CN103110814A - 一种补肾生精的药物片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种补肾生精的中药组合物片剂及其制备方法，用于治疗肾阳不足所致的无精、少精和弱精等症。以鹿茸、人参、冬虫夏草、补骨脂、何首乌、菟丝子、枸杞子、黄精、杜仲等为主要原料，采用低温粉碎法与水提工艺相结合的方法，通过用正交试验法对各种功能性辅料最佳用量进行优化，制成快速崩解的片剂。崩解时限明显缩短、生物利用度明显提高。

Description

一种补肾生精的药物片剂及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种治疗无精少精弱精症的中药组合物片剂及其制备方法。特别是涉及一种快速崩解的中药组合物片剂，用于治疗无精少精弱精症。

[背景技术]

随着社会生活节奏的加快，生活压力和工作压力的不断加重，不孕不育在全世界育龄夫妇中占得比例越来越高，不育者约10%～15%。报告资料显示发病率波动在5%～35%，其中男性因素占50%。20世纪以来，由于环境污染、性病蔓延、酗酒、过度吸烟、滥用毒品、滥用激素类药物、生活方式改变及生活压力过大等因素的影响，全球范围男子生育能力呈明显下降趋势，男性不育因素这一比例有可能升高。

据文献报道，因精子活力低下而导致的男性不育约占30％。精子的运动功能或运动能力的强弱直接关系到人类的生殖，只有正常作前向运动的精子才能确保精子抵达输卵管壶腹部与卵子结合形成受精卵。正常离体后的精子，在精液液化前，活动受限制，一旦精液液化，即刻表现出良好的运动能力，如果因某种因素影响精子的运动功能，特别是作前向运动，这将使精子在最佳时间内无法游到卵子所在位置，受精亦不可能发生。弱精子症又称精子活力低下，是指精液参数中前向运动的精子(a和b级)小于50％或a级运动的精子小于25％的病症。弱精子症的原因主要包括：（1）生殖系统感染，如睾丸、附睾、输精管、精囊和前列腺等生殖道或生殖腺体炎症；（2）免疫因素，各种原因所致机体产生的抗精子抗体。抗精子抗体可以从几个不同途径影响精子的受精能力；（3）精索静脉曲张；（4）内分泌因素等。如果没有明确的致病因素，即诊断为特发性弱精子症.特发性弱精子症是男科不育的主要原因之一。

由于具体病因不明，临床上没有非常有效的治疗药物。目前多采用经验性治疗，尚缺乏完整的临床研究试验。因此急需一种具有生精、养精及护精功能的药物，能够快速崩解、最大限度地提供生物利用度。

[发明内容]

本发明的目的是提供一种具有生精、养精和护精功能的中药组合物片剂，能够快速崩解，用于治疗无精少精弱精症。同时，本发明还提供该药物组合物的制备方法。

本发明采用如下技术方案：本发明的药物组合物含有如下重量份配比的有效成分：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各8.0-10.5份；何首乌、骨碎补和银杏叶各16.0-21份。

优选如下重量份配比的有效成分：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各9.5-10.5份；何首乌、骨碎补和银杏叶各19.0-21份。

进一步优选如下重量份配比的有效成分：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各10份；何首乌、骨碎补和银杏叶各20份。

祖国医学认为“肾藏精、主生殖”。弱精子症属于中医“精冷”、“精清”范畴。“阴为体，阳为用”，弱精于症多为虚证，且以阳虚为主，故常用温补肾阳，同时兼顾滋阴以增强疗效。临床上对男性不育辨证论治，注重全身和局部结合、宏观和微观结合，施治时审证求因、审因求治，先辨病后辨证。辨病与辨证论治相结合。因此中医在治疗特发性弱精子症上主要从补肾着手，佐以调肝、健脾、兼及活血化瘀、清热利湿。

