的口服制剂。
背景技术
牛磺罗定、牛磺胺、N-羟甲基牛磺酰胺(N-methylol taurinamide)等抗肿瘤和抗菌化合物由于其作用机理而未出现抗药现象,所述作用机理包括与细菌细胞壁和肿瘤细胞的交联反应。例如,已知包含牛磺罗定或牛磺胺的溶液可成功用于肿瘤手术术内和术后静脉递送或滴注于体腔。对于这些已知方法,与许多药物治疗方法一样,重要的是使浓度足够高的药物(例如牛磺罗定、牛磺胺、N-羟甲基牛磺酰胺等)与待治疗细胞如肿瘤细胞或细菌直接接触足够长的时间。对于牛磺罗定,当用于细菌感染或肿瘤治疗时,细菌或肿瘤细胞所在位置或其附近的浓度优选应在约2~80μg/mL范围内。通常,需要落于该范围内的较高量值,以通过细胞凋亡的方式杀灭肿瘤细胞而不造成坏死。落于该范围内的较低浓度的N-羟甲基转移剂通常足以通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)来抑制血管生成和肾小管增生(tubulogenesis)。由此限制新血管的生长和肿瘤的无控生长。由于血液、血清或血浆中需要相对较高的N-羟甲基转移剂浓度并且牛磺罗定和牛磺胺的水溶性极差,因而通常术中通过滴注局部递送大量牛磺罗定等渗溶液(0.5%至2.0%)的林格溶液。
此外,以每日4次250mL2%溶液的剂量,通过中心导管或端口滴注,静脉递送大量溶液。在针对肿瘤或者细菌或其他感染物感染的常规临床应用中,应连续数日进行所述递送给药,然而,出于实际原因,难以在医院中进行超过14天的该类静脉输注给药。需要输注大量牛磺罗定溶液、缺少电解质等也会造成困难。居家给药是可行的,但由于治疗步骤复杂且具有导管败血症的高风险而仅在有限的环境或特殊情形下可行。因此,尽管N-羟甲基转移剂可用于肿瘤治疗或微生物感染治疗但其使用具有一定的不足。
需要能够口服治疗肿瘤、感染和其他疾病的新型制剂,其中口服剂量可提供足以进行有效治疗的化合物血液浓度,而无需长期进行危险且不便的静脉输注或其他更具侵害性的给药方法。
发明内容
因而,本发明的实施方式提供一种将N-羟甲基转移剂引入患者血流的口服组合物,其中该组合物的口服给药为患者体内提供有效治疗疾病的N-羟甲基转移剂血液、血清或血浆浓度。例如,该组合物可包括所述转移剂与可药用延迟释放载体的组合,其中,当口服给药时,载体(a)携带所述转移剂通过所述患者胃部,将所述转移剂释放到所述患者的十二指肠或空肠(例如空肠上段)中,从而使所述转移剂能够通过十二指肠或空肠进入患者的血流,(b)在约5.4-6.5的pH下释放所述转移剂,或(c)进行(a)和(b)两者。另外,进一步的实施方式还包括至少一种N-羟甲基转移剂或其衍生物,例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定,cyclo-taurolidine)、N-羟甲基牛磺酰胺及其任意组合。根据一些实施方式,所述转移剂包括牛磺罗定、牛磺胺或其组合。根据一些实施方式,一些口服组合物使用载体,该载体将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠中。
根据本发明的口服组合物可制成片剂或胶囊,并可使用定向释放载体(targeted release carrier),所述定向释放载体可包括肠溶包衣,肠溶包衣使活性剂的释放延迟至通过胃部之后。所述肠溶包衣可包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
本发明的一些实施方式适宜于并且能够在患者的血流中引入至少约2μg/mL、至少约4μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约20μg/mL,至多约80μg/mL的转移剂浓度。一些实施方式能够在患者的血流中引入落于下述范围内的转移剂浓度:约2~80μg/mL、约2~40μg/mL、约2~30μg/mL、约2~20μg/mL、约4~80μg/mL、约4~40μg/mL、约4~30μg/mL、约4~20μg/mL、约5~80μg/mL、约5~40μg/mL、约5~30μg/mL、约5~20μg/mL、约10~80μg/mL、约10~40μg/mL、约10~30μg/mL、约10~20μg/mL、约20~80μg/mL、约20~40μg/mL或约20~30μg/mL。
本发明的实施方式还提供N-羟甲基转移剂在口服药物制备中的用途,所述口服药物在体内产生有效的转移剂血清或血浆浓度。还包括治疗疾病或将药剂引入患者血流的方法,所述方法包括对患者进行一种或多种上述口服组合物的口服给药。所述疾病可以是肿瘤疾病。在一些方法中,所述转移剂为N-羟甲基转移剂,例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺、形成N-羟甲基牛磺酰胺的物质或它们的任意组合。根据一些实施方式,所述转移剂为牛磺罗定、牛磺胺或其组合。
本发明的实施方式提供所述转移剂在用于制备治疗疾病(例如肿瘤或传染病)的药物中的用途,其中所述药物经配制在患者的十二指肠或空肠内释放转移剂或者在约5.4~6.5的pH下(例如约pH5.5或更高)释放转移剂。在一些应用中,所述转移剂为N-羟甲基转移剂,例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺或它们的任意组合。
本发明其他实施方式还提供将转移剂引入患者血流的方法,该方法包括结合可药用定向释放载体对患者进行所述转移剂的口服给药,其中当口服给药时,载体(a)携带所述转移剂通过患者胃部,将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠,从而使所述转移剂能够通过十二指肠或空肠进入患者的血流,(b)在约5.4~6.5的pH下释放所述转移剂,或(c)进行(a)和(b)。
该类型的一些方法使用定向释放载体,所述定向释放载体包括肠溶包衣。一些方法使用将所述转移剂释放到所述患者的十二指肠或空肠(例如空肠上段)中的定向释放载体。一些方法还使用N-羟甲基转移剂,例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺或它们的任意组合。