发明人根据《素问·上古天真论》“天癸”学说，以鹿茸、人参为君药，举元气、温养督脉、生精益髓；以黄精、枸杞子、虫草、仙茅、菟丝子共为臣药，补命火、兴阳道、益阴精、暖精流，阴中求阳、阳中求阴、阴阳互补，精满气充；以沙苑子、金樱子、覆盆子共为佐药，涩精、缩泉、止遗；以马鞭草、大血藤、银杏叶、杜仲为使药，利湿祛毒，通络除痹。诸药共奏则精满溢泻，阴阳调和，天癸充盈，故能有子。

现代药理研究证明，鹿茸内含雌激素，具有性激素样作用；菟丝子、淫羊藿、枸杞子等含有锌等微量元素，并具有雄激素及促性腺激素作用，有利于提高精子密度和活动度。人参、黄精、鹿茸、枸杞子、沙苑子、菟丝子可作用于下丘脑-垂体-性腺轴，协调内分泌功能，进而可促进睾丸精子生成过程。黄精、鹿茸、淫羊藿、冬虫夏草、金樱子、杜仲还具有明显的抗炎、抗感染作用；鹿茸、淫羊藿、杜仲、补骨脂、仙茅、菟丝子可治疗肾气不足、精寒、精弱；人参、黄精、枸杞子还可改善精子能量代谢、清除氧自由基从而提高精子的活力。药理学研究资料显示，补肾类中药能够促进下丘脑促性腺素释放激素的释放，提高垂体促黄体生成素及促卵泡生长激素的合成分泌，从而促进睾丸合成睾酮。

现代中药药理研究表明：人参、鹿茸、何首乌、枸杞等能刺激T细胞和IgG含量，提高机体免疫力，同时又能提高超氧化物歧化酶的活性，抗自由基气化，促进细胞繁殖，延长细胞寿命。何首乌等有能诱生γ-干扰素，增加机体抗病力；淫羊藿等可促进垂体分泌促性腺激素，增加精子含量。

实验研究结果证实，本发明药物能促进生精，提高精液质量，改善内分泌功能，调整血清睾酮水平及改善精浆质量，提高精浆NO、SOD含量，提高精子数量及活动率、精子运动速度，降低精子畸形率，改善内分泌功能，提高LH、T水平，改善异常的精核蛋白及其构成，促进精核蛋白基因表达，在促进生精、提高精液质量等方面显示出良好的疗效。动物灌服本发明药物，可使体重和血红蛋白含量明显增加，附睾组织重量增加，血浆睾丸酮含量也明显增加，表明有类性激素样作用。

本发明中药组合物可以制成片剂。片剂中除了上述有效成分外，还含有如下药物辅料：崩解剂羧甲基淀粉钠用量为2.5-3.5%，促溶出剂低取代羟丙基纤维素用量为3.0-4.0%，适量润滑剂，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限；各种辅料总重占药物总重量的12-18%，优选占15%左右。优选方案是：各种辅料总重占药物总重量的15%；辅料中，羧甲基淀粉钠用量为3%，低取代羟丙基纤维素用量为3.5%，润滑剂硬脂酸镁用量为0.8%，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限。如无特别说明，本发明中的百分比都是指各成分占药物总干重量的百分比。

本发明中药组合物采用如下制备方法：

A、将鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲粉碎，得到细粉；

B、将剩余的十二种药进行水提，过滤后将滤液浓缩成稠膏。具体进行水提步骤时，加10倍重量水煎煮三次，煎煮前浸泡时间为30分钟左右，第一次煎煮时间为1.5小时左右，第二次煎煮时间为1小时左右，第三次煎煮时间为0.5小时左右；煎煮过滤后合并滤液，并将滤液浓缩至60℃相对密度为1.25-1.30的稠膏（流浸膏）。

C、将A步骤得到的细粉加入填充剂（蔗糖与淀粉的混合物）、促溶出剂（低取代羟丙基纤维素）、崩解剂（羧甲基淀粉钠），混匀后用B步骤所制备的稠膏作为粘合剂喷雾制粒，烘干、整粒后加润滑剂混匀，再进行压片。如有必要，可以包衣。各种辅料总重占药物总重量的12-18%，优选占15%左右，其余为主药，即A步骤的细粉和B步骤的流浸膏（以干重计）。