在一些方法中,所述组合物在患者的血流中引入至少约2μg/mL、至少约4μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约20μg/mL、至多约80μg/mL的转移剂浓度。所述组合物可在所述患者的血流中引入落于下述范围内的转移剂浓度:约2~80μg/mL、约2~40μg/mL、约2~30μg/mL、约2~20μg/mL、约4~80μg/mL、约4~40μg/mL、约4~30μg/mL、约4~20μg/mL、约5~80μg/mL、约5~40μg/mL、约5~30μg/mL、约5~20μg/mL、约10~80μg/mL、约10~40μg/mL、约10~30μg/mL、约10~20μg/mL、约20~80μg/mL、约20~40μg/mL或约20~30μg/mL。
一些实施方式还提供口服组合物及其用途,其中所述组合物包括皮质类固醇。示例性组合物包括转移剂例如N-羟甲基转移剂(如牛磺罗定和/或牛磺胺)和皮质类固醇的组合。还提供将转移剂引入患者血流或治疗疾病的方法,所述方法包括所述组合物的给药。
附图说明
图1提供了牛磺罗定和牛磺胺的化学结构。
图2提供了示例性牛磺罗定衍生物的化学结构。
图3提供了示例性牛磺胺衍生物的化学结构。
图4提供了示例性牛磺酰胺衍生物的化学结构。
图5提供了示例性脲衍生物的化学结构。
图6是根据本发明的实施方式进行治疗前、治疗后犬胸部的前后放射线照相片。
图7是根据本发明的实施方式进行治疗前、治疗后犬胸部的侧向放射线照相片。
具体实施方式
血流中的药剂浓度对该试剂对抗体内一种或多种疾病的治疗功效具有重要意义。然而,一些试剂不能口服给药,因为采取口服并暴露于胃液或者由于其他原因,所述试剂易受到分解或其他有害作用的影响。例如,一些化合物为具有功效必须在血清或血浆中达到最小的浓度,使用口服药物难以达到这种浓度。通常,这些化合物必须通过不同的方式给药,以使患者体内达到足够高的试剂血液浓度。这些可供选择的给药方式例如静脉注射或输注或者其他注射形式不及口服方式便利,特别是对于居家使用而言,不是患者所优选采用的方式。本发明的组合物和方法使一些药剂能够口服给药并且仍能够达到适于实现功效的高血液或血浆浓度。
已发现牛磺罗定和其他N-羟甲基转移剂对于杀灭、减少、抑制或减缓微生物细胞(包括细菌和真菌)和肿瘤细胞的生长有效,而正常细胞,甚至干细胞对其耐受性良好,所述肿瘤细胞包括对其他已知化学治疗剂的细胞毒性具有耐受性的肿瘤细胞。包含N-羟甲基的化合物或N-羟甲基供体化合物例如牛磺罗定依据不同于标准化学治疗剂或抗生素的机理发挥其细胞毒素活性。这些N-羟甲基转移剂通过将羟甲基不可逆地转移至细胞表面能够引发肿瘤细胞的凋亡或杀灭微生物细胞。所述化合物本身或所述化合物产生的羟甲基分子与组成部分例如细胞表面多肽配体或其他细胞表面部分结合,从而引发细胞内信号转导级联(signal transduction cascade),最终导致细胞死亡,例如细胞凋亡。牛磺罗定通过将三个羟甲基转移至作用部位来发挥作用。牛磺胺为牛磺罗定的中间代谢物,转移单个羟甲基,同时释放耐受性极好的化合物牛磺酰胺并生物转化为牛磺酸和二氧化碳。因而,羟甲基转移不同于甲基转移机理,甲基转移是多种高毒性抗肿瘤药物的特性。牛磺罗定和牛磺胺毒性低且对于正常细胞没有细胞毒性。
术语“N-羟甲基转移剂”和“N-羟甲基供体化合物”及其同源词是指包含羟甲基分子或在生理条件下能够产生羟甲基分子的化合物。N-羟甲基转移剂包括诸如牛磺罗定和牛磺胺等化合物及其衍生物,包括牛磺酰胺和脲衍生物。化合物牛磺罗定和牛磺胺披露于美国专利No.5,210,083,在此引入其内容作为参考。
一些N-羟甲基转移剂为牛磺罗定、牛磺胺及其混合物。其他适宜的含N-羟甲基的化合物包括牛磺酰胺衍生物和脲衍生物,其实例在本文中进行限定并示于附图。可用于本发明的牛磺罗定、牛磺胺、牛磺酰胺和脲的具体衍生物的实例也可参见WO01/39763A2,在此引入其内容作为参考。
牛磺罗定或牛磺胺的“衍生物”是指分别具有牛磺罗定或牛磺胺的抗肿瘤活性的至少10%的磺酰胺化合物。这些化合物的一些实例包括但不限于1,3-二羟甲基-5,5-二甲基乙内酰脲、六亚甲基四胺或羟甲基甲硫脲(noxythiolin)。参见图2-5示例性化合物的结构。适用于本发明的N-羟甲基转移剂包括牛磺罗定和相关化合物牛磺胺,然而也可根据本发明使用任意活性N-羟甲基转移剂。可用于本发明的其他N-羟甲基转移剂包括环牛磺罗定或N-甲基牛磺酰胺。
N-羟甲基转移剂是目前还未普遍或成功进行口服给药达到有效血液、血浆或血清浓度的药剂实例。具体而言,N-羟甲基转移剂通常通过注射或滴注经由静脉进入体腔或直接注入肿瘤或肿瘤部位附近来进行给药。患者期望避免这些较具侵害性的给药方法带来的不适和不便,迄今为止患者获益于N-羟甲基转移剂疗法仍需采用这些给药方法。因而,本发明包括可用于N-羟甲基转移剂的抗肿瘤和/或抗微生物组合物的给药。然而,任何适宜的药剂可有利地与本文所述的本发明组合物和方法一同使用。其他组合物可提供皮质类固醇和/或抗肿瘤试剂与N-羟甲基转移剂的组合。
令人惊奇的是,现已发现例如牛磺罗定、牛磺胺和其他N-羟甲基转移剂可通过口服给药成功地用于治疗疾病,例如传染病和肿瘤疾病。具体而言,根据本发明可采用定向释放口服制剂形式如胶囊或微胶囊,使患者血液、血浆或血清中的药物浓度达到例如20μg/mL。该浓度落在细胞凋亡杀灭肿瘤细胞的适宜范围内并落在治疗微生物如细菌感染或抑制血管生成和肾小管增生所需的范围之内或之上。这为患者提供了使用口服药物居家接受抗肿瘤治疗或微生物疾病如细菌或真菌感染治疗的机会。在肿瘤或脓肿手术过程中,这种口服治疗可结合静脉输注和/或腹膜内滴注或者在静脉输注和/或腹膜内滴注之后进行,或者对于不选择手术和/或常规抗肿瘤化学治疗药物不再起效的肿瘤患者,这种口服治疗可作为姑息疗法,以至少阻止侵占性肿瘤生长和转移形成并稳定肿瘤疾病。