片剂的崩解速度，影响其溶出吸收，最终影响生物利用度。为了解决崩解慢的问题，通过文献查询，结合制剂经验，发明人找到了影响崩解的4种因素（崩解剂用量、促溶出剂用量、两种填充剂的用量比和润滑剂的用量），然后用正交试验法优化这4种因素。结果发现：

①影响崩解时限的主要因素是A（崩解剂用量）；

②B(促溶出剂用量)对崩解时限的影响较大；

③D(润滑剂用量)对崩解时限影响很小。C（两种填充剂的用量比）对崩解时限影响也不大。

最终得到了优化方案，即：各种辅料总重占药物总重量的12-18%，优选占15%左右，其余为主药，即A步骤的细粉和B步骤的流浸膏（以干重计）；辅料中，羧甲基淀粉钠用量为2.5-3.5%，低取代羟丙基纤维素用量为3.0-4.0%，适量润滑剂，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限。优选方案是：各种辅料总重占药物总重量的15%，其余为主药；辅料中，羧甲基淀粉钠用量为3%，低取代羟丙基纤维素用量为3.5%，润滑剂硬脂酸镁用量为0.8%，余量是填料，即蔗糖和淀粉的混合物，二者重量比例不限（优选蔗糖和淀粉的重量比为1:1）。通过以上优化，崩解时限大大缩短，成品药片的硬度增加了，脆碎度却降低了，优化后生物利用度明显提高。

[具体实施方式]

实施例l

取鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、桑葚、仙茅、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各46.4g，何首乌、骨碎补和银杏叶各92.8g。

A、将鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲粉碎至80-180目，得到细粉324.8g。

B、剩下的十二种药进行水提，加10倍重量水煎煮三次，浸泡时间为30分钟，第一次煎煮时间为1.5小时，第二次煎煮时间为1小时，第三次煎煮时间为0.5小时；经煎煮过滤后将滤液合并、浓缩成60℃相对密度为1.25-1.30的流浸膏426.1g（固含量17.86%）。

C、将A步骤的细粉加入填充剂（蔗糖+淀粉）、促溶出剂（低取代羟丙基纤维素）、崩解剂（羧甲基淀粉钠），用等量递加法混匀后用B步骤所制备的稠膏作为粘合剂喷雾制粒，烘干、整粒后加润滑剂（硬脂酸镁）混匀，进行压片，制成1000片，压片后进行包衣，包衣后增重1-3%（相对包衣前重量的百分比）。各种辅料总重（不含包衣）占药物总重量的15%，通过调整填充剂用量使片重保持在0.47g。用正交试验法优化影响崩解的4种因素的最佳用量。

表1因子水平表

表2正交试验结果(L₉(3⁴))

由上表可知：极差大小的排列顺序为A>B>C>D，所以

①影响生精片崩解时限的主要因素是A（崩解剂用量）。在一定范围内，崩解剂用量越大，崩解时限越短。但是，在保证主药含量不变的情况下，崩解剂用量过大，必然导致其他辅料用量减少，最终会导致其他问题，比如压片困难、硬度不符合要求等问题。发明人通过多次试验，确定羧甲基淀粉钠用量范围为2.5-3.5重量%。

②B(促溶出剂用量)对崩解时限的影响较大。与崩解剂类似，在一定范围内，促溶出剂用量越大，崩解时限越短；但是，在保证主药含量不变的情况下，促溶出剂用量过大，同样也会导致其他问题。发明人通过反复试验，确定低取代羟丙基纤维素用量为3.0-4.0重量%。

③D(润滑剂用量)对崩解时限影响很小。考虑到其他辅料的含量以及硬脂酸镁的疏水性，硬脂酸镁的用量尽可能小，能实现满意润滑效果即可，一般控制在0.8%左右。C（两种填充剂的用量比）对崩解时限影响也不大。所以，对蔗糖和淀粉的重量比不必进行严格控制。

最终优化工艺：A₁B₃C₁D₃，即：羧甲基淀粉钠用量为3%，低取代羟丙基纤维素用量为3.5%，蔗糖和淀粉的用量比例为1:1，硬脂酸镁用量为0.8%。各种辅料（不含包衣）合计占药物总重量的15%。

对比实施例

药物有效成分以及步骤A、步骤B同实施例1。

步骤C：将A步骤的细粉加入填充剂（蔗糖：淀粉=1:1），混匀后用B步骤所制备的稠膏作为粘合剂喷雾制粒，烘干整粒后加润滑剂硬脂酸镁（0.8重量%）混匀，压成1000片、包衣。填充剂和润滑剂合计占药物总重量的15%。调整填充剂用量使片重保持在0.47g。

实施例2

取鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、桑葚、仙茅、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各37.12g，何首乌、骨碎补和银杏叶各97.44g。

制法同实施例1，各种辅料总重（不含包衣）占药物总重量的15%。

对比制法同对比实施例。

实施例3

取鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、桑葚、仙茅、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各48.72g，何首乌、骨碎补和银杏叶各74.24g。

制法同实施例1，各种辅料总重（不含包衣）占药物总重量的15%。

对比制法同对比实施例。

实施例4

取鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、桑葚、仙茅、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各44.08g，何首乌、骨碎补和银杏叶各88.16g。

制法同实施例1，各种辅料总重（不含包衣）占药物总重量的15%。

对比制法同对比实施例。

表3实施例2-4辅料筛选详表

实施例5崩解时限测定

按照中国药典2010版二部附录Ⅹ《崩解时限检查法》，测定实施例1-4成品片的崩解时限，详见表4。

表4处方工艺调整前后崩解时限对比

调整前后对比	片重(g)	硬度(kg)	脆碎度（%）	崩解时限(秒)
					例1调整前	0.4751	4.4	0.81	2280
例1调整后	0.4751	6.6	0.23	785
					例2调整前	0.4722	4.5	0.73	2291
例2调整后	0.4722	7.6	0.24	796
					例3调整前	0.4780	4.6	0.73	2340
例3调整后	0.4780	7.8	0.21	819
					例4调整前	0.4764	4.9	0.77	2409
例4调整后	0.4764	7.7	0.29	866

由表4可知：从实施例1到实施例4，处方工艺调整后崩解时限缩短到原来的1/3，硬度增加了，脆碎度却降低了。处方工艺调整后生物利用度明显提高了。

实施例6

使用本发明药物组合物治疗特发性弱精子症，检测治疗前、后精子质量。

1.资料和方法

1.1研究对象

符合入选标准的病例有356例，随机分为2组，治疗组和对照组各126例，年龄20～40岁，不育时间1～6年。

（1）入选标准：入选试验时精子质量检测的指标符合以下入选标准：参照WHO精液质量标准检测要求，使用计算机辅助精液分析仪（CASA）至少检测两次以上精液质量；精子密度≤20×10⁶/mL，快速前向运动精子(a级)比率＜25%，并且前向运动精子（a+b）比率＜50%，精子活动率（a+b+c）＜60%，精子畸形率＜85%，精液液化时间及其他精液检测指标均在正常范围。

（2）排除标准：①无精子症；②精液检查白细胞＞1×10⁶/ml；③生殖系统感染；④隐睾、睾丸发育不良和精索静脉曲张；⑤生殖激素检查异常；⑥正在服用抗癫痫病、抗肿瘤等有碍生精及精子活力的药物者；⑦外周血检查染色体异常；⑧其他，如患有慢性或严重疾病患者，近期发热者，不能坚持治疗或拒绝复查者等。

（3）剔除标准：(1)合并有精索静脉曲张或前列腺炎等疾病；(2)合并睾丸或附睾疾病；(3)合并性腺功能异常；（4）伴有遗传因素；（5）有严重的影响精液质量的不良嗜好（包括长期酗酒、频繁蒸桑拿等）；（6）使用化疗药物或其他损害精液质量的药物。