如本文所用,术语“治疗”包括减少、抑制、减缓或停止肿瘤和/或微生物细胞的生长。术语“治疗”包括杀灭所述细胞以及减少、抑制、减缓或停止肿瘤(包括恶性肿瘤)的生长或者减小这些肿瘤。
因而,本发明的实施方式提供口服药物制剂。一些实施方式包括口服牛磺罗定和/或牛磺胺,所述口服牛磺罗定和/或牛磺胺减缓或延迟化合物的释放,以使所述化合物在约5.4~6.5(例如5.5~6.0)的pH水平下释放到肠道上段例如十二指肠中、运送至空肠或在空肠中(例如空肠上段)释放。本发明的制剂可与牛磺罗定、牛磺胺、化合物1183B(有时也称为环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺或任意N-羟甲基供体化合物或者它们的混合物,或者任何适宜的试剂一同使用。环牛磺罗定在含水介质中不稳定并转化为牛磺罗定和甲二醇,然而本发明使得该化合物能够口服给药并且仍能够达到适于治疗例如癌症治疗的血清浓度水平。
本发明包括可进一步与其他药物例如皮质类固醇合并给药的实施方式。所述其他药物可在本发明组合物给药之前、过程中或之后进行给药。可用于本发明的示例性皮质类固醇包括氢化可的松(皮质醇)、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氟羟强的松龙、莫米松、氟氢可的松(flucinolone)、倍他米松、地塞松、氟可龙、氯倍他松、泼尼卡酯、哈西奈德、布地奈德、地奈德、氟泼尼定。
所述口服药物制剂可具有定向释放载体例如肠溶包衣,该定向释放载体以一定的方式起到避免药物释放到胃中的作用,药物释放到胃中可能产生负面效应例如胃反酸、局部刺激或者在胃部低pH环境下产生不期望的药物反应。在胃部存在的pH范围(pH1~4)下,牛磺罗定和其他药物可至少部分地水解,造成生物利用度的损失。十二指肠的pH通常为约5.5,是刺激程度较低的环境。因而,所述制剂应主要或基本上仅在通过胃部之后例如在肠道上段如十二指肠或空肠(如空肠上段)释放有效量的转移剂,以使药物能够实现最大吸收。如果药物在结肠或小肠下段释放,那么转移剂可能在吸收之前通过与肠内菌丛反应而消除、减少或分解,同样潜在地造成全身生物利用度的损失和较低的药物血液、血浆或血清浓度。
因而,本发明的组合物和方法涉及转移剂的定向释放制剂和给药方法,当化合物口服给药时所述制剂和给药方法可在患者血液、血浆或血清中产生高的活性化合物浓度。所述组合物可在胃之后的肠道上段例如十二指肠或空肠(例如空肠上段)中在约为5.4~6.5(例如约为5.5~6.0)的pH下或附近释放活性化合物。该药物释放位置使口服给药转移剂的生物利用度最大化,并避免胃酸造成的化合物分解以及避免肠内菌丛造成过早消除或起效的可能性。因而,本发明将活性转移剂定向释放于低菌群肠道区域中。
任意口服剂型均适用于本发明,包括包衣片、囊片和硬胶囊或软胶囊,所述剂型经配制或处理,从而在本文所述的预期位置释放转移剂。片剂可通过压制而后包覆形成。为了产生适宜的定向释放形式,一种方法是使用包衣制成耐胃液剂型,例如片剂、胶囊或其他口服剂型。已知包衣的实例包括基于甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯或者甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯的共聚物,例如KollicoatTM或EudragitTM。一些剂型为包覆适宜肠溶包衣填充量为270mg的0(零)号单透明端硬胶囊或者底部加长的0号胶囊(填充量可增加10%)。然而,可使用至少将大部分活性化合物释放到十二指肠或空肠中的任意药物制剂。由于晶体可压缩,因而对于相同体积而言较大的晶体可允许较高的剂量,其中可达到300~400mg或更高的剂量。
可采用任何适宜的常规或便利的片剂或明胶胶囊形式。例如,硬胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊可适用;一些剂型便于制成0号加长胶囊。可使用EudragitTML丙烯酸类聚合物有利地对硬明胶胶囊进行包覆,以在约5.5的pH下递送内含物或将内含物递送到十二指肠中。HPMC胶囊耐胃液时长至多为约30分钟并在十二指肠中或在约5.5的pH值下打开。HPMC胶囊也可进行包覆,来提高制品在胃液中的稳定性。适用于HPMC胶囊的包衣可包括交联的聚甲基丙烯酸酯或聚乙酸乙烯酯。
在一些实施方式中,为实现药物从胶囊或片剂中的pH依赖性释放,将EudragitTML粉末溶于有机溶剂例如10-15%的丙酮或异丙醇并通过浸涂法包覆于剂型之上。对填充胶囊或片剂进行短时间地浸渍,随后使用例如吹风机或在真空干燥箱中进行干燥以除去有机溶剂。然而,任何适宜的包覆方法可与本发明的方法一同使用。例如采用已知步骤使用EudragitTML30D-55作为含水分散体的喷涂方法也是可行的。
本发明的制剂和方法可用于治疗期望提供口服剂型来产生适宜活性药剂血液浓度的任意疾病。然而,采用本发明治疗按照常规递送可注射转移剂例如N-羟甲基转移剂的传染病或肿瘤疾病时获益明显,这些疾病包括真菌或细菌感染或者癌性疾病如癌、肉瘤或淋巴瘤。
可采用本发明治疗传染病例如任何真菌或细菌感染。严重的微生物感染、菌血症和败血症,伴随出现大量革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌或真菌(即Candida spp.)(出脓或不出脓),对其治疗十分复杂并且难以通过常规方法进行治疗。可采用本发明的方法和组合物对这类感染进行治疗。示例性感染包括但不限于医院感染,手术感染,严重的腹部感染例如腹膜炎、胰腺炎、胆囊积脓和胸膜积脓,骨感染例如骨髓炎,或任意感染。特别可用于治疗:由于使用免疫抑制药物、癌症化学治疗、放射性治疗、受污染静脉注射液、失血性休克、缺血、创伤、癌症、免疫缺乏、病毒感染、糖尿病,需要留置导管、呼吸设备、肾透析端口或者任意植入管、导管或插管,所造成的败血病、脓毒症和脓毒性休克、感染。可采用本发明的组合物和方法或用途治疗经受革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌生物作用之后的感染或败血症。
可采用本发明的微生物感染例如细菌和/或真菌感染特别是医院感染的具体实例包括但不限于大肠杆菌、痰克雷伯氏菌(Klebsiella sp.)、肠杆菌属、变形杆菌(Proteus sp.)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、绿脓杆菌、葡萄球菌属(包括金色链球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)、肠球菌(Enterococcus sp.)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌(Bacteroides spp.)、不动杆菌、螺杆菌(Helicobacter spp.)、圆球形假丝酵母(Candida sp.)引起的感染。包括具有抗药性的微生物,例如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和抗万古霉素的粪肠球菌(VRE)。
具体而言,可采用本发明的细菌性疾病的实例有嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)引起的疾病。嗜麦芽糖寡氧单胞菌是会造成人体感染的需氧非发酵革兰氏阴性菌,其所造成的感染难以治疗。免疫系统受损的患者和需要呼吸管、中心静脉导管或分流管、或者任意内置插管、分流管或导管的患者可能会更经常性地出现感染。肺炎、尿路感染或败血症中会出现这种细菌引起的普通感染。
可根据本发明实施方式进行治疗的疾病有癌症,例如结肠癌,直肠癌和结肠直肠癌,卵巢癌,乳腺癌,前列腺癌,肺癌,间皮瘤(mesothelioma),黑素瘤,肾癌,肝癌,胰腺癌,胃癌,食道癌,膀胱癌,宫颈癌,贲门癌(cardiaccancer),胆囊癌(gall bladder cancer),皮肤癌,骨癌,头颈癌,中枢神经系统肿瘤(例如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤和癌性脑膜炎),白血病,淋巴瘤,淋巴肉瘤,腺癌,纤维肉瘤及其转移瘤。还可采用本发明的组合物用于抗药性肿瘤例如多重抗药性(MDR)肿瘤(包括实体瘤、非实体瘤和淋巴瘤)的治疗方法。目前认为可采用本文所述的方法对任意肿瘤细胞进行治疗。
本发明的组合物和方法还可用于联合治疗,其中转移剂例如包含N-羟甲基的化合物在另一化学治疗剂给药之前、之后进行给药或与另一化学治疗剂同时给药,或者结合放射疗法、手术或一些其他治疗方式进行给药。因而,本发明的制剂也可结合(顺次、同时或分别)任意常规疗法例如化学疗法或放射疗法以及手术进行给药,特别是在癌症和任意肿瘤疾病的治疗中,联合治疗十分常见。可与本发明组合使用的药物包括抗肿瘤化学治疗剂。皮质类固醇也可与N-羟甲基转移剂组合给药用于治疗疾病。进行联合用药的化合物可与N-羟甲基转移剂以单一制剂的形式进行配制或者以独立制剂的形式进行配制以在同一时间或不同时间单独给药。
在使用N-羟甲基转移剂治疗肿瘤疾病时,联合施用的试剂或疗法可依照与N-羟甲基转移剂不同的机理治疗和/或杀灭肿瘤或肿瘤细胞。在联合治疗方法中,可施用例如抗代谢物,嘌呤或嘧啶类似物,烷化剂,5-FU,交联剂(例如含铂化合物),嵌入试剂,肿瘤特异性单克隆抗体(例如贝伐单抗(AvastinTM)、替莫唑胺(TemodalTM)、吉西他滨(GemzarTM)等),抗血管生成剂和/或抗生素。联合施用的药物可在N-羟甲基转移剂施用之前、之后递送或与N-羟甲基转移剂同时递送。本发明的组合物和制剂可与抗肿瘤抗体疗法结合使用,特别是在出现抗性或担忧对这些疗法具有出现抗性的可能性的情况下结合使用。
本发明的另一实施方式包括N-羟甲基转移剂和皮质类固醇的联合用药以助于减小肿块,所述皮质类固醇可包括可的松、泼尼松龙等。联合用药可在一种或多种N-羟甲基转移剂给药之前、之后进行或结合进行。
本发明的制剂已成功用于治疗重症犬体内的淋巴肉瘤(淋巴瘤),证实了口服给药能够提供有效治疗疾病的N-羟甲基转移剂血浆或血清浓度。参见实施例10。通过每日服用两粒牛磺罗定定向释放胶囊对犬进行历时三个月的治疗而未见明显不良反应。对犬体内淋巴肉瘤的现行常规治疗包括按照复杂的预定方案对三种抗肿瘤化学治疗剂和泼尼松龙进行历时六个月的静脉给药。简化方案披露于Diavet:aus dem Labor fur die Praxis,issue9/2004,在此引入作为参考以用于比较。对于大多数患者,基本不可能实现对犬进行的这种长时间静脉治疗,且难以负担。因而本发明对现有制品和方法提供了改进,实现了先前无法实现的口服给药治疗。
实施例
实施例1.牛磺罗定/牛磺胺明胶胶囊
如下制备了配方如表I或表II所示的胶囊。对于所述任一种配方可使用正常结晶态或微晶态的牛磺罗定和/或牛磺胺化合物。
表I.牛磺罗定/牛磺胺制剂
表II.牛磺罗定/牛磺胺制剂
将滑石、硬脂酸镁和Aerosil-200在滚轮(gymwheel)上混合十分钟并按压过筛(0.1mm),然后再另混合十分钟。接着,加入牛磺胺或牛磺罗定/牛磺胺并在滚轮上另混合十分钟。对该混合物进行按压过筛(筛孔大小为0.5mm),再混合十分钟。使用Appro PharmTM胶囊装置将所述制剂装入0号胶囊,拍击10次、再次装填、闭合并密封。
实施例2.医院备案样品牛磺罗定胶囊(270mg)的制备
采用以下表III所示的配方,使用实施例1所述的方法制备了胶囊制剂。
表III.牛磺罗定制剂
实施例3.羟甲基转移剂化合物1183B的制备
将300g牛磺罗定(GeistlichTM)、3000mL甲二醇(纯度36%)和500mL去离子水于室温下一同进行搅拌,直至生成基本澄清的溶液。对所述溶液进行过滤,使澄清滤液在冰箱内于5℃~8℃静置一晚或至少14小时。结晶出产物1183B(环牛磺罗定)。通过使用吸管抽吸将该固体移出并从乙醇中再结晶。回收220g,熔点为149℃~150℃。红外光谱分析证实该产物(1183B)与Kennedy等人于Acta Cryst.C55:232-234,1999(7-氧杂-2[λ]6-硫杂-1,5-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-2,2-二酮)中所报道的一致。