1.2治疗方法

治疗组，口服实施例1药物（0.47克/片，贵州联盛药业有限公司提供），每次4片，每天3次。

对照组，口服Vit C，每次0.1g，每日三次；Vit E，每次0.1g，每日1次。

两组均连续服用3个月。嘱患者戒烟酒。

1.3疗效判断

痊愈：配偶受孕；

显效：虽没有受孕，但治疗后精液分析精子密度、活动率、活动力均正常；

有效：精液分析精子质量好转；

无效：治疗前后无变化。

1.4统计学分析

采用SPSS10.0软件对结果进行分析，所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05有统计意义。两组的有效率与不良事件的发生率采用X2检验；治疗前后数据的差异，用t检验进行比较。

2结果

临床疗效使用药物治疗3个月，治疗组55例完成试验研究。43例治疗后a级精子比率及（a+b）精子比率较治疗前有明显增加。治疗显效率为27.27%(15/55)，有效率为50.9%(28/55)，总有效率为78.18%(43/55)。对照组50例完成试验研究。显效率为8%(4/50)，有效率为18%(9/50)，总有效率为26%(13/50)。统计学分析显示，治疗组显效率、有效率以及总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；每次射精（a+b）精子总数比较，治疗组在治疗前、后显著增加，差异具有统计学意义(P<0.01)；对照组差异无显著性（P>0.05）。

表5：治疗组治疗前后精液参数比较（x±s）

	治疗前	治疗后
			精子密度（×106/mL）	14.42±7.14	41.53±15.15※
精液量（ml）	2.85±2.27	2.99±2.14
			前向运动精子（%）	20.66±17.45	30.95±28.12※
前向活动精子数（×106）	9.05±4.22	31.86±15.31※

与治疗前比较^※：P＜0.01

临床试验证明，治疗组用药后精子密度、前向运动精子数、前向运动精子的比率均较用药前增加明显，表明对无精少精弱精症有显著的疗效。

Claims (8)

1.一种治疗无精少精弱精症的中药组合物片剂，含有如下重量份配比的有效成分：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各8.0-10.5份；何首乌、骨碎补和银杏叶各16.0-21份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物片剂，其中：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各9.5-10.5份；何首乌、骨碎补和银杏叶各19.0-21份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物片剂，其中：鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲、枸杞子、沙苑子、淫羊藿、仙茅、桑葚、金樱子、覆盆子、大血藤、马鞭草各10份；何首乌、骨碎补和银杏叶各20份。

4.根据权利要求1或2或3所述的中药组合物片剂，还含有如下药物辅料：羧甲基淀粉钠2.5-3.5%，低取代羟丙基纤维素3.0-4.0%，适量润滑剂，余量是蔗糖和淀粉的混合物；所述百分比指各成分占药物总干重量的百分比；以上各种辅料总重占药物总重量的12-18%。

5.根据权利要求4所述的中药组合物片剂，所述辅料中，羧甲基淀粉钠用量为3%，低取代羟丙基纤维素用量为3.5%，润滑剂是硬脂酸镁，硬脂酸镁用量为0.8%，余量是蔗糖和淀粉按重量比1：1混合物；各种辅料总重占药物总重量的15%。

6.权利要求4所述的中药组合物片剂的制备方法，包括如下步骤：

A、将鹿茸、人参、冬虫夏草、菟丝子、黄精、补骨脂、杜仲粉碎，得到细粉；

B、将剩余的十二种药进行水提，过滤后将滤液浓缩成稠膏；

C、将A步骤得到的细粉加入蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀后用B步骤所制备的稠膏作为粘合剂喷雾制粒，烘干、整粒后加润滑剂混匀，再进行压片。

7.根据权利要求6所述的中药组合物片剂的制备方法，其中进行步骤B时，加10倍重量水煎煮三次，煎煮过滤后合并滤液，并将滤液浓缩至60℃相对密度为1.25-1.30的稠膏。

8.根据权利要求7所述的中药组合物片剂的制备方法，其中进行步骤B时，煎煮前浸泡时间为30分钟，第一次煎煮时间为1.5小时，第二次煎煮时间为1小时，第三次煎煮时间为0.5小时。