实施例4.化合物1183B明胶胶囊的制备
采用以下表IV所示的配方,根据实施例1所述的方法制备明胶胶囊。使用包含450mg1183B的相同胶囊,制备另外的胶囊。化合物的晶体大小不同使允许同样大小的胶囊具有不同的填充重量成为可能。
表IV.1183B制剂
实施例5.0号加长胶囊填充重量的确定
按照下述配方将以FST-Complex作为载体的牛磺罗定、微粉化牛磺罗定或牛磺胺装填到HPMC胶囊(CapsugelTM)中。参见表V。FST-Complex包含8份滑石(滑石Eu.Ph.)、1份硬脂酸镁(Eu.Ph.)和1份Aerosil-200TM(Eu.Ph.)。对于每个试验编号制备10g混合物,填入胶囊并确定净重。根据该信息计算每粒胶囊的牛磺罗定有效含量。试验2c(微粉化牛磺罗定和2份FST-Complex)在以牛磺罗定单一制剂中提供牛磺罗定最大量(377.3mg)。对于牛磺罗定和牛磺胺制剂,试验5a(75份牛磺罗定、25份牛磺胺和2份FST-Complex)提供牛磺罗定最大量(394.5mg)。在该制剂中使用微粉化牛磺罗定得到稍小的含量
表V.填充重量结果和计算值
实施例6.引入皮质类固醇的剂型
按照上述任一实施例,制备配方中还包括皮质类固醇(例如氢化可的松或泼尼松龙)的胶囊或片剂。泼尼松龙的合适剂量为5-80mg/天,氢化可的松的合适剂量为5-250mg/天。
实施例7.浸涂法制备延迟释放剂型
为制备向十二指肠给药的剂型,将EudragitTML100-55粉末溶于10-15%的丙酮或异丙醇溶液。通过在该溶液中进行短时间浸渍并干燥经浸渍的片剂或胶囊,对片剂或填充胶囊进行包覆。可采用吹干法或真空干燥法或者任何适宜的方法除去一种或多种有机溶剂。
实施例8.喷涂法制备延迟释放剂型
在包衣盘中使用合适的设备将EudragitTML30D-55水分散体喷涂于羟甲基转移剂的片剂或胶囊剂型。
实施例9.硬明胶胶囊的包衣浸渍工艺
使用所示EudragitTM包衣,通过1-4次浸渍包覆,对下表VI所示包含牛磺罗定(TaurolinTM)或化合物1183B的胶囊进行包覆。对于表VI中的胶囊A,将所述胶囊在EudragitTMS(溶于丙酮)浴中浸渍10分钟,然后通过热气喷枪进行干燥,再在EudragitTM溶液中浸渍10秒。将所述胶囊在干燥箱中于50°C干燥一晚,使其硬化并干燥。
为获得理想包覆量,使所述胶囊在EudragitTM溶液中进行不同次数的独立浸渍。如针对胶囊A所述,对于表VI中的胶囊B,10粒胶囊各自通过1次、2次、3次或4次独立浸渍来进行包覆,以提供不同的包覆量。经过每一干燥步骤之后,将所述胶囊在羊皮纸上放置一晚以进行最终干燥。进行两次包覆步骤时获得了活性成分释放到十二指肠或空肠中的最佳结果。
还使用EudragitTM液体对包含1183B的胶囊进行了包覆,参见以下表VI中的C。将这些胶囊也在羊皮纸上放置一晚以进行最终干燥。
对于表VI中的胶囊D,将EudragitTML100-55溶于异丙醇剧烈搅拌60分钟制成12.5%的EudragitTML-55溶液。如上所述,将胶囊在所述溶液中浸渍一次来进行包覆并在羊皮纸上干燥一晚。使所述胶囊在真空干燥箱中于40°C、20-25mbar经受24小时的最终干燥。所述10粒胶囊没有包衣时重量为6426mg,具有包衣时重量为6466mg,相当于每粒胶囊平均具有4mg包覆材料。给定未包覆胶囊的直径(500mm),算得施用量(mg/cm2)为4mg/500mm2=8mg/1000mm2=8mg/10cm2=0.8mg/cm2。因而,施用量为(500mm2×0.8mg/cm2)/642.6mg=0.62%。
于36.2℃~36.8℃在0.1N HCl中对所述胶囊进行破裂试验,以确定胶囊耐受胃液的持久性。将两粒未经处理的含牛磺罗定胶囊(270mg)置于1000mL的烧瓶。在恒温下随着缓慢转动加入500mL36.6°C的热0.1N HCl。4分钟后胶囊溶解。然后,使两粒包覆有EudragitTMS型的胶囊在相同条件下经受21/2小时的作用,而后胶囊仍旧完好。接着,使用NaOH中和所述溶液,并调至pH7.5。经过2小时之后胶囊释放其内含物。
将经过两次浸渍具有EudragitTMS型肠溶包衣的1粒牛磺罗定胶囊(270mg)置于1000mL的烧瓶。加入500mL水,pH为7.4,温度为36.6°C,并于36.6°C缓慢搅拌。经过1.25小时之后,胶囊壳显现出受溶液损害的效应,经过2小时之后胶囊打开。
将两粒没有肠溶包衣的含1183B胶囊(270mg或450mg)置于1000mL的烧瓶,该烧瓶中装有500ml36.5°C的0.1N HCl溶液,在所述温度下缓慢搅拌。所述胶囊在约4~7分钟内溶解。在异丙醇溶液中经过两次浸渍具有Eudragit L型包衣的相同胶囊于36.6°C经受相同的处理。经过1小时之后,所述胶囊显示仅有轻微受溶液损害的效应。
表VI.浸渍包覆胶囊制剂
通过在EudragitTM丙酮或异丙醇溶液中进行额外浸渍,胶囊对酸性、中性或碱性胃液或肠液的稳定性提高,从而允许胶囊将活性成分释放到十二指肠或空肠中或仅允许在肠(结肠)下段释放。一些胶囊采用两次浸渍进行包覆。
实施例10.活体淋巴肉瘤的治疗
重22kg的六龄Hovawart母犬在直肠中出现可触知的小块并伴有肛周出血。肿瘤细胞组织检测显示在两个样品中仅有小面积的肠粘膜残留物。剩余区域溃烂。由于特有的圆形细胞群大量扩散性恶性生长(主要以密集方式生长),肠壁无法再辨识。细胞具有圆形、部分皱缩的细胞核,通常具有突出的核仁。细胞质界定不清,据推测较窄。瘤边界无法辨识。此外,淋巴结增生和淋巴结肿大明显。该动物的整体健康状况极差,伴有心动过速、呼吸急促和黑色大便。血检显示嗜中性白细胞、带形粒细胞(band granulocytes)和淋巴细胞的数量增加,碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高。促甲状腺激素水平稍有降低。放射照相显示出大量纵隔淋巴结卷入和肺部转移。大便中发现隐血。确诊为淋巴肉瘤(具有空间需求的纵隔肿瘤),预后堪忧。
通过肛门息肉切除术,14天前钻取活组织检查,采用逐步粘膜下切除术切除直肠息肉,对该犬进行了治疗。随后从第0天开始使用泼尼松龙(作为淋巴细胞的细胞毒素剂)进行化学治疗,服用14天的最大剂量1mg/kg,随后减少剂量。从第6天开始,服用根据实施例2制备的具有肠溶包衣的牛磺罗定胶囊,每日口服两次,每次一粒。使用牛磺罗定口服治疗持续3个月。
治疗开始之后的41天,动物体整体健康状况明显改善,情况稳定,具有不易察觉的行为,体重增加2kg。检查揭示下述发现。嗜中性粒细胞和带形粒细胞的数量明显减少,其他血细胞计数结果均在正常范围内。乳酸脱氢酶水平仅稍有提高,大便无隐血。放射照相片在纵隔区和肺部无发现物。没有观察到治疗副作用。参见附图6和7,所述附图为治疗前(左侧)和治疗后(右侧)的胸部前后放射照相片(图6)以及治疗前(上部)和治疗后(下部)的胸部侧向放射照相片(图7)。在图6中可见治疗前大肿瘤块体造成的纵隔明显加宽,在图7中可见胸骨后间隙完全消失。经治疗后,肿瘤块体消失。
实施例11.口服给药达到有效血液浓度
使患者服用如以上实施例1-9所述的本发明口服剂型,以使血液、血清或血浆中的N-羟甲基转移剂浓度达到约2-80μg/mL。合适的治疗患者包括患有需N羟甲基转移剂进行治疗的任何疾病(例如肿瘤疾病或者细菌或真菌感染)的动物体和人类患者。
Claims (20)
1.一种用于将N-羟甲基转移剂引入患者血流的口服药物组合物,其包括所述转移剂和可药用定向释放载体,在口服所述药物之后,所述定向释放载体为所述患者提供有效治疗所述疾病的所述N-羟甲基转移剂血液、血清或血浆浓度,其中在所述口服之后,所述载体
(a).携带所述转移剂基本完好地通过所述患者的胃部并将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠中,从而允许所述转移剂通过十二指肠或空肠进入患者的血流,
(b).在约5.4-6.5的pH下释放所述转移剂,或
(c).(a)和(b)两者。
2.权利要求1的组合物,其中所述转移剂在5.5或更高的pH下释放。
3.权利要求1的组合物,其中所述N-羟甲基转移剂选自牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺及其任意组合。
4.权利要求1的组合物,其中所述N-羟甲基转移剂为牛磺罗定、牛磺胺或其混合物。
5.权利要求1的组合物,其中所述口服药物选自片剂、囊片或胶囊。
6.权利要求1的组合物,其中所述口服药物为胶囊。
7.权利要求5的组合物,其中所述定向释放载体包括肠溶包衣。
8.权利要求7的组合物,其中所述肠溶包衣包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
9.权利要求1的组合物,目标在于使所述N-羟甲基转移剂的血液、血清或血浆浓度达到约2μg/mL~80μg/mL。
10.权利要求1的组合物,目标在于使所述N-羟甲基转移剂的血液、血清或血浆浓度达到至少约20μg/mL。
11.权利要求1的组合物,目标在于使所述N-羟甲基转移剂的血液、血清或血浆浓度达到约10μg/mL~20μg/mL。
12.一种疾病治疗方法,其包括使所述患者口服权利要求1的组合物。
13.权利要求12的方法,其中所述疾病为肿瘤疾病。
14.权利要求13的方法,其中所述肿瘤疾病选自癌、肉瘤和淋巴瘤。
15.权利要求13的方法,其中所述肿瘤疾病选自结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、间皮瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌、贲门癌、胆囊癌、皮肤癌、骨癌、头部肿瘤、颈部肿瘤、中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、癌性脑膜炎、白血病、淋巴瘤、淋巴肉瘤、腺癌、纤维肉瘤及其转移瘤。
16.权利要求12的方法,其中所述疾病为传染病。
17.权利要求16的方法,其中所述传染病由细菌感染或真菌感染引起。
18.权利要求16的方法,其中所述传染病由嗜麦芽糖寡氧单胞菌引起。
19.权利要求13的方法,还包括向所述患者施用皮质类固醇。
20.N-羟甲基转移剂在制备用于治疗患者疾病的口服治疗药物中的用途,其中口服所述药物在所述患者体内产生有效治疗所述疾病的所述N-羟甲基转移剂血液、血清或血浆浓度,并且其中所述口服药物包括权利要求1-11中任一项的组合物,所述组合物包括N-羟甲基转移剂和定向释放载体。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108778339A (zh) * | 2016-01-11 | 2018-11-09 | 科医公司 | 用于治疗神经母细胞瘤及其他癌症的治疗性纳米颗粒 |
CN111671758A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-09-18 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 牛磺罗定在制备抗hiv病毒药物中的应用 |
CN113347976A (zh) * | 2018-08-28 | 2021-09-03 | 科医公司 | 用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2632248C2 (ru) * | 2012-05-15 | 2017-10-03 | Филипс Лайтинг Холдинг Б.В. | Управление устройствами освещения |
US20190381058A1 (en) * | 2016-01-11 | 2019-12-19 | Cormedix Inc. | Methods and compositions for treating neuroblastoma in a juvenile mammalian body |
US20190381060A1 (en) | 2016-01-11 | 2019-12-19 | Cormedix Inc. | Taurolidine treatment for myc-expressing tumors in mammalian bodies |
US11541061B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-01-03 | Cormedix Inc. | Neuroblastoma treatment with taurolidine hydrolysis products |
KR20200088394A (ko) | 2017-11-17 | 2020-07-22 | 에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하 | 코팅된 경질 셸 캡슐의 제조 방법 |
CN113226325A (zh) * | 2018-08-31 | 2021-08-06 | 科医公司 | 牛磺罗定对哺乳动物体内表达myc的肿瘤的治疗 |
WO2020234833A1 (en) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Geistlich Pharma Ag | Method for treating, preventing, inhibiting or reducing cytokine release |
WO2020234829A1 (en) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Geistlich Pharma Ag | Methods and compositions for inhibiting gapdh |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5637320A (en) * | 1990-01-15 | 1997-06-10 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
WO1999034805A1 (en) * | 1998-01-08 | 1999-07-15 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of antimicrobial agent such as taurolidine or taurultam in the manufacture of a medicament to treat a nosocomial microbial infection |
WO2001039763A2 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors |
US6251896B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-06-26 | Carter-Wallace, Inc. | Compositions and methods for the management of Crohn's disease |
EP1116488A2 (en) * | 2000-01-05 | 2001-07-18 | Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Treatment of inflammatory Bowel disease |
US6555534B1 (en) * | 1998-09-11 | 2003-04-29 | Medpointe Healthcare Inc. | Method and compositions for the control or eradication of Helicobacter pylori |
US20040170617A1 (en) * | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
US20050053660A1 (en) * | 2001-01-31 | 2005-03-10 | Roehm Gmbh & Co. Kg | Multi-particulate form of medicament, comprising at least two differently coated forms of pellet |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5210083A (en) | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
US20030027818A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-02-06 | Redmond H. Paul | Treatment of cancers |
US20020098164A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-07-25 | Redmond H. Paul | Treatment of tumor metastases and cancer |
WO2001013957A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
US20030092707A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-15 | Redmond H. Paul | Treatment of breast cancer |
AU2003253075B2 (en) * | 2002-06-21 | 2007-07-19 | L'oreal | Use of taurine or derivatives thereof for the treatment of alopecia |
US20060198886A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Jenkins Richard B | Medicament having coated methenamine combined with acidifier |
EP1962906A4 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-18 | Panacea Biotec Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE ANTICREME AND AT LEAST ONE POLYMER |
DE502006002128D1 (de) * | 2006-07-25 | 2009-01-02 | Claus Herdeis | Herstellung von antimikrobiellen Formulierungen unter Verwendung von 7-Oxa-2-thia 1,5-diazabicycloÄ3.3.1Ünonan-2,2-dion |
-
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2016
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5637320A (en) * | 1990-01-15 | 1997-06-10 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
WO1999034805A1 (en) * | 1998-01-08 | 1999-07-15 | Ed Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Use of antimicrobial agent such as taurolidine or taurultam in the manufacture of a medicament to treat a nosocomial microbial infection |
US5972933A (en) * | 1998-01-08 | 1999-10-26 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of treating microbial infections |
US6555534B1 (en) * | 1998-09-11 | 2003-04-29 | Medpointe Healthcare Inc. | Method and compositions for the control or eradication of Helicobacter pylori |
US6251896B1 (en) * | 1999-03-24 | 2001-06-26 | Carter-Wallace, Inc. | Compositions and methods for the management of Crohn's disease |
WO2001039763A2 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors |
US6521616B2 (en) * | 1999-12-06 | 2003-02-18 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Methods of treating tumors with taurolidine |
EP1116488A2 (en) * | 2000-01-05 | 2001-07-18 | Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Treatment of inflammatory Bowel disease |
US20040170617A1 (en) * | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
US20050053660A1 (en) * | 2001-01-31 | 2005-03-10 | Roehm Gmbh & Co. Kg | Multi-particulate form of medicament, comprising at least two differently coated forms of pellet |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108778339A (zh) * | 2016-01-11 | 2018-11-09 | 科医公司 | 用于治疗神经母细胞瘤及其他癌症的治疗性纳米颗粒 |
CN113347976A (zh) * | 2018-08-28 | 2021-09-03 | 科医公司 | 用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗 |
CN111671758A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-09-18 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 牛磺罗定在制备抗hiv病毒药物中的应用 |
Also Published As
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